COVID-munuaiskiista: Voiko SARS-CoV-2 aiheuttaa suoran munuaisinfektion?
Mar 22, 2022
Wei Ling LauaJonathan E. ZuckermanbAjay GuptaaKamyar Kalantar-Zadeha
Abstrakti
Asiayhteys:Sen määrittäminen, aiheuttaako SARS-CoV-2 suoran infektionMunuaiseton haastavaa kuvantamis- ja molekyylityökalujen rajoitusten vuoksi.
Tarkastelun aihe:Kasvava määrä ristiriitaisiamunuainenbiopsia- ja ruumiinavausraportit korostavat tätä kiistanalaista kysymystä.
Toinen mielipide:Kollektiivisen näytön perusteella hoidot, jotka parantavat hemodynaamista stabiilisuutta ja hapetusta tai vaimentavat komplementin aktivoitumista, parantavat todennäköisesti akuuttiamunuainen VahinkoaCOVID-19:ssä. Tällä hetkellä moduloiko virusinfektion ja replikaation estäminen suoraanmunuainenvauriot eivät ole vakuuttavia.
Avainsanat:COVID-19 · SARS-CoV-2 ·Munuainenpatologia · Immunohistokemia · Ribonukleiinihappo
Kontakti:joanna.jia@wecistanche.com
CistanchedeserticolaEstäämunuainensairaus, klikkaa tästä saadaksesi näytteen
Johdanto
Vakava akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -viruksen puhkeaminen Kiinassa vuoden 2019 lopussa johti COVID-19-pandemiaan, joka on vaatinut yli 1 miljoonan hengen 1. lokakuuta 2020 mennessä. SARS-CoV-2 osoittaa laajaa organotropismia, eli monien elinjärjestelmien solut voivat olla suoraan tartunnan saaneita ja voivat toimia viruksen säiliönä. Angiotensiiniä konvertoiva entsyymi 2 (ACE2) on SARS-CoV-2:n funktionaalinen reseptori, ja se ilmenee useimmissa elimissä, ja korkein ilmentyminenMunuaiset(proksimaaliset putkisolut ja podosyyttit) ja ileum [1]. Kun otetaan huomioon, mitä tiedetään ACE2-kudoksen jakautumisesta, akuutin välinen yhteysmunuainenvammat ja lisääntynyt kuolleisuusriski COVID-19: ssä ja kiireellinen tarve tunnistaa terapeuttiset kohteet, ei ole yllätys, että SARS-CoV- 2: een liittyvämunuainenvammat ovat aktiivisen tutkimuksen alue.
Useita epäsuoria SARS-CoV-2 akuutin reittejämunuainenVahinkoaon selvitetty.Munuainenpatologia osoittaa vaihtelevaa akuuttia putkimaista vammaa, joka sisältää nekroosin vakavana viruksen aiheuttaman sytokiinimyrskyn, hypoksemian ja polyfarmarian yhdistelmän vuoksi. Komplementti- ja hyytymiskadaalit laukeavat ja voivat aktivoida toisiaan [2]; munuaistromboottista mikroangiopatiaa esiintyy kuitenkin vain osalla tapauksista [3–6]. Muutamia glomerulaarisen taudin tapauksia on raportoitu, joista yleisimpiä ovat romahtava glomerulopatia [6–10], joka voi liittyä korkean riskin APOL1-geenivariantteihin [7–9]. Minimaalinen muutossairaus, kalvomainen glomerulopatia, anti-GBM-tauti, infektioon liittyvä glomerulonefriitti ja ANCA:han liittyvä vaskuliitti on myös raportoitu samanaikaisesti SARS-CoV-2-infektion kanssa [3, 6, 7, 11–13].
Onko suora virusmunuaineninfektio tapahtuu SARS-CoV-2: n kanssa on kiistanalainen aihe. Havaitsemismenetelmiin kuuluvat histologia, eli immunohistokemia (IHC) ja lähetyselektronimikroskopia (TEM) ja ribonukleiinihappomääritykset (RNA), eli in situ -hybridisaatio (RNA-ISH) ja kvantitatiivinen reaaliaikainen käänteinen transkriptaasi-polymeraasiketjureaktio (RT-PCR). Näillä menetelmillä on luontaisia rajoituksia.
