Sirtuins-modulaatio: Lupaava strategia HIV:hen liittyville neurokognitiivisille häiriöille, osa 3

5.4. SIRT3

SIRT3 vaikuttaa mitokondrioissa tapahtuviin energia-aineenvaihduntareitteihin, kuten trikarboksyylihapporeitti ja ATP:n muodostuminen [116,117]. Siksi SIRT3 liittyy ikääntymiseen, syöpään, sydämen toimintahäiriöihin ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin [117].

Viime vuosina yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että mitokondriot liittyvät läheisesti muistiin. Mitokondriot ovat tärkeitä soluelimiä. Niiden tehtävänä ei ole vain tarjota energiaa soluille, vaan myös osallistua erilaisiin fysiologisiin prosesseihin, kuten solukuolemaan, hapettumisen estoon ja signaalinsiirtoon.

Uusimmat tutkimustulokset osoittavat, että mitokondrioiden epänormaali toiminta voi johtaa moniin neurologisiin sairauksiin, kuten Alzheimerin tautiin ja Parkinsonin tautiin. Nämä sairaudet aiheuttavat vakavia vaurioita ihmisen hermostolle ja vaikuttavat ihmisten ajattelukykyyn ja muistiin.

Mitokondrioiden ja muistin välinen suhde on vahvistettu monissa tutkimuksissa. Kokeet ovat osoittaneet, että mitokondrioiden terveyden ylläpitäminen voi parantaa ihmisten muistia. Tutkijat ovat havainneet, että mitokondrioiden ja hermosolujen välillä on läheinen yhteys. Mitokondrioilla on tärkeä rooli hermosolujen hermosolujen normaalin toiminnan ylläpitämisessä, ja ne voivat myös auttaa muistiamme terävöitämään.

Siksi voimme parantaa mitokondrioiden toimintaa ylläpitämällä hyviä elin- ja ruokailutottumuksia muistimme ylläpitämiseksi. Terveen mitokondrioiden toiminnan ylläpitämiseksi meidän on osallistuttava enemmän urheiluun, syötävä kohtuullinen ruokavalio ja varmistettava riittävä uni. Samaan aikaan pitkäaikaisen stressin tila voi aiheuttaa mitokondrioiden ylireagointia ja hermosoluvaurioita, joten meidän on hallittava tunteitamme ja yritettävä olla tukahduttamatta niitä liikaa.

Lyhyesti sanottuna mitokondrioiden ja muistin välinen suhde on erottamaton. Tutkijoiden tutkimukset osoittavat, että mitokondrioiden terveys vaikuttaa suoraan hermostoamme, mikä vaikuttaa ajatteluumme ja muistiimme. Meidän pitäisi ryhtyä toimenpiteisiin mitokondrioiden terveen toiminnan varmistamiseksi, mikä parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjämme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska se voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten nostaa asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa, jotka ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravintoa ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

SIRT3 on tärkein sirtuiini mitokondrioissa huolimatta todisteista, että SIRT4 ja SIRT5 ovat myös läsnä tässä organellissa. Lisäksi SIRT3 toimii oksidatiivisessa stressissä ja voi säädellä mitokondrioiden biogeneesiä, autofagiaa/mitofagiaa ja apoptoosia erilaisissa solutyypeissä [116].
5.4.1. SIRT3 ja antioksidanttivaste

SIRT3:n yli-ilmentyminen vähentää ROS:ää MEF:issä [118] ja sydänlihassoluissa lisäämällä mangaanisuperoksididismutaasin (MnSOD) geeniekspressiota ja deasetyloimalla FOXO3a:ta ja aktivoimalla glutationireittiä [119–121].

Katalyyttisesti inaktivoidut SIRT3- tai SIRT{1}}/--solut osoittivat GSH:GSSG-suhteen häiriöitä [119,120]. Tämä muutos voi liittyä SIRT3-välitteiseen isositraattidehydrogenaasi 2:n (IDH2) deasetylaatioon, joka on GHS/GSSG-reaktioissa tarvittavan NADP:n lähde [120].

Lisäksi SIRT3:n ehtymiseen liittyy mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetys MEF:issä [118]. Todisteet paljastavat, että SIRT3 osallistuu ROS:n lieventämiseen solussa säätelemällä geeniekspressiota ja aktivoimalla antioksidanttivasteen proteiineja.

