Synnynnäisen sydänsairauden neuroprotektion nykyinen tila Osa 2

3. Äidin neuroprotektio-prekliiniset tutkimukset tulevaa käännöstä varten

Tetrahydrobiopteriini

Tetrahydrobiopteriini (BH4) on hermosolujen NO-syntaasitoiminnan avainkomponentti. Aivojen hypoksian aikana BH4-tasot vähenevät, mikä johtaa hermosolujen NO-syntaasin irtautumiseen ja sitä seuraavaan tuotannon siirtymiseen NO:sta peroksinitriittiin [59,60].

Tetrahydrobiopteriini on tärkeä antikoliiniesteraasilääke, jota voidaan käyttää sairauksien, kuten Alzheimerin taudin, hoitoon vanhuksilla. Taudin hoidon lisäksi tetrahydrobiopteriini voi myös parantaa muistia.

Tutkimukset osoittavat, että tetrahydrobiopteriini voi parantaa muistia lisäämällä asetyylikoliinitasoja aivoissa. Asetyylikoliini on välittäjäaine, jolla on tärkeä rooli normaalissa aivotoiminnassa ja muistin ylläpidossa. Iän myötä kehon asetyylikoliinitasot laskevat vähitellen, mikä johtaa muistin heikkenemiseen. Tetrahydrobiopteriini voi auttaa täydentämään ja ylläpitämään asetyylikoliinitasoja aivoissa, mikä parantaa muistia.

Lisäksi tetrahydrobiopteriini voi myös lievittää oireita, kuten ahdistusta ja masennusta, saada ihmiset tuntemaan olonsa vakaammaksi ja auttaa parantamaan muistia.

Siksi tetrahydrobiopteriini on erinomainen valinta niille, jotka haluavat parantaa muistiaan. Kaikkia lääkkeitä tulee kuitenkin käyttää varoen lääkärin ohjauksessa ja niitä tulee ottaa ohjeiden mukaan. Samalla terveellisten elämäntapojen ylläpitäminen on myös tärkeä tapa parantaa muistia, kuten tasapainoinen ruokavalio, kohtuullinen liikunta ja hyvä uni. Vain kokonaisvaltaisilla toimenpiteillä voit nauttia terveestä ja onnellisesta elämästä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymistä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Peroksinitriitin ja DNA:n vuorovaikutuksen aiheuttama vaurio ja reaktiivisten happilajien lisääntynyt tuotanto eskaloivat apoptoottista ja nekroottista solukuolemaa, mikä lopulta huipentuu neurologiseen vaurioon [61].

Sellaisenaan BH4:n uupumiseen puuttuminen voisi olla edullista suojattaessa WMI-vauriolta hypoksian yhteydessä. Tuore tutkimus Romanowiczin et al. testasi tätä hypoteesia hypoksisessa rottamallissa, joka matkii kolmannen kolmanneksen ihmisen kehitystä [62].

Kokeessaan he paljastivat, että BH4-hoito esti kroonisen hypoksiaan liittyvän viivästyneen myelinisaation ja vähensi kypsiä oligodendrosyyttipopulaatioita samalla kun se vähensi laajasti apoptoosia, vaikkakaan ei spesifisesti inoligodendrosyyttejä. Ratkaisevaa on, että BH4-käsitellyillä hiirillä oli suojattu motorisen aistin koordinaatio verrattuna kontrollihiiriin. Nämä tiedot ovat lupaavia ja viittaavat FDA:n hyväksymän aineen mahdolliseen apukäyttöön synnytystä edeltävässä hermostoa suojaavassa hoidossa.

4. Peri-operatiiviset neuroprotektio-kliiniset tutkimukset

4.1. Kortikosteroidit

Kortikosteroideja on käytetty sydänkirurgiassa yli 60 vuoden ajan. Vaikutusmekanismeihin kuuluu CPB:hen liittyvän systeemisen tulehdusvasteen modulointi [63] ja mahdollinen leikkaukseen liittyvän suhteellisen lisämunuaisen vajaatoiminnan vastavaikutus [64].

Useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että perioperatiiviset steroidit vähentävät CPB:n jälkeisiä tulehdusmarkkereita [65–67] Kortikosteroidien intraoperatiivinen käyttö korjaavissa synnynnäisissä sydänleikkauksissa on kuitenkin erittäin keskustelunaihe [68]. Lukuisista tehdyistä tutkimuksista huolimatta kortikosteroidien pitkäaikaisia ​​neurologisia vaikutuksia ei ole vielä tutkittu [69,70]. Äskettäin Zyblewskin et al. suoritti sekundaarinen analyysi kahden keskuksen, kaksoissokkoutetusta, satunnaistetusta, lumekontrolloidusta tutkimuksesta. vihdoinkin tarjosi kurkistuksen metyyliprednisolonin europrotektiivisiin vaikutuksiin [71].

