Eri DNA-korjausreittien ylikuuluminen edistää neurodegeneratiivisia sairauksia, osa 2

3.2. Parkinsonin tauti

Parkinsonin tauti (PD) on toiseksi yleisin neurodegeneratiivinen sairaus, jota sairastaa 1 % yli 60-vuotiaista maailmanlaajuisesti. Sairaudelle on ominaista epäsymmetrinen bradykinesia, jäykkyys, lepovapina ja asennon epävakaus.

Parkinsonin tauti on yleinen neurologinen sairaus, jolle on ominaista liikehäiriöt ja vapina. Sairauden edetessä potilaiden kognitiiviset kyvyt ja muisti voivat kuitenkin kärsiä. Vaikka nämä ongelmat saattavat vaikeuttaa potilaiden elämää, positiivinen asenne ja oikea hoito voivat lievittää tilaa ja parantaa potilaiden elämänlaatua.

Vaikka Parkinsonin tauti vaikuttaa potilaiden muistiin ja oppimiskykyyn, se ei tarkoita, etteivätkö he voisi ylläpitää ja parantaa muistiaan. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Parkinsonin tautia sairastavat voivat parantaa muistiaan käyttämällä hyödyllisiä tekniikoita ja menetelmiä.

Esimerkiksi potilaat voivat parantaa muistiaan tarkoituksellisen harjoittelun avulla. Tämä sisältää säännöllisen aikataulun pitämisen, muistiharjoittelun ja kommunikoinnin muiden kanssa sosiaalisten verkostojen lisäämiseksi. Lisäksi potilaat voivat muistaa tärkeitä asioita myös muistin apuvälineillä, kuten kalentereita, muistioita tai herätyskelloja.

Näiden menetelmien lisäksi jotkut terveelliset elämäntavat voivat auttaa potilaita parantamaan kognitiivisia kykyjään ja muistia. Esimerkiksi tarpeeksi nukkuminen, terveellinen ruokavalio, kohtuullinen kuntoilu ja elektronisten laitteiden liiallisen käytön välttäminen.

Mikä tärkeintä, Parkinsonin tautia sairastavien ihmisten on säilytettävä optimistinen asenne. Heidän tulee hakea apua ja tukea, mukaan lukien perhe, ystävät ja lääketieteen ammattilaiset. Positiivisella asenteella ja oikealla lähestymistavalla Parkinsonin tautia sairastavat ihmiset voivat pysyä positiivisina ja elää täyttävämpää elämää. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanchella on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään oksidatiivisia ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan kehon terveyttä. hermosto. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen liitettävyyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

PD:n kardinaalipatologisia piirteitä ovat dopaminergisten hermosolujen progressiivinen häviäminen substantia nigran (SN) pars compactassa, -synukleiini (-SYN) -aggregaatio ja Lewyn kehonmuodostus aivojen keskialueella. Kuten AD, PD on monitekijäinen sairaus, joka johtuu sekä ympäristö- että geneettisistä tekijöistä. Perheen PD liittyy mutaatioihin LRRK2:ssa, PARK7:ssä, PINK1:ssä tai SNCA:ssa [81,82].

Koska oksidatiivinen stressi ja mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat merkittäviä piirteitä PD:ssä, on keskitytty tutkimaan mitokondrioiden DNA-korjauksen hermoja suojaavia ominaisuuksia.

Viimeaikaiset geneettiset tiedot viittasivatkin siihen, että polkutasolla mtDNA:n ylläpitoon osallistuvien geenien variantit voivat rikastua PD-potilailla [83]. Tuma-DNA:n korjauksen rooli on vähemmän tunnettu, mutta kohonneita 8-oksoG-, SSB- ja DSB-tasoja on havaittu sekä PD:n post mortem -ihmisen aivoissa että rotan PD-malleissa [84–86].