5.4.2. SIRT3 ja mitokondrioiden biogeneesi ja mtDNA:n eheys

PGC1 on keskeinen toimija mitokondrioiden biogeneesissä, joten se säätelee NFR1:n ilmentymistä, mikä puolestaan ​​​​tehostaa TFAM:n transkriptiota, mikä edistää mitokondrioiden proteiinien tuotantoa [28]. SIRT3-hiljentäminen heikentää PGC1:n sekä NRF1:n, TFAM:n ja SIRT1:n [122] geeniekspressiota, jotka ovat PGC1-aktivaattoreita [28].

Toisaalta SIRT3 suojaa mtDNA:ta säätelemällä OGG1- ja Lon-proteiineja [123,124]. OGG1 korjaa DNA:ta ja eliminoi ROS.SIRT3:n aiheuttaman hapettuneen guaniinin 8-oksoG:n deasetyloi OGG1:n indusoimaan sen aktiivisuutta, koska SIRT3:lla säteilytettyjen solujen hiljentäminen osoitti 8-oksoG:n kasvua verrattuna SIRT3 Wt:hen [123].

Itse asiassa havaittiin, että SIRT3-deasetylaatio estää OGG1:n hajoamisen kalpaiinin, kalsiumista riippuvan ei-lysosomaalisen kysteiiniproteaasin, vaikutuksesta [123]. Mitokondrioiden aineenvaihdunta ei riipu vain OGG1:n korjausaktiivisuudesta, vaan myös mtDNA:n replikatiivisista tapahtumista. Lon, mitokondrioproteaasi, osallistuu ei-funktionaalisten proteiinien hajoamiseen ja mtDNA:n säilymiseen ja replikaatioon TFAM:n säätelyn kautta [125]. On näyttöä siitä, että SIRT3 deasetyloi Lonia rintasyöpäsolulinjoissa [124].

Kertyvä näyttö viittaa siihen, että SIRT3 moduloi mitokondrioiden biogeneesiä transkriptionaalisella tavalla ja moduloi mitokondrioiden proteiinien vakautta, jota tarvitaan mtDNA:n ylläpitämiseen.

5.4.3. SIRT3 ja mitofagia

Kuten aiemmin keskusteltiin, mitokondrioiden dynamiikka ja mitofagia liittyvät mitokondrioiden fissio-fuusiotapahtumien kautta. OPA1, fuusioprosessien alkuaineproteiini, on liitetty mtDNA:n kopiomäärään. On raportoitu, että SIRT3 indusoi OPA1:n GTPaasiaktiivisuutta sen deasetylaatiolla [118], mikä edistää mitokondrioiden fuusiota ja moduloi niiden morfologiaa ja geneettistä määrää mitokondrioverkostossa.

Kun mitokondriot eivät toivu vauriosta, mitofagian signalointi aktivoituu [68]. On raportoitu, että SIRT3 sääteli mitofagian avainproteiineja, kuten parkinia, stressiolosuhteissa [126].

Itse asiassa todettiin, että SIRT3 on fyysisesti vuorovaikutuksessa PINK1:n ja parkinin kanssa ja että sen yli-ilmentyminen vähensi näiden proteiinien asetyloitumisen määrää [127].

Lisäksi ehdotettiin, että stressitekijöiden aiheuttama mitofagian aktivaatio välittyy FOXO3a:n deasetylaatiosta [126]. SIRT3-/- hiiren sydänlihassoluissa havaittiin Parkin-välitteisen mitofagian heikkeneminen johtuen kompleksin p53/parkin lisääntymisestä, mikä välttää parkinin mitokondrioiden translokaation [128].

Lisäksi on raportoitu, että SIRT3:n N-pää on vuorovaikutuksessa p53:n kanssa [86]. Lisäksi SIRT3:n yli-ilmentyminen PD-mallissa lisää LC3II:n ja Beclin 1:n ilmentymistä, mikä osoittaa autofagosomeformaatiota, mikä vahvistetaan myös mikroskopialla. Autofagian SIRT{7}}välitteinen aktivointi tapahtuu LKB1/AMPK/mTOR:n kautta [129].

Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että SIRT3 aktivoi autofagian/mitofagian pelastaakseen solut apoptoosilta; näin ollen SIRT3:n yli-ilmentyminen voi estää apoptoosin mitokondrioiden p53 deasetylaatiolla [86].

5.4.4. SIRT3 ja Tat

Mikrogliassa Tat heikentää SIRT3:n ja superoksididismutaasin -2 (SOD2) proteiinitasoja sekä CAT:n ilmentymistä, johon liittyy SIRT3:n alhainen entsymaattinen aktiivisuus. Ofnote, Thangaraj et ai. [29] havaitsivat, että SIRT4:n ja SIRT5:n ilmentyminen ei muuttunut, mikä vahvistaa, että Tat moduloi vain SIRT3:a, mikä aiheuttaa oksidatiivisen ympäristön soluissa.

