Furman-2021-Etuosan dopamiinisävy E.pdf Osa 1

Kiitokset:

Tätä työtä tuki National Institute of MentalHealth (R01 112775, MH & AK) ja Office of Naval Research (MURI N00014-16-1-2832 toDB). Kirjoittajat kiittävät tutkijoita, joiden antelias osallistuminen mahdollisti tämän tutkimuksen valmistumisen.

Mielenterveydellä tarkoitetaan ihmisen mielenterveyttä, joka on erittäin tärkeää fyysiselle terveydellemme ja elämänlaadullemme. Muisti on ihmisten menneiden tapahtumien, tiedon ja kokemusten tallentamista ja tallennusta. Monet tieteelliset tutkimukset ovat vahvistaneet vahvan yhteyden mielenterveyden ja muistin välillä.

Ensinnäkin mielenterveys on yksi tärkeimmistä tekijöistä muistin ylläpitämisessä. Kun mielenterveytemme paranee, aivomme ovat vahvemmat ja joustavammat. Koska aivomme ovat erittäin monimutkainen ja salaperäinen elin, se vaatii toimiakseen suuria määriä energiaa ja kemikaaleja. Siksi, kun fyysinen ja henkinen terveytemme on huono, myös aivomme vaikuttavat negatiivisesti, mikä puolestaan ​​vaikuttaa muistiimme.

Toiseksi positiivinen asenne voi edistää muistin kehittymistä. Kun olemme itsevarmoja, optimistisia ja ajattelemme positiivisesti, aivomme ovat aktiivisempia ja terävämpiä. Päinvastoin, kun meillä on negatiivinen asenne tai negatiiviset ajatukset, aivomme vaikuttavat negatiivisesti, mikä puolestaan ​​​​vaikuttaa muistiimme.

Samalla mielenterveys liittyy myös muistin palautumiseen ja ennaltaehkäisyyn. Kun koemme joitain vaikeuksia ja vastoinkäymisiä elämässämme, mielenterveyteemme voi vaikuttaa. Voit kuitenkin palauttaa mielenterveyttäsi monin eri tavoin, kuten etsimällä resurssiapua, osallistumalla aktiivisesti sosiaaliseen toimintaan, harjoittelemalla asianmukaisesti jne. Nämä toiminnot voivat edistää aivojen kehitystä ja parantaa muistitasoa.

Lopuksi on huomattava, että hyvän mielenterveyden ylläpitäminen vaatii pitkäaikaista sinnikkyyttä ja ylläpitoa. Meidän on ylläpidettävä fyysistä ja henkistä terveyttämme nukkumalla, ruokavaliolla, liikunnalla jne. Vain fyysisen ja henkisen terveyden perusteella voimme kehittää muistiamme paremmin?

Lyhyesti sanottuna mielenterveys ja muisti kulkevat käsi kädessä. Positiivisen asenteen ylläpitäminen ja terveen kehon ja mielen kehittäminen ovat tärkeitä tapoja ja keinoja parantaa muistia. Meidän tulee kiinnittää huomiota omaan mielenterveyteemme ja suunnitella ja suunnitella elämäntapamme terveen elämän tavoitteiden saavuttamiseksi. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Työmuistin sisältö on säilytettävä häiriötekijöiden varalta, mutta päivitettävä tarvittaessa. Näiden kilpailevien vakauden ja joustavuuden vaatimusten hallitsemiseksi työmuistissa säilytettyjä esityksiä täydentävät erilliset portitusmekanismit, jotka selektiivisesti lähettävät tietoa muistivarastoihin ja niistä pois. Tällaisten dopamiiniriippuvaisten porttijärjestelmien toiminnot keskiaivoissa ja aivojuoviossa ja niiden täydentävät dopamiiniriippuvaiset muistin ylläpitotoiminnot aivokuoressa voivat siksi olla dissosioituvia.

Jos se on totta, aivokuoren dopamiiniäänen selektiivisten lisäysten pitäisi ensisijaisesti parantaa ylläpitoa porttimekanismeihin verrattuna. Tämän hypoteesin testaamiseksi tolkaponia, katekoli-O-metyylitransferaasi-inhibiittoria, joka lisää ensisijaisesti kortikaldopamiinin sävyä, annettiin satunnaistetulla, kaksoissokkomenetelmällä, lumekontrolloidulla, tutkittavalla tavalla 49 koehenkilölle, jotka suorittivat hierarkkisen työmuistitehtävän, joka vaihteli ylläpitoon ja ylläpitoon. vaatimuksia.