NER-geenin Ercc1 deleetiolla, joka toimii vain tuman DNA-korjauksessa, oli hiiriä heterotsygootti, ja sillä oli lisääntynyt fosforyloituneiden -SYN-, H2AX-pesäkkeiden taso striatumissa ja kehittyi vakava PD:n kaltainen patologia MPTP:n antamisen jälkeen [87].

Nämä havainnot tukevat sitä, että tuman DNA:n korjauskoneistolla on rooli PD-patologiassa, mutta asiaan liittyvät mekanismit ovat edelleen vaikeasti havaittavissa. BER-DNA-glykosylaasit OGG1, MTH,1 ja MUTY1 ilmentyvät voimakkaasti SN:ssä ja niihin liittyvissä dopaminergisissä neuroneissa PD-aivoissa [88–90]. Johdonmukaisesti Ogg1-knock-out-hiirillä oli käyttäytymisvirheitä ja kohonneita 8-oksoG-tasoja [90,91].

Suoraa, toiminnallista kytkentää PD-herkkyysgeenien ja BER:n välillä ehdottaa havainto, jonka mukaan parkinubikvinoi apuriininen/apyrimidiiniendonukleaasi 1 (APE1) stressin alaisena. Lisäksi PRKN:n mutaatiot kumoavat APE1:n ubikvitinaation, mikä johtaa APE1:n yliaktivoitumiseen ja SSB:iden muodostumiseen [92]. Kohonneita AP-kohtien tasoja havaittiin PD-potilaiden mtDNAin nigra l -dopaminergisistä neuroneista [93].

APE1:n ja OGG1:n polymorfismien on ehdotettu lisäävän PD-riskiä [94,95], mutta yksittäisen yhden nukleotidin polymorfismin (SNP) BER-geeneissä ei ole johdonmukaisesti havaittu liittyvän PD-riskiin kohortteissa [96,97].

Patologisen -SYN:n kohonneet tasot korreloivat kuitenkin lisääntyneiden PARP1-tasojen ja PARylaation kanssa PD-potilaiden aivoissa ja aivo-selkäydinnesteessä, mikä tukee soluvasteiden aktivoitumista SSB:itä vastaan.

Mielenkiintoista on, että tuman -SYN voi sitoa DNA- ja DDR-proteiineja [98], ja lisääntyneen PARylaation on osoitettu edistävän patologisia -SYN-aggregaatteja [99].

Kaiken kaikkiaan näyttöä DDR:n ja -SYN:n välisestä suorasta toiminnallisesta kytkennästä on tulossa, mikä viittaa ydin-DDR:n mahdolliseen rooliin proteotoksisuudessa PD:ssä.

3.3. Amyotrofinen lateraaliskleroosi

Amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS) on aikuisilla alkava rappeuttava motorinen neuronsairaus, joka vaikuttaa motoriseen aivokuoreen, aivorunkoon ja selkäytimeen ja johtaa progressiiviseen halvaantumiseen ja lopulta kuolemaan [100].

ALS:a pidetään ensisijaisesti satunnaisena sairautena, mutta noin 10 % ALS-tapauksista on familiaalisia [101]. Yli 40 geeniä on tällä hetkellä kytketty ALS:iin, ja suurin osa tapauksista, sekä familiaalinen (fALS) että satunnainen ALS (sALS), johtuvat mutaatioista neljässä geenissä: C9ORF72, SOD1, TARDBP ja FUS/TLS [102,103].

Yli 30 vuotta sitten esitettiin hypoteesi, joka ehdotti epänormaalin DNA:n kertymistä ALS:n ensisijaiseksi poikkeavuudeksi [104]. Tämä on myöhemmin todistettu useilla tutkimuksilla, jotka osoittavat AP-kohtia, DNA:n SSB:itä ja 8-oksoG:n kerääntymistä sairaisiin ihmisen motoreuroneihin [105,106], mikä tukee edelleen sitä, että viallinen DDR liittyy ALS:ään.