SIRT3:n yli-ilmentyminen esti kuitenkin Tat-indusoitua säätelyhäiriötä mikrogliassa, mukaan lukien proinflammatoristen sytokiinien ilmentymisen kumoaminen [29]. Tietojen mukaan SIRT3:n aktivointi on sisällytettävä mahdolliseksi reitiksi tulevissa tutkimuksissa, jotka keskittyvät Tat:n aiheuttaman hermosolujen rappeutumisen ehkäisemiseen ja vaikutusten lievittämiseen.

6. SIRT-modulaatio

6.1. Inhibiittorit

Koska SIRT:t ovat roolissa monissa soluprosesseissa, jotka liittyvät sairauksiin, kuten syöpään ja aineenvaihduntahäiriöihin, erilaisia ​​molekyylejä on tutkittu SIRT-inhibiittoreina. Sirtinoli, suramiini ja EX{0}} ovat osoittaneet SIRT-inhibitioaktiivisuutta [78].

SIRT3:n estäjiä ovat tieno[3,2-d]pyrimidiini-6-karboksamidijohdannaiset, joiden on osoitettu estävän myös SIRT1:tä [79]. Useimmat inhibiittorit ovat vuorovaikutuksessa SIRT:ien kanssa aktiivisella, halkeamia sitovalla tavalla [79], mikä tarkoittaa, että katalyyttinen kohta ei ole enää käytettävissä tämän vuorovaikutuksen aikana. Jotkin molekyylit toimivat kuitenkin eri mekanismin kautta, kuten SirRealsin tai Sirtuinin tapaus järjestää uudelleen ligandeja, joita pidetään SIRT2:n allosteerisina estäjinä ja jotka mahdollistavat NAD+:n sitoutumisen. AGK2 on SIRT2:n inhibiittori, jolla on hermostoa suojaavia tuloksia vähentyneestä solukuolemasta ja ROS:sta tulehduksen vähenemiseen [103].

SIRT-inhibiittoreina ei tutkita vain pieniä molekyylejä, vaan myös pseudopeptidit ovat peptidipohjaisten lääkesuunnittelututkimusten kohteena [79]. Onkokersiaasin ja trypanosomiaasin hoidossa käytetty suramiini on SIRT1:n, SIRT2:n ja SIRT5:n estäjä [79]. Sitä on myös tutkittu HIV-hoidona ilman hyödyllistä tulosta [130].

Inhibiittoreiden käyttöä HIV-infektion hoidossa oletettiin tutkimuksen alkuvuosina, koska havaittiin, että Tat vaatii K50-deasetylaatiota viruksen transaktivaatioon ja että se oli SIRT{1}}riippuvaista.

Siitä huolimatta myöhemmät työt osoittivat, että virusproteiini Tat vähentää SIRT1:n deasetylaatioaktiivisuutta, sen geeniekspressiota ja proteiinitasoja in vitro [131] ja indusoi SIRT1:n transkription jälkeistä hiljentämistä miRNA-34ja miRNA-138 välittämänä [132]. ]. Nämä havainnot ehdottavat erityistä vaatimusta infektion eri vaiheissa, ja CART:n ansiosta virustranskripti on hallinnassa, joten SIRT:n estäminen voi johtaa samanaikaiseen hermoston rappeutumiseen.

6.2. Aktivaattorit

SIRT-aktivaatio edistää sydämen ja hermosolujen suojaa useissa tiloissa, kuten sydänlihasiskemiassa [133], ateroskleroosissa [134], sydämen hypertrofiassa [135], Huntingtonin taudissa [98,136], PD:ssä [137] ja AD [138].

Nykyään on olemassa kaksi lähestymistapaa aktiivisiin SIRT:ihin. Yksi on käyttää luonnollisia tai synteettisiä yhdisteitä ekspression tai niiden deasetylaatioaktiivisuuden lisäämiseen. Toinen näkökulma on lisätä NAD+:n saatavuutta sen esiasteiden kautta. Tässä kuvataan lyhyesti näiden ksenobioottien mekanismeja solustressitekijöiden kohtaamisessa, ja niistä on yhteenveto taulukossa 1.