Tolkaponi paransi suorituskykyä olosuhteissa, joissa huoltovaatimukset olivat korkeammat ja portituksen vaatimukset vähentyneet, mikä heijastui vasteaikojen jyrkkyyden pienentymisenä jakaumassa.

Lepotilan fMRI-tiedot osoittivat, että aste, johon tolkaponi paransi suorituskykyä yksittäisillä koehenkilöillä, korreloi ensimmäisen asteen ärsyke-vastekartoituksissa tärkeän alueen (vasen dorsaalinen premotorinen aivokuori) ja visuaaliseen työmuistiin liittyvien aivokuoren alueiden, mukaan lukien parietaalinen ulcus ja fusiform gyrus. Yhdessä nämä tulokset osoittavat, että aivokuoren dopamiiniäänen lisääminen parantaa ensisijaisesti työmuistin ylläpitoa.

Esittely:

Kyky päivittää selektiivisesti työmuistin ylläpidettyä sisältöä on kriittinen työmuistin toiminnalle (D'Esposito & Postle, 2015). Muistiinpanojen on oltava muuttuvia, kun aistinvaraiset panokset ja tavoitteet kehittyvät, mutta niiden on myös kestettävä häiriötekijöitä; Siksi on tärkeää päättää, milloin muistiot päivitetään ja milloin ne yksinkertaisesti ylläpidetään.

Jotta ylläpito reagoisi paremmin tällaisiin syötteisiin ja tavoitteisiin, aiempien laskennallisten mallinnusten avulla on puolustettu tulo- ja lähtöporttimekanismien olemassaoloa (Frank, Loughry ja O'Reilly, 2001; Frank & O'Reilly, 2006). Kun syöttöportti on auki, työmuistin sisältö voidaan päivittää; kun syöttöportti suljetaan, se sisältö säilyy ja päivitykset estetään.

Samoin lähtöportin avaaminen valitsee työmuistissa säilytetyt anitem (tai kohteet) lähetettäväksi vaikuttamaan käyttäytymiseen. Ylläpitoprosessi on itsessään aktiivinen, ja tämä prosessi täydentää muistioiden sisään- ja ulosportointia.

Viimeisen vuosikymmenen aikana on kertynyt hermotodisteita tulo- ja lähtöporttien olemassaolosta (Badre & Frank, 2012; Chatham, Frank ja Badre, 2014; D'Ardenne et al., 2012; Frank & Badre, 2012). Tämänhetkiset havainnot viittaavat siihen, että aitausta ohjaa striatum sen yhteyksien kautta etukuoreen. Erityisesti striatumin aktiivisuus lisääntyy, kun tietoa portitetaan työmuistialueille dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren (PFC) sisällä, ja PFC:n transkraniaalinen magneettistimulaatio häiritsee uusien kohteiden portaamista työmuistiin (D'Ardenne et al., 2012).

Samoin työmuistin valintavaatimusten lisääntyminen, joka ilmentyy ulostuloportauksella, korreloi toiminnan lisääntymisen kanssa hännän sisällä sekä lisääntyneen hännän yhteyksissä esiotsakuoreen (Chathamet al., 2014). Nämä havainnot täydentävät tuloksia, jotka osoittavat, että ylläpito on ensisijaisesti acortic-prosessia (D'Esposito & Postle, 2015).

Esimerkiksi työ sekä makakeilla (M. Wang, Vijayraghavan ja Goldman-Rakic, 2004) että ihmisillä (Lorenc, Lee, Chen ja D'Esposito, 2015) on osoittanut, että kausaaliset interventiot tietyillä lateraalisilla PFC-alueilla voivat heikentää suorituskykyä työmuistin ylläpidosta, ja uudempi työ on osoittanut lateraalisen PFC:n roolin aivokuoren posterioristen alueiden edustajien ylläpitämisessä, jotka koodaavat relevantteja ärsykkeitä (Rose et al., 2016).

