MikroRNA:iden rooli liikalihavuuteen liittyvässä munuaistaudissa

Abstrakti:

Liikalihavuus on suuri maailmanlaajuinen terveysongelma, ja siihen liittyy merkittävä riski munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Liikalihavuuteen liittyvä nefropatia, joka on yksi liikalihavuuden komplikaatioista, on ominaista munuaisten rakenteellisille ja toiminnallisille vaurioille, ja se on yksi merkittävistä sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttajista maailmanlaajuisesti. Huolimatta lisääntyvästä tiedosta, joka yhdistää hyperlipidemian ja lipotoksisuuden munuaisvaurioon, munuaisvaurioiden kehittymiseen johtavien molekyylimekanismien käsitys on niukkaa. MikroRNA:t (miRNA:t) ovat endogeenisesti tuotettuja pieniä ei-koodaavia RNA-molekyylejä, joilla on tärkeä tehtävä geeniekspression transkription jälkeisessä säätelyssä. miRNA:iden on osoitettu olevan tärkeitä säätelijöitä useissa fysiologisissa ja patologisissa prosesseissa monissa elimissä, joista yksi on munuainen. Tässä katsauksessa esitämme yleiskatsauksen miRNA:ista keskittyen niiden toiminnalliseen rooliin liikalihavuuteen liittyvien munuaispatologioiden patogeneesissä. Selitämme uusia löydöksiä miRNA-välitteisestä signaloinnista liikalihavuuteen liittyvissä nefropatioissa ja korostamme miRNA:iden terapeuttisen käytön etuja ja tulevaisuuden näkymiä munuaissairauksissa.

Keskeyttää:

Munuaiset ovat synnynnäinen perusta, terveyden juuri ja elämän liikkeellepaneva voima. Perinteisen kiinalaisen lääketieteen teorian mukaan viisi makua vastaavat viittä sisäelintä. Karvaus tulee sydämeen, makeus pernaan, hapan maksaan, pistävä keuhkoihin ja suolainen munuaisiin." Suolainen vastaa munuaista. Suolaisilla ruoilla ja lääkkeillä on oksentelua aiheuttavia, laksatiivisia ja ravitsevia vaikutuksia. Esimerkiksi Cistanche Herba, joka on samaa alkuperää kuin lääke ja ruoka, on makeaa ja hieman suolaista.Vyötärö ja polvet ovat kipeät ja heikot, ja kädet ja jalat kylmät, suolen kuivuus ja ummetus jne. Cistanchen teho ja rooli voi parantaa munuaisten toimintaa ja suojella munuaista, kuten ravitseva munuaisyang.

Napsauta cistanche libido -tuotetta

Avainsanat:

mikroRNA:t; liikalihavuus; munuaiset; hyperlipidemia; lipotoksisuus; lihavuuteen liittyvä munuaissairaus; tulehdus; terapeuttiset aineet; uudelleensuojaus

1. Esittely

Liikalihavuus on kasvava maailmanlaajuinen epidemia, ja se on tärkeä riskitekijä kroonisen munuaissairauden (CKD) kehittymiselle ja etenemiselle. Itse asiassa liikalihavuuteen liittyvien nefropatioiden ilmaantuvuus, joka on yksi liikalihavuuden komplikaatioista, on lisääntynyt 10-kertaiseksi muutaman viime vuoden aikana [1]. Lisääntynyt rasvakertymä voi johtaa systeemiseen ja krooniseen tulehdukseen, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) muutoksiin, reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumiseen sekä hemodynaamisiin ja morfologisiin muutoksiin munuaisissa [2–5]. Kaikki nämä toisistaan ​​riippuvaiset prosessit voivat myöhemmin johtaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja sen etenemiseen loppuvaiheen munuaistaudiksi (ESRD). Huolimatta lukuisista raporteista, joissa rasvan kertymistä ja lipotoksisuutta on yhdistetty munuaisvaurioihin, liikalihavuuteen liittyvän munuaisten vajaatoiminnan taustalla olevia reittejä ei täysin ymmärretä.

miRNA:t ovat lyhyitä ei-koodaavia, yksijuosteisia RNA-molekyylejä, joilla on kriittinen rooli geeniekspression säätelyssä. miRNA:iden on raportoitu osallistuvan perustavanlaatuisiin biologisiin prosesseihin, joten niillä on olennainen rooli normaalissa elinten kehityksessä ja homeostaasissa [6,7]. Lisäksi miRNA:t on tunnistettu tärkeiksi toimijoiksi useissa patofysiologisissa sairauksissa, kuten syövässä, autoimmuunisairauksissa sekä sydän- ja verisuoni- ja munuaissairauksissa [8–10]. Ainutlaatuisten ominaisuuksiensa, kuten erittäin konservoituneiden, pienipituisten nukleotidisekvenssien ja tunnetun koostumuksen ansiosta miRNA:t edustavat potentiaalista perustaa uusien hoitojen kehittämiselle miRNA:han liittyviin sairauksiin.