6.2.1. Polyfenolit

RV:n molekyylin osoitettiin olevan SIRT1:n aktivaattori [79,139,142,167]. On raportoitu, että RV parantaa ROS:ää oksidatiivisessa stressissä [142, 143] ja tulehdustiloissa [139]. On raportoitu, että RV lisää myös SIRT3:n ilmentymistä; näin ollen se aktivoi SIRT1:n, joka puolestaan ​​deasetyloi PGC1a:n.

Tähän transkriptiotekijään vaikuttaa RV:n sitoutuminen SIRT3-promoottoriin hermosoluissa, jotka altistuvat korkeille mangaanipitoisuuksille [142].Tiedot viittaavat siihen, että RV pelastaa solun eheyden paitsi tehostamalla mitokondrioiden biogeneesiä SIRT1-välitteisen PGC1a:n deasetyloinnin vuoksi. ja SIRT3-välitteinen TFAM:n deasetylaatio [142], mutta myös indusoimalla mitofagiaa, minkä vahvistaa proteiinien, kuten PINK1 ja parkin, lisääntyminen sydänvauriossa [106]. Lisäksi Pb:lle altistetuissa rotissa RV:n osoitettiin parantavan spatiaalista oppimismuistia, johon liittyy solujen lisääntymistä ja hermosolujen apoptoosin vähenemistä [141].

Kuten aiemmin mainittiin, Tat voi estää SIRT1-aktiivisuutta. Mielenkiintoista on, että RV:n korkeiden pitoisuuksien on osoitettu lievittävän tätä vaikutusta ja heikentävän HIV-1 LTR:n transaktivaatiota [140]. Tämä vahvistaa tarvetta tutkia edelleen RV:n tai analogien vaikutusta HIV-infektion lisäksi myös Tat:n aiheuttamaan mitokondrioiden toimintahäiriöön ja ER-stressiin keskushermostossa.

Piceatannol (PC), polyfenoli, jota löytyy viinirypäleistä ja muista kasveista, kuten passionhedelmistä tai sokeriruo'osta, on RV-analogi [144], joka on myös aktiivinen SIRT1 [168]. PC-rakenne antaa kuitenkin paremman kyvyn poistaa ROS:ää moduloimalla myös muita reittejä [143]. ROS:n PC:n lieventämismekanismeihin kuuluu antioksidanttientsyymien, kuten SOD- ja CAT-aktiivisuuksien, stimulaatio [144,145].

Lisäksi PC parantaa mitokondrioiden toimintaa lisäämällä kompleksin I aktiivisuutta ja ATP-pitoisuutta [144]. PC:n on osoitettu indusoivan indusoimiskemiokondrioiden biogeneesiä lisäämällä SIRT1:n ja PGC1:n ekspressiota ja proteiinitasoja gammasäteilyn alaisena [144]. Toisaalta apoptoosia vähentää anti- ja pro-apoptoottisten proteiinien, kuten Bcl{6}} ja BAX, PC:n lisääntyminen, vastaavasti [145].

PC:llä on kuitenkin suuri sytosuojauspotentiaali oksidatiivisia stressitekijöitä vastaan; havaittiin, että korkealla pitoisuudella PC edistää mitokondriokalvon depolarisaatiota, mikä johtaa solukuolemaan.

Nämä tiedot osoittavat, että PC voi toimia antioksidanttina tai syövän vastaisena aineena annoksesta riippuvaisella tavalla [143]. Polydatiini, Polygonum cuspidatum -bakteerista eristetty polyfenoliyhdiste, suojaa lipopolysakkaridien aiheuttamalta endoteelin esteen häiriöltä [169], tehostaa mitokondrioiden biogeneesiä, lisää autofagiaa. vähentää ROS:ää ja vähentää apoptoosia SIRT3:n aktivoitumisen kautta sydänlihassoluissa hypoksian alla [146].

Mielenkiintoista on, että rikkisinappille altistetuissa L02-soluissa SIRT3-ilmentyminen ei muuttunut kontrolliin verrattuna. Sen sijaan SIRT1-tasot alenivat, ja polydatiinihoito kumosi tämän tilan [147]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että polydatiini on ksenobiootti, joka voi aktivoida sekä SIRT1:n että SIRT3:n, mutta on stressiriippuvainen.

6.2.2. Muut luonnolliset yhdisteet

Honokiol, Magnolia-lajeista uutettu luonnollinen yhdiste [170], aktivoi SIRT3:n suoralla vuorovaikutuksella ja säätelemällä sen geeniekspressiota PGC1a:sta riippuvaisella tavalla [135], mikä voi viitata vuorovaikutukseen SIRT1:n kanssa, koska se on PGC1a:n, antioksidantin akoaktivaattorin, aktivaattori. entsyymit [117 171]. Raportit ehdottavat, että honokiol aktivoi myös SIRT1:n [149] ja lisää sen geeni- ja proteiinitasoja [148].