Näillä erilaisilla hermosubstraateilla on yhteys neuromodulaattoriin dopamiiniin. Laskennalliset mallit, jotka sisältävät avainnusmekanismeja, dopamiinin toimintaa kuvaava signaali on vastuussa porttien avaamisesta ja sulkemisesta (Frank et al., 2001). Lisäksi epäinhimillisillä dopaminergisten väliaivojen vaiheinen aktiivisuus, josta striatalin dopaminerginen signaali oletettavasti on peräisin, korreloi sisääntuloportauksen kanssa (D'Ardenne et al., 2012).

Mitä tulee työmuistin ylläpitoon, hermoston näyttöä aivokuoren dopamiinisignaloinnin roolista on saatu ei-ihmiskädellisillä tehdyistä kokeista, joissa dopamiiniagonisteja ja -antagonisteja infusoitiin suoraan lateraaliseen PFC:hen (Cai & Arnsten, 1997; Vijayraghavan, Wang, Birnbaum, Williams ja Arnsten, 20). M. Wang et ai., 2004, Y. Wang & Goldman-Rakic, 2004;

Tällaisten infuusioiden annoksesta riippuen työmuistin suorituskyky voi joko parantaa tai heiketä, mikä tukee dopamiinin nykyisin klassista käänteistä U-muotoista vaikutusta käyttäytymiseen siten, että käyttäytyminen on optimoitu dopamiinin keskitason sävyyn (Cools & D'Esposito, 2011).

Yllä olevien havaintojen perusteella dopaminergisten vaikutusten spesifisen lokuksen pitäisi määrittää niiden vaikutuksen luonne työmuistin toimintaan. Erityisesti kortikaldopamiinin sävyn muutosten pitäisi vaikuttaa ylläpitoon, mutta ne eivät saisi vaikuttaa eri tavalla tulo- ja ulostuloportaukseen.

Tietojemme mukaan tätä hypoteesia ei ole testattu. Käsitelläksemme tätä ideaa suoraan, hyödynnämme tässä katekoli-O-metyylitransferaasi (COMT) -entsyymin ainutlaatuista neuroanatomiaa ja farmakologiaa.

Dopamiinin aineenvaihdunta säädellään eri tavalla etukuoressa ja aivojuoviossa: kun dopamiinin vaikutuksen loppuminen striataalisessa synapsissa tapahtuu pääasiassa dopamiinin kuljettajan kautta tapahtuvan takaisinoton välittämänä, synaptisen dopamiinin toiminta frontaalikuoressa päätyy ensisijaisesti COMT-entsyymin aiheuttaman hajoamisen kautta (Chen et al. 2004; Gogos et ai., 1998).

Aivoihin läpäisevä COMT-inhibiittoritolkaponi saattaa siksi ensisijaisesti lisätä aivokuoren dopamiiniääntä (Tunbridge, Bannerman, Sharp ja Harrison, 2004) ja parantaa siten työmuistin ylläpitoa, mahdollisesti lisäämällä etuosien yhteyttä aivokuoren takaosaan, joka on tärkeä ylläpidettyjen ärsykkeiden edustamiseksi (Mueller). , Krock, Shepard ja Moore, 2020; Noudoost & Moore, 2011).

Aikaisempi tolkaponin tutkimus ihmisillä on osoittanut työmuistin vaatimatonta heikkenemistä (Apud et al., 2007); kuitenkin tässä tutkimuksessa käytetty työmuistitehtävä, N-back, sekoittaa koodaus-, ylläpito- ja hakuprosesseja yksittäisissä kokeissa, eikä siksi voi helposti erottaa tuloportausta, lähtöportausta ja ylläpitovaatimuksia.

Tässä ehdotamme, että tolkaponin vaikutukset ilmaistaan ​​ensisijaisesti ylläpidossa, ei portituksessa. Hypoteesimme testaamiseksi hyödynnämme paradigmaa, jota on aiemmin käytetty hierarkkisen työmuistin ylläpidon ja portituksen arvioimiseen (Chatham et al., 2014) työskentelyn itsenäisten manipulaatioiden kautta. muistin kuormitus (ensisijaisesti ylläpitoprosesseille asetettujen vaatimusten asettaminen) ja tehtäväkonteksti (ensisijaisesti avainnus).

Tehtävässä koehenkilöiden on ylläpidettävä yksi tai kaksi ärsykettä – kirjain, symboli tai molemmat – koko kokeen aikana kontekstimerkin (numeron) perusteella, joka voidaan antaa joko ennen muita kohteita tai niiden jälkeen.