IHC on voimassa vain, jos vasta-aineanturi on spesifinen; valitettavasti kaupallisesti saatavilla olevia vasta-aineita, jotka kohdistuvat SARS-CoV-2-nukleokapsidiproteiiniin (NP) ja piikki (S) -antigeeneihin, ei ole validoitu hyvin. Erityisesti on huolta klooni-ID: n SARS-NP-anti-bodysta: 019 (Sino Biological, Peking, Kiina), jota on testattu lukuisissa olosuhteissa ja joka on osoittanut epäspesifistä positiivista värjäytymistämunuainenparenkyymi [8]. Lisäksi proksimaaliset putket ovat alttiita monien vasta-aineiden epäspesifiselle värjäytymiselle niiden jännittyneen absorptiokyvyn vuoksi.
TEM on haastava, koska lukuisat ultrarakenteet (joita kutsutaan viruksen kaltaisiksi hiukkasiksi) voivat jäljitellä viruksia [14]. Esimerkiksi monivesikulaarisilla kappaleilla podosyyttisytlasplasmassa ja klatriinipäällysteisissä endosytosoiduissa vesikkeleissä putkimaisissa epiteelisoluissa voi esiintyä viruskoronaa [8, 15]. Useat COVID-aikakautta edeltävien biopsioiden tutkimukset ovat osoittaneet rakenteita, jotka ovat morfologisesti identtisiä "SARS-CoV-2-viruspartikkeleiksi" ilmoitettujen rakenteiden kanssa [16, 17]. Tähän mennessä ei ole raportoitu tutkimuksia, joissa käytettiin immunoelektronimikroskopiaa spesifisille virusantigeeneille.
RNA-määrityksiä pidetään herkimpinä ja spesifisimpinä, mutta niitä voidaan rajoittaa, jos virusta esiintyy havaitsemistason alapuolella. RT-PCR edellyttää kudosnäytteen homogenisointia ja voi ilmoittaa väärän positiivisen tuloksen, jos verta ei pestään huolellisesti näytteestä, niin että testi todella havaitsee solunulkoisen kiertävän viruksen. Lisäksi, jos kudosnäytteitä saadaan ruumiinavauksen yhteydessä, kuolemanjälkeisen autolyysin ja solujen rappeutumisen laajuus voi vaikeuttaa virusten havaitsemismääritysten tulkintaa.
cistanches herba munuaisille
Huhtikuun ja marraskuun 2020 välisenä aikana julkaistut ristiriitaiset tutkimukset ovat herättäneet jatkuvaa keskustelua siitä, aiheuttaako SARS-CoV-2 suoriamunuaineninfektio (taulukko 1). Useat kuolemanjälkeiset tutkimukset ovat raportoineet SARS-CoV-2by-elektronimikroskopian, IHC: n ja / tai RNA-määritysten havaitsemisesta [18–23] (mukaan lukien yksi medRxiv-esipainatus Diao et ai.). Huomionarvoista on, että 2 näistä tutkimuksista käytti anti-SARS-NP-vasta-ainetta, joka on herättänyt huolta epäspesifisestä signaalista, kuten edellä on käsitelty [8]. [22] tarjosi pakotettuja todisteita viruksen RNA: n pistemäisestä värjäytymisestä glomeruloissa ja putkissa in situ -hybridisaation avulla, ja heidän tutkimuksensa sisälsi useita SARS-CoV-2-negatiivisia kontrolleja. [20] osoitti onnistuneen viljeltyjen kädellisten munuaisten tubulaaristen epiteelisolujen infektion käyttämällä homogenoituja munuaisnäytteitä, jotka on saatu ruumiinavauksen aikana SARS-CoV-2-sairaalapotilailta; Viruksen läsnäolon mahdollisuus jäännösveressä munuaiskudoksessa voisi kuitenkin myös selittää tämän havainnon.
Huomionarvoista on, että RNA-ISH: n tulkintavaikeuksia ruumiinavauskudoksessa on raportoitu [5], jolloin sekä SARS-CoV-2-positiivisilla että -negatiivisilla potilailla on harvinainen tubulaarinen positiivisuus. Siten ruumiinavauskudoksessa RNA-ISH voi näyttää vääriä positiivisia tuloksia, ja kynnys sekä todellisen positiivisen värjäyksen ominaisuudet on vielä määritettävä.