Honokiol on osallisena ROS:n lieventämisessä; lisääntynyt solujen elinkelpoisuus; ja vähentynyt apoptoosi [148 149] ja pro-apoptoottisten tekijöiden proteiinitasot, kuten CHOP, p-PERK, GRP78 ja CASP3 [148].

Sekä SIRT1:n että SIRT3:n aktivaattoreiden joukossa ovat dioskiini, pyrrolokinoliinikinoni (PQQ) ja melatoniini. Dioskiini on saponiini, jota löytyy joistakin kasveista, jotka voivat ylittää BBB:n [151] ja osoittavat hermosuojaa lisäämällä SIRT1- ja SIRT3-ilmentymistä. Neuronien dioskiinihoito voi parantaa ROS-tuotantoa, vähentää solukuolemaa ja vähentää hermoston tulehdusta [138,151].

Itse asiassa havaittiin, että dioskiini edistää autofagiaa lisäämällä Beclin-1- ja LC3-II [138], jotta se vastaa solun stressitekijöihin. PQQ on luonnollinen redox-kofaktori, jota löytyy kasveista.

Sillä on ROS-sieppaajapotentiaalia ja se edistää mitokondrioiden biogeneesiä säätelemällä NAMPT:n mRNA:ta, joka on tärkeä entsyymi NAD+:n tuotannossa. Myöhemmin tämä lisääntynyt säätely johtaa SIRT1:n ja SIRT3:n geeniekspression lisääntymiseen HepG2-soluissa [152], mikä lisää NAD+:n saatavuutta. Seuraavat PQQ:n vaikutukset ovat PGC1:n ja alavirran kohteiden, kuten TFAM:n, geeniekspression lisääntyminen [152].

Mikrogliassa osoitettiin, että PQQ:n hermoja suojaavia ominaisuuksia on raportoitu aktivoimalla PINK1/parkiinivälitteinen mitofagia rotenonille altistetuissa soluissa [172].

Melatoniinin, käpyrauhasen tuottaman neurohormonin tapauksessa on havaittu, että SIRT3-aktiivisuus lisääntyy lisäämättä sen ilmentymistä ateroskleroosin hiirimallissa [134] tai kadmiumille altistetuissa HepG2-soluissa [153].

Tähän aktiivisuuden kasvuun liittyi LC3II/I-suhteen nousu, parkin-ilmentyminen sekä mitokondrioiden TOM20-proteiinitasojen ja asetyloituneen FOXO3a:n lasku, mikä tarkoittaa, että melatoniini voi indusoida mitofagiaa suojaamaan ateroskleroosivauriolta aktivoimalla SIRT3/FOXO3a-reittiä [134] ja aktivoimalla SOD2 [153].

Lisäksi, kuten kaikki SIRT3-aktivaattorit, melatoniini kykeni lieventämään mitokondrioiden ROS:ää [134,153] ja parantamaan mitokondrioiden kalvopotentiaalin menetystä makrofageissa, joita oli käsitelty hapettuneella matalatiheyksisellä lipoproteiinilla [134].

Toisin kuin ateroskleroosimallissa, Zhai et ai. [133] havaitsivat, että melatoniini lisäsi sekä SIRT3:n ilmentymistä että aktiivisuutta sydänlihasiskemiassa/reperfuusiovauriossa. Mielenkiintoista kyllä, melatoniini lisää myös SIRT1:n proteiinitasoja [133,154], ja sama ryhmä havaitsi, että kun SIRT1 oli estetty tai hiljainen, SIRT3:n ilmentyminen vaikutti, mutta ei toiseen suuntaan [133].

Lipopolysakkaridien aiheuttama oksidatiivinen stressin mikroglia aiheuttaa tuman Nrf2:n ja sen alavirran geenien vähenemisen, mikä kumoutuu melatoniinin SIRT1-vuorovaikutuksella [154]. Lisäksi on raportoitu, että melatoniini vähentää ER-stressiä aivokuoressa aivohypoksia-iskemiassa vähentämällä PERK- ja ATF-6 UPR-reittien aktivaatiota ja nostamalla SIRT1-tasoja [155].

SIRT1:n siirtyminen sytoplasmaan liittyy apoptoosiin, havainto tehtiin CoCl{1}}paljastetuissa mikroglioissa ja esti melatoniinihoidolla [156]. Tämän tiedon mukaisesti melatoniinin välittämä SIRT1-aktivaatio ja tuman translokaatio liittyvät myös mitokondrioiden biogeneesiin PGC1:n lisääntymisen kautta [157].