He havaitsivat, että 12-kuukauden Bayley-III-kehityspisteissä ja leikkauksen jälkeisten aivovaurioiden biomarkkereiden tasoissa ei ollut merkittävää eroa potilaiden välillä, jotka saivat leikkauksen aikana metyyliprednisolonia tai lumelääkettä. Tällä hetkellä on meneillään vaiheen 3 tutkimus, jossa tutkitaan metyyliprednisolonin turvallisuutta ja tehoa vauvoilla, joille tehdään sydänleikkaus CPB:llä.

Kokeilusta tulee valmistuttuaan yksi suurimmista tutkimuksista koskaan, ja toivottavasti se antaa selkeät vastaukset kortikosteroidien käyttöön synnynnäisessä sydänleikkauksessa. (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, 3.11.2021) .

4.2. Etäiskeeminen esihoito

Iskeeminen esihoito on suojaava strategia iskemia-reperfuusio-aivovaurioita vastaan, ja se määritellään ohimenevien iskemiajaksojen alkamiseksi ennen pitkää iskemiajaksoa, kuten hypoterminen verenkiertopysähdys [72]. Kauko-iskeemisen esikäsittelyn (RIPC) käsite on samanlainen, mutta se erottuu kyvystään suojata elimiä erillään ohimenevälle iskemialle altistuvasta elimestä [72].

Useat eläintutkimukset ovat osoittaneet RIPC:n vaikutukset aivovaurioiden suojaamiseen aivohalvaukselta ja hypotermialta verenkierron pysähtymiseltä [72–74]. Tämän seurauksena lukuisia kliinisiä tutkimuksia on käynnistetty näiden tulosten muuttamiseksi kliiniseen ympäristöön. Gaynor et ai. äskettäin julkaistu satunnainen kontrollikoe, jossa arvioitiin RIPC:tä ja valeinterventioita vastasyntyneillä ennen CPB:n alkamista [75].

He eivät havainneet merkitsevää eroa WMI:n esiintyvyyden tai WMI-tilavuuden muutoksen muutoksessa ryhmien välillä. Toisessa tutkimuksessa raportoitu samanlainen eron puute hermoston kehityksen tuloksissa mitattaessa postoperatiivisia hermosoluspesifisiä enolaasi- (NSE) ja S100B-tasoja [76]. He havaitsivat kuitenkin sydäntä suojaavia vaikutuksia, kun leikkauksen jälkeiset troponiini1- ja kreatiinikinaasi-MB-tasot laskivat potilailla, jotka saivat RIPC:n.

Vaikka nämä tutkimukset antavat paremman käsityksen RIPC:n välittömistä leikkauksen jälkeisistä vaikutuksista, Yhdysvalloissa meneillään oleva kliininen tutkimus kehittää RIPC:tä pidemmällä aikavälillä, koska se on ensimmäinen tutkimus, joka raportoi 12-kuukauden Bayleyn kehityspisteet vuonna potilailla, joilla on sepelvaltimotauti (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, kirjattu 3. marraskuuta 2021).

4.3. Mesenkymaaliset stroomasolut

Mesenkymaaliset stroomasolut (MSC) ovat potentiaalinen terapeuttinen aine hypoksiseen aivovaurioon niiden immunomoduloivien ja regeneratiivisten ominaisuuksien vuoksi [77]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että MSC:t kiihdyttävät valkoisen aineen remyelinaatiota aktivoimalla endogeenisiä oligodendrosyyttien esisoluja, edistävät neurogeneesiä subventrikulaarisen alueen hermosolujen esisoluista ja säätelevät mikroglia-aktivaatiota hypoksis-iskeemisten aivovaurioiden jälkeen [78, 79].

Äskettäinen laboratoriotutkimus osoitti, että MSC:n toimituksella CPB:n kautta on potentiaalia lieventää CPB:n vaikutuksia hermoston kanta-/esisoluihin ja edistää neuroblastien migraatiota subventrikulaarisella vyöhykkeellä [79]. Tässä tutkimuksessa MSC:t annettiin leikkauksen sisällä mieluummin kuin ennen leikkausta, koska sydänkirurgian CPB:n käyttö mahdollistaa pääsyn valtimoihin, mikä estää MSC:iden katoamisen keuhkoissa laskimoinjektion aikana. Tämän antotavan käytännöllisyys arvioitiin äskettäin ex vivo CPB -mallissa.