Oletamme, että tolkaponin pitäisi johtaa eniten käyttäytymiseen, kun muistin ylläpidon tarve on suurempi. Lisäksi väitämme, että tämän vaikutuksen tulisi olla näkyvin, kun lähdön avainnusvaatimukset ovat alhaiset, mikä vähentää vasteajan vaihtelua, joka johtuu kontekstiehdollisen valinnan työmuistista.

Näin ollen ennustamme erityisesti, että löydämme käyttäytymisparannuksia, kun huoltovaatimukset ovat korkeat, mutta rajoitusvaatimukset ovat alhaiset. Samoin tolkaponin antamisella pitäisi olla rajalliset vaikutukset suorituskykyyn portitustarpeiden funktiona, kun huoltotarve pidetään vakiona.

Menetelmät: 60 tervettä koehenkilöä, joilla ei ollut lääketieteellisiä, psykiatrisia tai neurologisia vasta-aiheita, rekrytoitiin ja lopulta kelpuutettiin osallistumaan tutkimukseen. Kaikille koehenkilöille on annettu kirjallinen tietoinen suostumus Helsingin julistuksesta ja Kalifornian yliopiston San Franciscossa ja Kalifornian yliopiston Berkeleyn komitealta; he saivat osallistumisestaan ​​korvauksen.

Koehenkilöille tehtiin ensin historia ja fyysinen koe sekä verikokeet maksan toiminnan varalta ja virtsan seulonta huumeiden väärinkäytön varalta sen varmistamiseksi, ettei tolkaponeen käytölle tai magneettikuvaukselle (MRI) ole lääketieteellisiä vasta-aiheita. Kaikki koehenkilöt olivat oikeakätisiä ja heillä oli normaali tai normaaliksi korjattu näkö. Ennen testausistuntoja koehenkilöt koulutettiin tehtävään perehtymään tehtävän menetelmiin. Koehenkilöille tehtiin sitten kaksi erillistä käyttäytymisjaksoa, joista kukin koostui 180 tehtävästä, sekä lepotilan toiminnallinen MRI (fMRI), joka oli osa suurempaa tutkimusta.

Näitä istuntoja varten koehenkilöt satunnaistettiin kaksoissokkoutetulla, tasapainotetulla, lumekontrolloidulla tavalla, jotta he saivat joko kerta-annoksen 200 mg tolkaponia tai vastaavaa lumelääkettä ensimmäisellä käynnillään ja vaihtoehtoista hoitoa toisella käynnillään. Tolkaponin annos perustui aiemmin julkaistuihin havaintoihin, joiden mukaan yhdellä 200 mg:n annoksella on mitattavissa olevia käyttäytymisvaikutuksia (Kayser, Allen, Navarro-Cebrian, Mitchell ja Fields, 2012; Kayser, Mitchell, Weinstein ja Frank, 2015; Saez, Zhu, Set , Kayser ja Hsu, 2015).

Kaiken kaikkiaan 11 koehenkilöä suljettiin pois ennen lopullista käyttäytymistietojen analyysiä: neljä siksi, että he osallistuivat vain yhden päivän käyttäytymistestiin, neljä, koska he eivät suorittaneet kaikkia tutkimustoimenpiteitä jokaisena testipäivänä, ja kolme, koska heidän tehtävänsä tarkkuus ei ylittänyt mahdollisuutta. Loput 49 koehenkilöä osallistuivat kaikkiin käyttäytymistietoihin. Ikä vaihteli 18-33vuotiaasta (keskiarvo 21,6 3,1 (sd)); 26/49 oli naisia. Neljä muuta henkilöä poistettiin lepotilatietojoukosta liiallisen liikkeen vuoksi (translaatio suurempi kuin 3 mm), joten 45 koehenkilöä jäi kuvantamisanalyyseihin.

Tehtävä. Tehtävän yksityiskohdat on julkaistu muualla (Chatham & Badre, 2013; Chatham etal., 2014). Lyhyesti sanottuna jokainen tehtävän kokeilu koostui kolmesta erillisestä visuaalisesta ärsykkeestä – numerosta (1, 2 tai 3), kirjaimesta (A tai B) ja symbolista (lumihiutale tai aurinko) – jotka voitiin esittää peräkkäin missä tahansa. tilaus (kuva 1).