Näin ollen SIRT1-reitti liittyy läheisesti SIRT3:een stressitekijöiden aiheuttaman mitofagian lievittämisessä, ja siksi sitä on harkittava molempien säännösten tutkimista tarkemmin Tat-altistuneissa hermosoluissa.

Toinen luonnollinen ksenobiootti on dihydromyrisetiini (DH), flavonoidi, jota esiintyy kasveissa, kuten Ampelopsis grossedentata, jonka on todettu suojaavan maksavaurioilta sekä sydän- ja verisuonisairauksilta, ihotauti- ja hermoston rappeutumissairauksilta [173]. DH lisää SIRT3-proteiinitasoja PGC1:n kautta ja indusoi mitofagiaa hiiren kondrosyyteissä [158].

SIRT3 voidaan myös moduloida silybiinillä, Silybum marianum -uutteella. Silybiini indusoi ROS:n vähenemistä; apoptoosi; ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja lisää energiaaineenvaihduntaa soluissa, jotka ovat alttiina sisplatiinille, syöpälääkkeelle, joka aiheuttaa akuutin munuaisvaurion [160].

Lisäksi SIRT3 moduloi ROS:ää deasetyloimalla MnSOD:tä, jota lisää käsittely floretiinilla, omenoissa ja päärynöissä olevalla molekyylillä [174]. Oksidatiivisen modulaation voi aktivoida -apache (LP), kinoniyhdiste, joka on uutettu Tabebuia avellanedae -lajista, jossa on useita myönteisiä vaikutuksia syövän vastaisista neuroprotektiivisista ominaisuuksista. Esimerkiksi Huntingtonin tautia sairastavassa hiiressä LP lisää SIRT1-proteiinia ja siten PGC1:n deasetylaatiota ja vähentää mitokondrioiden superoksidia, mikä tarkoittaa, että LP voi edistää mitokondrioiden biogeneesiä ja ROS:n paranemista [159].

Lopuksi, Tanshinone IIA:lla (TAN), Salvia miltiorrhizasta uutetulla yhdisteellä, on raportoitu olevan hermoja suojaavia ominaisuuksia. TAN voi aktivoida LKB1-AMPK-polun lisäämällä SRT1-aktiivisuutta hiiren luuytimestä peräisin olevissa syöttösoluissa [164].

Lisäksi TAN voi palauttaa mitokondrioiden toiminnan estämällä mPTP:n avautumisen ja siten sisäisen apoptoottisen reitin aktivoitumisen mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa, jotka ovat alttiina rasittajalle [165]. Näiden tietojen mukaisesti TAN voi vähentää Tat-indusoitua sytotoksisuutta TZM-bl-soluissa Nampt-aktivoinnin kautta, mikä puolestaan ​​​​lisää NAD+:n saatavuutta, mikä myöhemmin aktivoi SIRT1:n.

Tämä aktivaatiokaskadi on vastuussa ROS:n vähenemisestä ja HIV-transaktivaation estämisestä [166]. On huomattava, että tämä tutkimus tarjoaa todisteita, jotka tukevat SIRT-aktivaation roolia Tat-vaikutusten lieventämisessä soluihin.

6.2.3. Synteettiset huumeet

Joidenkin luonnollisten ksenobioottien spesifisyyden puutteen vuoksi on kehitetty synteettisiä lääkkeitä lisäämään SIRT-aktiivisuutta, mukaan lukien SRT2104 [175] ja SRT1720 [163]. SRT2014 voi tunkeutua BBB:hen tehokkaasti, ja se on osallistunut hermosolujen suojaamiseen lisäämällä autofagiaa [162,175]. SRT1720:n on raportoitu säätelevän mitokondrioiden biogeneesin avainproteiineja PGC1 ja bioenergeettisiä proteiineja, kuten ATP-syntetaasi c [163]. Metformiini, tyypin 2 diabeteksessa käytettävä lääke, voi lisätä SIRT3:n ilmentymistä perifeerisen veren leukosyyteissä tyypin 2 diabeetikoilla ja alhaisella tasolla. mitokondriot ROS [161].