Tutkimuksessa havaittiin, että MSC:n anto ei häiritse hapettimen toimintaa eikä saa aikaan immunogeenistä vastetta isännässä [80]. Yhdessä nämä havainnot ovat huipentuneet vaiheen 1 prospektiivisen, avoimen, yhden keskuksen tutkimuksen aloittamiseen, joka määrittää MSC:n toimittamisen turvallisuuden ja toteutettavuuden potilaille, joilla on sepelvaltimotauti, sekä mahdolliset hermoston kehitykseen, neuroimaging- ja postoperatiiviset tulehduserot (https:// klinikka.gov/ct2/show/NCT04236479, haettu 3. marraskuuta 2021).

4.4. Erytropoietiini

Erytropoietiinia (EPO) on tutkittu mahdollisena neuroprotektiivisena farmakologisena interventiona vastasyntyneillä [81]. Vaikka Hendrikin et al.:n edellinen meta-analyysi neljästä satunnaistetusta tutkimuksesta. osoitti, että EPO vähensi hermoston kehityshäiriöiden riskiä mitattuna Mental Developmental Index -pisteillä 18–24 kuukauden iässä [82], Juulin et al. äskettäinen satunnaistettu tutkimus. osoitti, että suuriannoksisten EPO-annosten antaminen erittäin keskosille ei johtanut pienempään vakavaan hermoston kehityksen heikkenemiseen tai kuolemaan 2 vuoden iässä [83].

Lisäksi kliininen tutkimus, joka keskittyi erityisesti EPO:n annon intraoperatiivisiin ja perioperatiivisiin vaikutuksiin, ei osoittanut merkittävää hermoston kehityksen tulosten paranemista 1 vuoden iässä vastasyntyneillä, joille tehtiin suurten verisuonten D-transpositioleikkaus, hypoplastinen vasemman sydämen oireyhtymä tai aorttakaaren rekonstruktio. vaikkakin pienellä otoskoolla [84].

Tästä huolimatta nämä tutkimukset osoittivat, että tutkitut EPO-annokset olivat turvallisia vastasyntyneelle ja vaativat tulevaisuudessa asianmukaisesti tehostettuja tutkimuksia EPO:n todellisten vaikutusten selvittämiseksi hermoston kehittymiseen liittyviin CHD-potilaisiin vastasyntyneen korjaavan leikkauksen jälkeen.

4.5. Deksmedetomidiini
Anestesia-aineiden pitkäaikainen ja toistuva käyttö johtaa merkittävään neurotoksisuuden riskiin sepelvaltimotautipotilailla [85,86]. Deksmedetomidiinia, 2 adrenergireseptorin agonistia, on tutkittu useissa tutkimuksissa sen neuroprotektiivisten ominaisuuksien testaamiseksi sepelvaltimotautipopulaatiossa [87–89].

Tulokset ovat osoittaneet yhteyden deksmedetomidiinin antamisen ja neurologisten vaurioiden biomarkkerien (NES ja S{0}}B) alentuneiden pitoisuuksien välillä, ja ne ovat johtaneet meneillään olevien kliinisten tutkimusten aloittamiseen sepelvaltimotautipotilaspopulaatioissa (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT02492269, näytetty 3.11.2021).

Lisäksi muut sevofluraanin käyttöä ja erityisiä anestesiastrategioita koskevat tutkimukset ovat liittyneet deksmedetomidiiniin kliinisen koevaiheen aikana, ja ne voivat tuottaa arvokkaita oivalluksia siitä, kuinka voidaan paremmin edistää neurologisten toimintojen säilymistä sydänleikkaukseen joutuvilla sepelvaltimotautipotilailla (https://clinicaltrials.gov/ct2). /show/NCT03882788, haettu 3. marraskuuta 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, haettu 3. marraskuuta 2021, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT033665, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT033665. ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, käytetty 3.11.2021).

Deksmedetomidiinin turvallisuudesta ja tehokkuudesta huolimatta sillä tiedetään olevan sydäntoksisuutta, mukaan lukien bradykardia ja hypotensio. Annoksen muuttamista tulee harkita erityisesti vastasyntyneiden kohdalla, joiden puhdistuma on alentunut [90]

4.6. Tiukka glykeeminen hallinta

Neurokehitystä on arvioitu perioperatiivisen glykeemisen kontrollin yhteydessä. Tutkimukset, jotka yhdistävät vastasyntyneen hypoglykemian haitallisiin hermoston kehitykseen ja hyperglykemiaan mikrogliaaktivaatioon ja aivotursoalueen etukuoren hermosoluvaurioon, ovat osoittaneet, että vastasyntyneiden euglykeemisen stateiinin ylläpitäminen on tärkeää [91, 92].