Tämä katsaus tutkii nykyaikaista tietoa miRNA:iden roolista liikalihavuuteen liittyvien nefropatioiden patogeneesissä sekä signaalinlähettiläistä, jotka osallistuvat miRNA-välitteisiin vasteisiin munuaisissa. Teemme yhteenvedon nykyaikaisista havainnoista miRNA:iden käytöstä mahdollisten terapeuttisten interventioiden kohteina, korostaen näiden pienten ei-koodaavien RNA-molekyylien terapeuttisen käytön hyödyt ja tulevaisuuden näkymät munuaissairauksissa.

2. miRNA:t: Biogeneesi ja toimintamekanismi

MikroRNA:t (miRNA:t) ovat pieniä endogeenisiä, ei-koodaavia, yksijuosteisia RNA-molekyylejä, joiden keskimääräinen pituus on 22 nukleotidia ja erittäin konservoituneita sekvenssejä eri lajeissa [11]. miRNA:illa on raportoitu olevan kriittinen rooli geeniekspression säätelyssä lähetti-RNA:n (mRNA) transkription jälkeisen prosessoinnin kautta [12]. Kuitenkin niiden osallisuutta transkription geenin aktivoinnissa tai hiljentämisessä on myös kuvattu [13]. Ihmisistä on tunnistettu noin 2 700 kypsää miRNA:ta [14], ja kerääntyvä näyttö viittaa siihen, että miRNA:t saattavat säädellä useimpia ihmisen geenejä [15]. Yksi miRNA voi säädellä noin 200 mRNA:ta, jotka ovat mukana erilaisissa solureiteissä, ja myös yhtä mRNA-transkriptiä voidaan säädellä samanaikaisesti eri miRNA:illa [15,16].

2.1. MiRNA:iden biogeneesi

MiRNA:iden biogeneesi on tiukan spatiotemporaalisen hallinnan alaisena ja niiden synteesin minkä tahansa vaiheen säätelyhäiriö liittyy moniin ihmisen sairauksiin. Biogeneesiprosessi seuraa enimmäkseen kanonista reittiä kahden RNaasientsyymin – Droshan ja Dicerin – ollessa tärkeitä rooleja. Kuitenkin on myös kuvattu vaihtoehtoisten, ei-kanonisten reittien olemassaolo, jotka ovat riippumattomia Droshasta tai Diceristä [13]. Todisteet viittaavat siihen, että noin 1 prosentti konservoituneista miRNA:ista tuotetaan näiden vaihtoehtoisten reittien kautta [17] ja joidenkin ei-kanonisten miRNA:iden on raportoitu liittyvän erilaisiin ihmisen sairauksiin [13]. Tässä katsauksen osiossa keskitymme huomiomme kanoniseen miRNA-biogeneesireittiin.

miRNA:n muodostuminen alkaa genomisen DNA:n transkriptiosta ytimessä (kuva 1). Prosessia katalysoi RNA-polymeraasi II (RNA Pol II), joka on vastuussa primaarisen miRNA-transkriptin (pri-miRNA) muodostumisesta terminaalisella silmukalla. Seuraavassa vaiheessa mikroprosessorikompleksi, jonka muodostavat RNase III Drosha ja DGCR8 (DiGeorgen oireyhtymän kriittinen alue 8) muodostavat mikroprosessorikompleksin, tunnistaa ja pilkkoo pri-miRNA:n seuraavassa vaiheessa, jolloin lopulta syntyy lyhyempi hiusneula, jota kutsutaan prekursorimiRNA:ksi (pre-miRNA) [18]. ]. Pre-miRNA viedään sytoplasmaan exportin-5 RanGTP -kompleksin avulla kypsymisen loppuunsaattamiseksi. Sytoplasmassa pre-miRNA tulee tunnistamaan Dicer-TRBP-kompleksilla, joka muodostuu RNAase III -entsyymistä Dicer ja transaktivoivasta vasteesta RNA:ta sitovasta proteiinista, TRBP:stä [17].

Tämä kompleksi katkaisee pre-miRNA:n terminaalisen silmukan muodostaen pienen noin 22 nt:n miRNA-dupleksin [18,19], jolloin toinen juoste on peräisin hiusneulan varren 50 (5p) ja toinen 30 (3p) haarasta. . miRNA-dupleksi latautuu myöhemmin Argonaute-proteiiniin 2 (AGO) muodostaen pre-RISC-kompleksin (RNA-indusoi hiljennyksen) [17]. Pre-RISC-kompleksissa miRNA-dupleksi purkautuu ja vain yksi juoste toimii "opastavana" juosteena, joka johtaa kypsän RISC-kompleksin läheiseen komplementaariseen sekvenssiin, enimmäkseen 30 -translatoimattomalla alueella (30UTR). kohde-mRNA, jolla on suora vaikutus proteiinin translaatioon [17]. Jäljellä oleva miRNA-dupleksin "matkustajajuoste" tuottaa inaktiivisia ja vähemmän runsaita miRNA:ita, ja se hylätään myöhemmin [17]. Uskotaan, että molemmat käsivarret voivat tuottaa kypsiä miRNA:ita, mutta kumpi käsistä valitaan, riippuu useista olosuhteista. Tämän valinnan nimi on "arm switching" [20].