6.2.4. NAD+ SIRT-substraattina

Kiinnostus eksogeenisiä SIRT-aktivaattoriyhdisteitä kohtaan on suuri; SIRT-aktivaattoreina voidaan kuitenkin käyttää muita endogeenisiä modulaattorimolekyylejä, kuten nikotiiniamidiribosidia (NR) ja nikotiiniamidimononukleotidia (NMN), jotka ovat nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD+) esiasteita. Tämä koentsyymi on välttämätön SIRT-deasetylaatioaktiivisuudelle. Mielenkiintoista on, että vaikka SIRT1-mRNA-tasot nousevat iän myötä eläinten aivoissa, sen entsymaattinen aktiivisuus heikkenee, mikä liittyy NAD+:n laskuun [84].

Erityisesti kaikki SIRT:t eivät ole NAD-riippuvaisia ​​samalla tavalla, koska SIRT1:llä ja SIRT3:lla on korkeammat Km-arvot kuin muilla SIRT:illä, mikä tarkoittaa, että niiden toiminta on suotuisaa, kun NAD+-tasot ovat korkeammat [176]; siksi NAD+-pitoisuuden lisääminen voi palauttaa niiden entsymaattisen aktiivisuuden. NAD+-synteesit NMN:stä tai NR:stä ovat erilaisia, koska ensimmäinen vaatii yksivaiheisen reaktion, kun taas toinen sisältää fosforylaatiovaiheen, joka muuttuu NMN:ksi ja sitten NAD+:ksi NMN/NAMN-adenylyylitransferaasin (NMNAT) välittämänä.

Näitä reaktioita esiintyy sytoplasmassa, mutta viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet NR:n ja NMN:n mitokondrioiden sisäänoton, mitä tukee myös NMNAT:n sijainti tässä organellissa [176]. NMN:n on raportoitu lisäävän NAD+-pitoisuutta [137] ja parantavan kognitiokykyä. JNK-reitin, synapsien häviämisen ja hermotulehduksen estäminen AD:n hiirimallissa [177].

Lisäksi mitokondrioiden kompleksi I:n estäjän läsnä ollessa NMN pelastaa mitokondrioiden ATP-tuotannon ja estää apoptoosin [137]. Sitä vastoin NR-lisäys voi myös lisätä NAD+-tasoja aivojen NR:ssä, ja sitä on arvioitu AD-malleissa, mikä johtaa kognitiivisten heikentymien heikkenemiseen in vivo nostamalla PGC1a-tasoja, mikä puolestaan ​​liittyy amyloidituotannon estämiseen [178], mikä viittaa siihen, että SIRT 1-välitteisen PGC1a:n aktivoinnin on oltava mukana.

HIV:n on raportoitu alentavan solujen NAD+-tasoja [179]. Zhang et ai. [140] havaitsi NAD+-tasojen alenemisen Tat:lle altistetuissa soluissa [140], mikä liittyy SIRT:iden entsymaattiseen aktiivisuuteen. Lisäksi miT-182 välittää Tat:n aiheuttamaa NAD+:n ehtymistä NAMPT:n alasäätelyn kautta, joka on entsyymi, jota tarvitaan nikotiiniamidin (NAM) muuntamiseen NMN:ksi [180].

7. Päätelmät ja tulevaisuuden ohjeet

Nykyään PLWH:lla voi olla pidempi elinajanodote CARTin ansiosta. Kuitenkin hermosolujen muutoksia on tulossa, jotka lopulta johtavat HANDiin. Vaikka lievemmät muodot ovat pysyvimmät tässä populaatiossa, on välttämätöntä löytää neurodegeneraatiota säätelevät molekyylimekanismit. Samaan aikaan CART hallitsee HIV:n patogeneesiä, ja sen sytotoksisuusvaikutuksista on näyttöä. Lisäksi infektoituneet solut, jotka ylittävät BBB:n, tuottavat ja erittävät virusproteiineja, joilla on neurotoksisia ominaisuuksia.

Tatilla, HIV-transkription transaktivaattorilla, on merkittävä kyky sisäistää hermosoluja aiheuttavaksi neurotoksisuutta useiden mekanismien, kuten ER-stressin ja mitokondrioiden toimintahäiriöiden kautta, jotka provosoivat solukuolemaa. Tat indusoi SIRT1- ja SIRT3-aktiivisuuksien estoa, mikä tarkoittaa, että minkä tahansa näistä molekyyleistä Tat-välitteinen dysregulaatio myötävaikuttaa HANDin sitteneuropatogeneesiin; näin ollen nämä SIRT:t ovat osa säätelyreittejä, jotka vaikuttavat solujen eloonjäämiseen. Tat:n aiheuttama neurotoksisuus heikentää näitä läpivientejä, joten SIRT:ien modulointi on lupaava hoito neurodegeneraatiota vastaan.