Tämä on johtanut ajatukseen, että tiukka glykeeminen kontrolli voi olla tärkeä osa sepelvaltimotautia sairastavien vastasyntyneiden hoidossa. Vuonna 2016 Sadhwani et al. raportoivat tulokset kaksikeskuksesta, prospektiivisesta, satunnaistetusta tutkimuksesta, jossa arvioitiin pikkulasten hermoston kehitystä sepelvaltimotautipotilailla, jotka satunnaistettiin saamaan tiukkaa verensokeritasapainoa tai tavanomaista hoitoa leikkauksen jälkeen, eikä lopulta löydetty eroja hermoston kehityspisteissä 1 vuoden iässä ryhmien välillä [93].

Lisäksi Agus et al.:n tutkimus ja sen post hoc -analyysi. paljasti, että vaikka infektiot vähenivät yli 60 päivän ikäisillä vauvoilla tiukassa glykeemisessä kontrolliryhmässä, tiukka glykeeminen kontrolli ei johtanut eroon kuolleisuuteen, oleskelun kestoon tai kokonaisinfektioiden määrään [94].

4.7. Allopurinoli

Ksantiinioksidaasi on voimakas vapaiden happiradikaalien, erityisesti superoksidin, lähde. Allopurinoli on ksantiinioksidaasin estäjä, joka vähentää happiradikaalien tuotantoa [95]. Akuutin hypoksia-iskeemisen aivovaurion jyrsijämallissa allopurinolin osoitettiin vähentävän aivovaurioita antioksidanttiominaisuuksiensa ansiosta, jotka perustuvat sen kykyyn kelatoida sitoutumatonta rautaa ja poistaa vapaita hydroksyyliradikaaleja [96].

Useat kliiniset tutkimukset osoittivat mahdollisen neuroprotektiivisen vaikutuksen vastasyntyneillä, joilla on HIE. Gunes ym. havaitsivat myöhemmin pienessä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa vastasyntyneillä, joilla oli HIE, että allopurinolihoitoon liittyi parempia kehitystuloksia verrattuna lumelääkettä yhden vuoden ikään [97]. Erillisen tukehtuneiden potilaiden tutkimuksen neljästä viiteen vuotta kestäneet seurannat eivät yleisesti ottaen osoittaneet eroa kuolleisuudessa tai haitallisissa kehitystuloksissa [98].

Alaryhmäanalyysi paljasti kuitenkin vakavien haittavaikutusten vähenemisen, jotka määritellään kuolleisuudeksi tai vakavaksi vammaiseksi vastasyntyneillä, joilla oli kohtalainen HIE ja jotka saivat allopurinolia. Vaikka allopurinolin vaikutuksia sepelvaltimotautiin ei tunneta, nämä tutkimukset ovat osoittaneet mahdollisia etuja eläinmalleissa ja vastasyntyneissä, joilla on enkefalopatia.

Alankomaissa parhaillaan käynnissä olevassa prospektiivisessa satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa, jossa tutkitaan allopurinolin perioperatiivista ja postnataalista antoa sepelvaltimotautipotilaille (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, 3.11.2021).

5. Perioperatiiviset neuroprotektio-prekliiniset tutkimukset tulevaa käännöstä varten

5.1. Hengitettynä H2

H2-kaasu on potentiaalinen aine, joka pystyy korjaamaan CPB:hen liittyviä neurologisia vaurioita. On tunnettua, että superoksidianionien muodostumista ja myrkyllisten hydroksyyliradikaalien muodostumista tapahtuu hermostoa rappeuttavissa ja hermoston tulehdussairauksissa [99]. Ilman endogeenistä detoksifikaatiomekanismia näiden hydroksyyliradikaalien neutraloimiseksi Ihmiset ovat alttiita soluvaurioille ja lisääntyneelle apoptoosille, joka tapahtuu, kun reaktiiviset happilajit (ROS) ovat vuorovaikutuksessa solukomponenttien kanssa [100]. H2-kaasu saattaa kyetä täyttämään tämän puutteen pelkistimen roolinsa kautta [101].

Itse asiassa parantuneet neurologiset pisteet, sydänlihaksen toiminta ja eloonjääminen on liitetty H2-kaasuhoitoon verrattaessa H2-käsiteltyjä jyrsijöitä jyrsijöihin, joita hoidettiin vain terapeuttisella hypotermialla 5 minuutin asfyksian aiheuttaman sydämenpysähdyksen jälkeen [102]. Nämä tulokset yhdistettynä CPB:n ja aivojen hypoksiaan liittyvään yhteyteen ovat johtaneet lisätutkimuksiin CPB-malleissa. Hiljattain Cole et ai. tutki 2,4 %:n H2-kaasun jatkuvaa antamista ennen ja jälkeen leikkauksen CPB-indusoidun aivohypoksia-iskeemisen vaurion vastasyntyneiden sikojen mallissa [103].