Viat SOD1:ssä, ensimmäisenä tunnistettuna ALS-geenissä, joka toimii vapaita radikaaleja vastaan, yhdistävät oksidatiiviset vauriot ALS:ään [107]. Useiden avainproteiinien, jotka toimivat DNA-vaurion havaitsemisessa, esim. ATM:n, aktivoituminen on osoitettu ihmisen ALS-motoreuroneissa, joissa on SOD1-mutaatioita, mikä viittaa DNA-vaurion kertymiseen SOD1-puutteisiin neuroniin [105].

Koko eksomin sekvensointi paljasti NIMA-sukuisen kinaasi 1:n (NEK1) toisena ALS:ään liittyvänä geeninä. NEK1 toimii solusyklin tarkistuspisteen ohjauksessa [108] ja edistää ATM:stä ja ATR:stä riippumatonta DDR:tä [109]. Ihmisen indusoimat pluripotentit kantasolut (iPSC:t) ja NEK1-mutaatioita kantavat erilaistuneet motoriset neuronit osoittavat DDR-koneiston säätelyhäiriöitä ja lisääntynyttä DNA-vauriota [110].

APE1 ja OGG1 ovat lisääntyneet ALS-aivoissa [111] ja selkäytimen motoristen neuronsiinien SOD1-siirtogeenisissä hiirissä, vastaavasti, mikä viittaa lisääntyneeseen DNA:n oksidatiiviseen emäsvaurioon [112].

APE1- ja OGG1-promoottorialueiden hypometylaatiota on äskettäin kuvattu ALS:ssä [105]. Kirjoittajat spekuloivat, että hypometylaatio saattaa edustaa näiden BER-geenien kompensoivaa lisääntymistä haavoittuvissa ALS-hermosoluissa oksidatiivisen stressin selviytymiseksi. Mielenkiintoista on, että kaksi RNA/DNA:ta sitovaa proteiinia, joita koodaavat patogeeniset ALS-geenit, TARDBP ja FUS/TLS, toimivat DNA-vauriovasteessa.

Mitra et ai. osoitti DSB:n kertymistä ja XRCC4-XLFDNA ligaasi 4 (LIG4) -kompleksin vähentynyttä rekrytointia DSB-kohdissa, mikä osoitti heikentyneen NHEJ:n TDP-43}(koodaa TARDBP) tyhjennetyissä motorisissa neuroneissa.

Lisäksi kirjoittajat osoittivat, että TDP{0}} toimii rakennustelineenä, mikä helpottaa XRCC4/LIG4-kompleksin värväämistä DSB:hen [113]. Viimeaikaiset tutkimukset paljastivat, että FUS värvätään DSB:ihin ja on suoraan vuorovaikutuksessa PARP1:n kanssa [114,115].

Lisäksi FUS:n ja histonideasetylaasi1:n (HDAC1) välinen vuorovaikutus edistää NHEJ:tä [116,117]. Ei-kanoninen translaatiomekanismi johtaa viiden dipeptiditoistoproteiinin (DPR:n) tuotantoon heksanukleotiditoistolla laajennetusta C9ORF72-geenistä.

Äskettäinen tutkimus osoitti, että viidestä DPR:stä proliiniarginiini (PR), glysiini-arginiini (GR) ja glysiini-alaniini (GA) ovat neurotoksisimpia ja heikentävät NHEJ:n, yksijuosteisen hehkutuksen ja mikrohomologiavälitteisen loppuliitoksen tehokkuutta. (MMEJ) [118].

Johdonmukaisesti useiden DDR-markkerien (H2AX, fosforyloitu ATM, pilkottu PARP1 ja 53BP1) kohonneita tasoja havaittiin C9ORF72 ALS -potilaiden selkäytimen motorneuroneissa [119].

Yhdessä nämä tutkimukset viittaavat siihen, että useita DNA:n korjausreittejä liittyy NDD:n patogeneesiin; kuitenkin tarkat molekyylimekanismit, joilla vasteet genomiseen stressiin edistävät hermoston rappeutumista, ovat edelleen epäselviä.