Lisäksi on tehty tutkimuksia saatavilla olevien ksenobioottien testaamiseksi, jotka palauttavat SIRT:ien deasetylaatioaktiivisuuden hermostoa rappeuttavien sairauksien yhteydessä ja ovat saaneet myönteisiä tuloksia. Tiedetään, että SIRT-aktivaattorit toimivat käyttämällä erilaisia ​​strategioita; toisaalta eksogeeniset modulaattorit, kuten resveratroli, aktivoivat SIRT1/SIRT3:n, kun taas endogeeniset modulaattorit, kuten NR, lisäävät NAD+-pitoisuuksia. Lisäksi raportoitiin, että seitsemästä SIRT:stä SIRT1 ja SIRT3 eivät voineet olla suoraan vuorovaikutuksessa Tatin kanssa, vaan myös SIRT2.

Tämän vuorovaikutuksen vaikutus jää epäselväksi, vaikka SIRT2 osallistuu myös neurodegeneratiivisten sairauksien evoluutioon. Tästä syystä tarvitaan lisää tutkimuksia kaikkien SIRT:ien esto-/aktivointitoimintojen välttämiseksi Tat-välitteisissä neurotoksisissa olosuhteissa, jotta niitä voidaan käyttää yhdessä haluttujen tulosten aikaansaamiseksi keskushermostossa niiden moduloinnin jälkeen. Lopuksi huolimatta siitä, että CART on välttämätön viruksen alhaisen tason ylläpitämiseksi. kuormitusta, se ei voi estää KÄDEN kehittymistä, joten tarvitaan adjuvanttihoitoa.

Tämän lisähoidon on keskityttävä hermoston rappeutumisen tunnusmerkkien muuttuneiden reittien säätelijöihin. Koska tällä hetkellä ei ole olemassa spesifistä HAND-lääkitystä ja koska sirtuiinit eivät suinkaan ole keskeisiä entsyymejä Tat-indusoidussa neurotoksisuudessa, niiden modulaatioon keskittymisen on oltava osa terapeuttista strategiaa HANDin ehkäisemiseksi ja lieventämiseksi.

Tekijän panokset: Conceptualization, IF-C. ja ME-D.; tutkimus, IF-C. ja JEG-S.;kirjoitus-alkuperäisen luonnoksen valmistelu, IF-C.; kirjoitus-arviointi ja editointi, BMT-M., GVG-E. ja E.V.-V. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Ei sovelleta.

Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Viitteet

1. UNAIDS Factsheet 2021. Saatavilla verkossa: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf ( nähty 9.10.2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL HIV:n keskushermoston pysyvyyden vaikutus patogeneesiin. Aids 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Päivitetty tutkimusnosologia HIV:hen liittyviin neurokognitiivisiin häiriöihin. Neurology 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. HIV:hen liittyvän neurokognitiivisen häiriön maailmanlaajuinen esiintyvyys ja taakka: meta-analyysi. Neurology 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. Frascati-kriteeriin perustuvan HIV:hen liittyvän neurokognitiivisen häiriön (HAND) esiintyvyys HIV-infektoituneilla aikuisilla: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Edessä. Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. HIV:hen liittyvät neurokognitiiviset häiriöt: Viimeaikaiset edistysaskeleet patogeneesissä, biomarkkereissa ja hoidossa. F1000Research 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR Neurokognitiivinen häiriö ja emotionaaliset oireet HIV+ Brasilian vanhuksilla: sukupuolen, tulon, ruokavalion ja unen vaikutus. Edessä. Hyräillä. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata, S.; et ai. HIV:hen liittyvän neurokognitiivisen heikentymisen karakterisointi keski-ikäisillä ja vanhemmilla henkilöillä, joilla on HIV Limassa, Perussa. Edessä. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Mekanismit hermosolujen toimintahäiriöissä HIV-assosioituneissa neurokognitiivisissa häiriöissä. Cell. Mol. Life Sci. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Masennus ja HIV liittyvät neurokognitiiviset häiriöt HIV-tartunnan saaneiden aikuisten keskuudessa Lounais-Ugandan maaseudulla: Poikkileikkaus kvantitatiivinen tutkimus. BMC Psychiatry 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G.; Henriquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Neurologiset pehmeät merkit (NSS) ja kognitiiviset puutteet HIV:hen liittyvissä neurokognitiivisissa häiriöissä. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A.; Volsky, DJ; McArthur, JC HIV:hen liittyvä neurokognitiivinen häiriö - Patogeneesi ja hoidon näkymät. Nat. Rev. Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com