Sitä vastoin elävien potilaiden biopsiatiedot ja muut ruumiinavaustutkimukset eivät ole havainneet SARS-CoV-2: ta munuaisissa IHC: n, RT-PCR: n ja RNA-ISH: n kautta [3, 5–11, 15, 24, 25]. On mahdollista, että viruksen havaitsemisen puuttuminen voi heijastaa viruksen poistumista munuaisista, koska alkuperäisen SARS-CoV-2-infektion ja joko munuaisbiopsian tai ruumiinavauksen välillä on usein viive. Negatiiviset raportit ovat kuitenkin yhdenmukaisempia sen kanssa, että SARS-CoV-2: ta havaitaan harvoin virtsassa ja virtsatasot eivät korreloi munuaisvaurion asteen kanssa [26, 27]. Lisäksi veren pitoisuudet ovat myös yleensä alhaisia tai niitä ei voida havaita [27]. Nämä tiedot tukevat käsitystä siitä, että suurin osa SARS-CoV-2-munuaiskomplikaatioista johtuu todennäköisesti epäsuorista mekanismeista, vaikka vähemmistö tapauksista voi todellakin osoittaa suoraa munuaisvirusinfektiota.
Tämän kiistan vuoksi tulevissa tutkimuksissa olisi käytettävä tiukkoja kontrolleja, mukaan lukien sekä SARS-CoV-2-positiivinen että -negatiivinen kudos. Monimallien havaitsemisstrategiat, mukaan lukien IHC, RNA-ISH ja immunoelektronimikroskopia, ovat perusteltuja. Uskomme, että ilman immunoelektronien havaitsemista morfologinen arviointi pelkästään elektronimikroskopialla ei riitä vahvistamaan viruspartikkeleiden läsnäoloa. Onneksi sars-CoV-2-vasta-aineiden ja RNA-ISH:n julkaistuja validointitutkimuksia on syntymässä [28], mikä auttaa ohjaamaan sopivien kaupallisesti saatavilla olevien vasta-aineiden ja RNA-ISH-koettimien käyttöä.
Todisteet viruksen replikaatiosta ihmisen munuaissoluissa ovat vielä vahvistamatta [29, 30]. Kollektiivisen näytön perusteella hoidot, jotka parantavat hemodynaamista stabiilisuutta ja hapetusta tai vaimentavat komplementin aktivaatiota, parantavat todennäköisesti akuuttia munuaisvauriota COVID-19: ssä. Tällä hetkellä, moduloiko virusinfektion ja replikaation estäminen suoraan munuaisvaurioita, ei ole vakuuttavaa.
cistanche erektiohäiriö munuaisille
Eturistiriitaa koskeva lausunto
W. L. Lau on saanut kunnianosoituksia ja/tai tukea Freseniukselta, Hub Therapeuticsilta, Rochelta, Sanofilta ja ZS Pharmalta. J.E. Zuckerman on Leica Biosystemsin palkattu konsultti. A. Gupta on jättänyt 3 väliaikaista patenttihakemusta PGD2: n ja tromboksaani A2 -antagonistien, mukaan lukien ramatrobaani, käytöstä CO- VID-19: n käsittelynä (hakemus nrot 63/003,286, jätetty 31. maaliskuuta 2020; 63/005,205, jätetty 3. huhtikuuta 2020; ja 63/027,751, jätetty 2. toukokuuta 2020). K. Kalantar-Zadeh on saanut kunnianosoituksia ja/tai tukea Abbottilta, Abbvielta, ACI Clinicalilta (Cara Therapeutics), Akebialta, Alexionilta, Amgenilta, Ardelyxilta, Astra-Zenecalta, Aveolta, BBraunilta, Chugailta, Cytokineticsiltä, Daiichilta, Daijilta, Daivalta, Freseniukselta, Genentechiltä, Haymarket Medialta, Hospiralta, Kabilta, Keryxiltä, Kisseiltä, Novartukselta, Pfizerilta, Regulukselta, Relypsalta, Resverlogixilta, Sandozilta, Sanofilta, Shireltä, Viforilta, UpToDatelta ja ZS Pharmalta.
nefrologian, verenpainetaudin ja munuaisensiirron osasto, Kalifornian yliopiston Irvinen lääketieteellinen korkeakoulu, Orange, Ca, USA;
b Patologian ja laboratoriolääketieteen laitos, David Geffenin lääketieteellinen korkeakoulu, Kalifornian yliopisto Los Angeles, Los Angeles, Kalifornia, YHDYSVALLAT
Rahoituslähteitä
Kirjoittajat tunnustavat rahoituksen NIH NINDS R01- NS113337 (W.L.L.) ja NIH NIDDK K24-DK091419 (K.K.Z.).