4. DDR:n ja ikään liittyvien neurodegeneratiivisten sairauksien ylikuuluminen

Edellä olevan perusteella on selvää, että heikentynyt DDR voi vaikuttaa suoraan tai epäsuorasti erilaisiin NDD:ihin. Lisäksi yksittäiset DDR-proteiinit voivat olla mukana useammassa kuin yhdessä NDD:ssä (kuvio 2). ATM:n säätelyhäiriöistä, toimintahäiriöistä tai inaktivoitumisesta on raportoitu AD:ssa ja PD:ssä.

Petersen et al. osoitti, että jopa pieni ATM-kinaasiaktiivisuuden väheneminen aiheutti hermostoa rappeuttavia piirteitä [120]. Vähentyneet ATM-tasot ja aktiivisuus on osoitettu aivoturso- ja etukuoren neuroneissa AD-aivoissa sekä AD-siirtogeenisissä hiirissä [72].

ATM-signaloinnin epäsäännöllisyydestä raportoitiin myös HD:ssä, jossa, toisin kuin AD tai AT, ATM-signaloinnin lisääntynyt tai jatkuva aktivaatio korreloi taudin etenemisen kanssa [121,122].

Jyrsijän PD-mallissa -synukleinopatia johti H2AX:n, 53BP1:n voimistumiseen ja ATM:n fosforylaatioon neuroneissa [87 123], mikä viittaa siihen, että DSB saattaa edistää DA:n hermosolujen rappeutumista ikääntyvissä aivoissa.

DSB-korjausproteiini BRCA1 vaikutti kognitiiviseen toimintaan siirtogeenisissä ihmisen amyloidiprekursoriproteiinin (hAPP) AD-hiirissä, joissa pienen hiusneulan RNA-välitteisen pudotuksen ohella muistin ja oppimiskyvyn heikkeneminen [73].

Kuolemanjälkeisissä AD-aivoissa BRCA1-promoottorialueen hypometylaatioon liittyi BRCA1:n ilmentymisen voimistuminen ja sytosolinen väärä lokalisaatio [124].

AD:ssa BRCA1:n ilmentyminen lisääntyi, mahdollisesti A-indusoidun ROS-muodostuksen seurauksena kertyvän oksidatiivisen DNA-vaurion seurauksena [125]. Tässä tapauksessa BRCA1:n lisääntynyt säätely ei kuitenkaan lisännyt DDR-kapasiteettia, koska BRCA1 pysyi toimintakyvyttömänä ja aggregoitui yhdessä TAU:n kanssa erittäin liukenemattomassa muodossa, jolloin se ei ollut käytettävissä DNA-korjaukseen [124, 126–128].

Näin ollen lisääntynyt ilmentyminen ei aina johda lisääntyneeseen korjauskapasiteettiin, mutta ehdotetaan, että BRCA1 voi toimia kaksinkertaisella mekanismilla AD:ssa: vaikka se voi aiheuttaa epänormaalia ubikvitinaatiota ja preseniliini 1:n (PS1) subsellulaarista jakautumista ja siten vaikuttaa A-prosessointiin, se voi myös indusoida pro-apoptoottista signalointia [128].

Tästä syystä myös AD:ssa esiintulevat todisteet viittaavat DDR:n ja keskeisten patogeenisten komponenttien väliseen suoraan toiminnalliseen kytkentään. Se, onko tämä tilanne myös ALS:ssä, jää selvittämättä, mutta transkriptominen profilointi osoittaa, että BRCA1 ekspressoituu voimakkaasti ihmisen ALS-potilaiden mikroglioissa [129].

Hiirillä, joista puuttuvat NHEJ-korjausentsyymit LIG4 ja XRCC4 sekä Ku70 ja Ku80, havaitaan postmitoottisten hermosolujen apoptoosia [130].