Kumpikin kahdesta ensimmäisestä ärsykkeestä tässä kokeessa esiteltiin {{0}},5 sekuntia, ja ne erotettiin 1,5–5,0 sekunnin ärsykkeiden välisellä intervallilla (ITI) (vedettynä tasaisesta jakautumisesta). Toisen ITI:n jälkeen viimeinen ärsyke pysyi näytöllä, kunnes koehenkilö oli valinnut toisen kahdesta oheisesta vastevaihtoehdosta (katso alla). Koehenkilöiden edellytettiin ylläpitävän sekä numeron osoittamaa kontekstia että vähintään yhtä kirjain- ja symboliärsykkeistä koko tutkimuksen ajan.

Tarkemmin sanottuna luvut toimivat "kontekstina", joka välitti tietoa siitä, mikä kahdesta muusta ärsykkeestä oli relevanttia tietyssä kokeessa: numerolla 1 koehenkilöiden täytyi muistaa symboli selektiivisesti ("selektiivinen" konteksti); numerossa 2 koehenkilöiden edellytettiin muistavan kirjain selektiivisesti ("selektiivinen" konteksti); ja numeron 3 kohdalla koehenkilöiden täytyi muistaa sekä symboli että kirjain ("globaali" konteksti).

Kokeita, joissa sekä kirjain että symboli päästettiin työmuistiin, pidettiin suuren kuormituksen kokeina, kun taas niitä kokeita, joissa vain toinen kahdesta ylläpidettiin, pidettiin matalan kuormituksen kokeina (kuva 1).

Kolmannen visuaalisen ärsykkeen (joko numero, kirjain tai symboli) mukana oli kaksi vaihtoehtoa, jotka koostuivat sekä kirjaimesta että asymbolista; koehenkilöiden piti painaa vasenta tai oikeaa painiketta tunnistaakseen valinnan sopivasta muistiosta/a. Maailmanlaajuisissa kokeissa koehenkilöille ilmoitettiin, että nämä kaksi vaihtoehtoa voisivat jakaa toisen muistion, mikä edellyttää, että koehenkilöt muistavat molemmat kohteet tehdäkseen oikean päätöksen.

Avainnusvaatimuksia manipuloitiin vaihtelemalla järjestystä, jossa kolme ärsykettä esitettiin. Kokeet, joissa luku esitettiin ensin, asettivat ensisijaiset vaatimukset syöttämiselle: koehenkilöiden piti valita sopiva visuaalinen ärsyke/ärsyke syöttääkseen ja ylläpitääkseen viiveen ajan, mutta ulostuloporttivaatimukset vähenivät, koska kaikki ylläpidetyt muistiot olivat käyttäytymisen kannalta merkityksellisiä.

Sitä vastoin kokeet, joissa numero esitettiin viimeksi, eivät ainoastaan ​​asettaneet vaatimuksia tuloportaukselle, vaan myös huomattavasti suurempia vaatimuksia lähtöportille: koehenkilöt päivittivät ja säilyttivät kaikki visuaalisesti esitetyt ärsykkeet työmuistissa, koska käyttäytymiseen liittyvien ärsykkeiden identiteettiä ei vielä ollut. määritetty, mutta heidän täytyi valita tulostettavaksi vain sopiva valinta työmuistin sisällöstä.

Näissä kokeissa, joissa numero esitettiin viimeksi, huomaa, että ulostulon avainnusvaatimukset olivat korkeammat "selektiivisille" konteksteille verrattuna "globaaliin" kontekstiin, koska työmuisti sisälsi kohteita, jotka eivät olleet käyttäytymisen kannalta merkityksellisiä. Lopuksi kokeet, joissa konteksti (eli numero) esitettiin toisena kolmesta visuaalisesta ärsykkeestä, sisällytettiin käyttäytymistehtävään täydellisyyden vuoksi, jotta varmistettaisiin, että koehenkilöiden piti huolehtia kaikista ärsykkeistä yhtäläisesti.

Koska nämä kokeet kuitenkin sekoittavat voimakkaammin tuloportti-, lähtöportti- ja ylläpitovaatimukset, niitä ei analysoitu enempää. Yhteenvetona analysoitiin neljä tehtäväehtoa: konteksti ensin, valikoiva (CF-S); konteksti ensin, globaali (CF-G); kontekstin viimeinen, valikoiva (CL-S); ja kontekstin viimeinen, globaali (CL-G).

For more information:1950477648nn@gmail.com