Kirjoittajan kirjoitukset
W.L.L. ja J.E.Z. laativat käsikirjoituksen. W.L.L., J.E.Z., A.G. ja K.K.Z. tekivät muutoksia ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoitusversion.
cistanche ja tongkat ali munuaisille
Viittaukset
1.Martinez-Rojas MA, Vega-Vega O, Bobadilla NA. Onko munuainen SARS-CoV-2: n kohde? Am J Physiol Renal Physiol. 2020 1. kesäkuuta; 318(6):F1454–f62.
2. Batlle D, Soler MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA jne. Akuutti munuaisvaurio COVID-19: ssä: uudet todisteet erillisestä patofysiologiasta. J Am Soc Nephrol. 2020 heinäkuu;31(7):1380–3.
3. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, et ai. Munuaisbiopsioiden monikeskuskliinikonpatologinen korrelaatio, joka suoritetaan COVID-19-potilailla, joilla on akuutti munuaisvaurio tai proteinuria. Am J Kidney Dis. 2021 Tammi;77(1):82–93.e1.
4. Jhaveri KD, Meir LR, Flores Chang BS, Parikh R, Wanchoo R, Barilla-LaBarca ML, ym. Tromboottinen mikroangiopatia COVID-19-potilaalla. 2020 elokuu;98(2): 509–12.
5. Santoriello D, Khairallah P, Bomback AS, Xu K, Kudose S, Batal I, et ai. Kuolemanjälkeiset munuaispatologiset löydökset COVID-19-potilailla. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):2158–67.
6. Sharma P, Uppal NN, Wanchoo R, Shah HH, Yang Y, Parikh R, et ai. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1948–58.
7. Kudos S, Batal I, Santoriello D, Xu K, Barasch J, Peleg Y, et ai. Munuaisbiopsialöydökset COVID-19-potilailla. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1959–68.
8. Larsen CP, Bourne TD, Wilson JD, Saqqa O, Sharshir MA. Glomerulopatian romahtaminen COVID-19-potilaalla. Kidney Int Rep. 2020 kesäkuu;5(6):935–9.
9. Nasr SH, Alexander MP, Cornell LD, Herrera LH, Fidler ME, Said SM, et ai. Munuaisbiopsialöydökset potilailla, joilla on COVID-19, munuaisvaurio ja proteinuria. Am J Kidney Dis.
2020 18. marraskuuta.
10. Peleg Y, Kudos S, D'Agati V, Siddall E, Ah- mad S, Nickolas T, et ai. Akuutti munuaisvaurio, joka johtuu romahtavasta glomerulopatiasta COVID-19-infektion jälkeen. Kidney Int Rep. 2020 huhti 28;5(6):940–5.
11. Akilesh S, Nast CC, Yamashita M, Henriksen K, Charu V, Troxell ML, ym. Munuaisbiopsioiden monikeskuskliinikonpatologinen korrelaatio, joka suoritetaan COVID-19-potilailla, joilla on akuutti munuaisvaurio tai proteinuria. Am J Kidney Dis. 2021 Tammi;77(1):82–93.e1.
12. Prendecki M, Clarke C, Cairns T, Cook T, Roufosse C, Thomas D, et ai. Anti-glomerulaarinen tyvikalvosairaus CO-VID-19-pandemian aikana. Munuaisten int. 2020 syyskuu; 98(3):780–1.
13. Uppal NN, Kello N, Shah HH, Khanin Y, De Oleo IR, Epstein E, et ai. 2020 marraskuu 2020 5(11): 2079–83.
14. Calomeni E, Satoskar A, Ayoub I, Brodsky S, Rovin BH, Nadasdy T. Sars-CoV-2:ta jäljittelevät monivesikulaariset elimet potilailla, joilla ei ole COVID-19:ää. 2020 heinäkuu;98(1):233–4.
15. Golmai P, Larsen CP, DeVita MV, Wahl SJ, Weins A, Rennke HG jne. Histopatologiset ja ultrastrukturaaliset löydökset kuolemanjälkeisessä munuaisbiopsiamateriaalissa 12 potilaalla, joilla oli AKI ja COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020; 31(9):1944–7.