DNA-PK:n epänormaalia ilmentymistä on raportoitu AD:ssa. Vähentynyt NHEJ-aktiivisuus kortikaalisissa neuroneissa ja aivokuoren uutteissa AD-aivoista johtui DNA-PK:n ja sen säätelyalayksikön Ku80:n alhaisemmista proteiinitasoista [131,132]. A-aggregaatit estävät DNA-PK-aktiivisuutta hermokasvutekijän erilaistetuissa PC12-soluissa vähentämällä DNA-PKcs:n ilmentymistä ROS-riippuvaisella tavalla [133].

A voi päästä PC12-solujen tumaan ja vähentää DNA-PKcs:n ilmentymistä oksidatiivisesta stressistä riippumattoman mekanismin kautta, mikä osoittaa, että A itse voi heikentää DNA-PKcs-aktiivisuutta ja siten vähentää NHEJ-kapasiteettia.

Kuten edellä mainittiin, DNA-PK-puutos johtaa myös SMA:han [55]. SSB aktivoi PARP1:n syntetisoimaan poly-ADP-riboosi (PAR) polymeerejä vaurioituneessa kohdassa [134–139].

Konstitutiivinen PARP1-aktivaatio voi heikentää solunsisäisiä NAD+-tasoja, mikä voi vaikuttaa mitokondrioiden homeostaasiin, ROS-tuotantoon, DNA:n korjaukseen ja solukuolemaan [140–142]. PARP1-aktivaation ja AD:n välinen korrelaatio on osoitettu AD-ihmisen aivoissa ja AD-hiirimalleissa [143–146]. Lisäksi on osoitettu, että MPTP-käsitellyillä hiirillä on PARP1-aktivaatio [147].

PARP1-aktivaation ja hermoston rappeutumisen välistä mekaanista yhteyttä tuki se, että Parp1−/−-hiiret olivat resistenttejä MPTP:n toksisille vaikutuksille [147]. ALS-potilailla ilmoitettiin PARP1--välitteistä, kaspaasista riippumatonta motoristen neuronien ohjelmoitua solukuolemaa parthanatosin kautta selkäytimessä [148–150]. Siten PARP1 tulee yhdeksi keskeisistä DDR-proteiineista, jotka osallistuvat useimpiin NDD:t (kuva 2).

Saatavilla olevat todisteet viittaavat siihen, että PARP{0}}välitteiset AD- ja PD-patologiat voivat johtua useista solureiteistä: (i) bioenergeettinen puute NAD+:n ehtymisen kautta; (ii) apoptoosin aktivoituminen vuorovaikutuksen kautta kasvainsuppressorin ja apoptoottisten geenien, kuten TP53 ja BCL2, kanssa. ; (iii) parthanatosin induktio; ja (iv) transkription uudelleenkytkentä transkriptiotekijöiden moduloinnin kautta [145].

PARP1-aktivaation syy-osuutta NDD-patogeneesissä vahvistavat edelleen tutkimukset, joissa PARP1:n esto ja NAD+--lisäys estivät hermosolujen rappeutumista PD-eläinmalleissa [99,151]. Tämän perusteella nikotiiniamidiribosidin lisäystä ehdotettiin mahdolliseksi terapeuttiseksi interventioksi NDD: lle [151].

5. DDR:n ja muiden häiritsevien NDD-solujen prosessien välinen ylikuuluminen

Edellä olevan perusteella on ilmeistä, että DNA-korjausproteiinien viat voivat myötävaikuttaa useamman kuin yhden NDD:n alkamiseen ja etenemiseen. Tässä osiossa kuvailemme joitain eri NDD:issä havaittuja yhdistäviä mekanismeja ja tarjoamme todisteita niiden ylikuulumisesta DDR-koneiston kanssa (kuva 3).

Kuva 3. Erilaisten solukkomekanismien ylikuuluminen eri NDD:issä. Kuvio edustaa ylikuulumista DDR:n ja muiden solukkoprosessien välillä, joiden tiedetään häiriintyvän erilaisissa NDD:issä. Luonut Ellen Tenstad @ScienceShaped.

For more information:195477648nn@gmail.com