He havaitsivat, että H2-kaasun antaminen johti suurempaan neurologisesti koskemattomaan eloonjäämiseen, parantuneisiin neurologisten vajaalukujen pisteisiin ja pienempiin WMI-määriin sekä magneettikuvauksen että histologisen analyysin perusteella. Tämän tutkimuksen positiiviset tulokset ovat saaneet kirjoittajat ehdottamaan H2in-CHD-sydänleikkauksen mahdollisia sovelluksia. sekä kehonulkoisen kalvohapetuksen, sydäninfarktin ja aivohalvauksen yhteydessä.

5.2. Hengitetty typpioksidi

CPB:n lisäksi syvä hypoterminen verenkiertopysähdys (DHCA) voimistaa neurologisten vaurioiden kehittymistä CHD-potilailla. Yksi syistä on typpioksidin (NO) säätelemien prosessien häiriintyminen, mukaan lukien iskemia/reperfuusio, aivoverenvirtauksen autoregulaatio ja mikrogliaaktivaatio [104]. Hengitettyjen NO:n (iNO) käytöstä lasten CPB:n aikana on tullut suosittua, ja useita tutkimuksia on raportoitu [105,106].

Nämä tutkimukset osoittavat parantumista postoperatiivisissa tuloksissa, jotka määräytyvät NO:n tulehdusta ehkäisevien vaikutusten perusteella, mutta ne eivät ole spesifisiä hermosolujen suojalle. iNO:n käyttö vaatii lisätutkimuksia. iNO käyttää hermostoa suojaavia vaikutuksia säilyttämällä aivojen autoregulaatiota, joka on tärkeä tekijä hapen toimittamisen aivoihin säilyttämisessä. Tämä mekanismi määriteltiin paremmin TBI:n sian mallissa, joka osoitti, että aivojen autosäätelyn suoja ja myöhempi hippokampuksen vaurion väheneminen voidaan katsoa johtuvan endoteliini1:n (ET-1) ja solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin (ERK)/mitogeeni-inhiboinnista. Aktivoitu proteiinikinaasi (MAPK) ja samanaikainen IL-6:n nousu [107].

Näiden löydösten muuntaminen sydänkirurgian malleiksi on järkevää, koska TBI:llä ja sydänkirurgialla on yhteisiä seurauksia heikentyneestä aivojen autoregulaatiosta ja hermosolujen vaurioista. Kajimoto et ai. äskettäin tutki hengitetyn typpioksidin anti-inflammatorisia vaikutuksia sikamalleissa erityisesti sydänleikkauksissa DHCA:lla [104]. Tutkimus osoitti, että iNO-käsitellyillä sioilla ei ollut hermosolujen rappeutumista, pienempi mikrogliasolujen tilavuus, pidempi dendriittiprosessin pituus ja suurempi määrä haarasegmenttejä ja terminaalisia haarapisteitä.

Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat vähentyneeseen mikroglian aktivaatioon ja säilyttävät johdonmukaisuuden aiempien iNO:n hermosuojamekanismeja koskevien tutkimusten kanssa. Nämä perustutkimuksen tulokset johtavat todennäköisesti tuleviin kliinisiin tutkimuksiin, joissa määritetään iNO:n tehokkuus CPB:n ja sydänkirurgian haitallisten vaikutusten vähentämisessä hermosolujen kehitykseen.

5.3. Koko kehon jaksollinen kiihtyvyys

Koko kehon jaksollisen kiihtyvyyden (pGz) ehdotetut hermostoa suojaavat vaikutukset perustuvat myös sen potentiaaliin moduloida NO:n säätelemiä reittejä. PGz:n on oletettu aktivoivan endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) reittejä sykkivän leikkausjännityksen avulla [108].

Näiden reittien lisääntyminen puolestaan ​​edistää sydäntä ja hermostoa suojaavia vaikutuksia niiden anti-inflammatoristen ja anti-apoptoottisten ominaisuuksien kautta [109]. Sian mallia käytettiin tutkimaan pGz:n esikäsittelyä strategiana neuroprotektionin sydänkirurgiaan ja havaittiin odotettu eNOS:n aktivaatio ja lisääntynyt anti-apoptoottisen p-Akt/Akt- ja Bcl/Bax-signaloinnin aktivaatio [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com