Kuva 1. miRNA:iden biogeneesi ja transkription jälkeiset geenisäätelymekanismit. Ytimessä RNA-polymeraasi II transkriptoi genomisen DNA:n pri-miRNA:n muodostamiseksi. RNaasi III Droshasta ja DGCR8:sta koostuva kompleksi tunnistaa ja katkaisee pri-miRNA:n pre-miRNA:n muodostamiseksi. Pre-miRNA viedään sytoplasmaan exportin-5 RanGTP:n avulla ja pilkkoutuu edelleen Dicer-TRBP:llä miRNA-dupleksin muodostamiseksi. Tämä dupleksi ladataan pre-RISC-kompleksiin, jossa näin ollen vain yksi juoste ("ohjausjuoste") jää muodostamaan RISC-kompleksin. Ohjausjuoste johtaa kypsän RISC-kompleksin lähellä olevaan kohde-mRNA:n 30 UTR:n komplementaariseen sekvenssiin. Jos miRNA ja sen kohde-mRNA muodostavat täydellisen yhteensopivuuden, tapahtuu suoraa mRNA:n hajoamista (A).

Vaihtoehtoisesti epätäydellinen yhteensopivuus miRNA:n ja sen kohde-mRNA:n välillä johtaa translaation repressioon ja kohdegeenin (B) proteiinitasojen laskuun. Tietyissä olosuhteissa miRNA:t voivat aktivoida kohde-mRNA:n (C) translaation. miRNA:ita voitiin löytää myös ytimestä, joka säätelee geenin transkriptiota (D), joko hiljentämällä tai aktivoimalla kohdegeenejä geenipromoottorien sisällä olevien miRNA-sitoutumiskohtien kautta. DGCR8, DiGeorgen oireyhtymän kriittisen alueen 8 kofaktorit; TRBP, transaktivoiva vaste RNA:ta sitova proteiini.

2.2. Geeniekspression miRNA-välitteisen säätelyn mekanismit

miRNA:illa on tärkeä säätelyrooli useissa soluprosesseissa transkription jälkeisen säätelyn kautta sytoplasmassa [12]. Tiettyjä kypsiä miRNA:ita on kuitenkin löydetty myös ytimestä, jossa niillä voi olla rooli transkription geenin hiljentämisessä tai aktivoinnissa [12]. Transkription jälkeisen säätelyn aikana emäskomplementaarisuus miRNA:n ja sen kohde-mRNA:n välillä tapahtuu pääasiassa miRNA:n siemenalueen ja mRNA:n 30 -translatoimattoman alueen (30UTR) komplementaarisen sekvenssin kautta [18]. Siemenalue on 6-meeri- tai 7-meerisekvenssi miRNA:n 50-pään 2–8 tai 1–8 ensimmäisessä emäksessä, vastaavasti, mikä voi tunnistaa kohde-mRNA:t [21].

Kanonisen siemenalueen lisäksi on löydetty laajennettu siemenalue, joka edustaa 6-meerisekvenssiä miRNA:n 4–10 asemissa [21]. Tämä 6-mer-sekvenssi on osittain päällekkäinen kanonisen siemenen kanssa, ja on raportoitu, että ne molemmat pystyvät vastaamaan kohteisiinsa yhtä korkeilla nopeuksilla [21]. Vaikka eniten kuvattu komplementaarisuus on raportoitu miRNA:iden ja mRNA:n 30UTR-alueen välillä, miRNA:iden sitoutumista 50UTR:ään tai kohde-mRNA:n koodaavaan alueeseen on myös havaittu [10].

Erilaiset miRNA:n toimintamekanismit voidaan erottaa. Toisaalta täydellinen yhteensopivuus miRNA:n ja sen kohde-mRNA:n 30UTR:n välillä voi johtaa suoraan mRNA:n hajoamiseen (kuva 1A), kun taas toisaalta epätäydellinen yhteensopivuus voi aiheuttaa translaation tukahduttamista (kuva 1B) ja proteiinin vähenemistä. kohdegeenin tasot [22]. Mielenkiintoista on, että on kuvattu, että tietyissä olosuhteissa miRNA:t voivat myös aktivoida kohde-mRNA:iden translaation (kuvio 1C) [23].

Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että ytimestä voi löytyä myös tiettyjä miRNA:ita, jotka säätelevät geenin transkriptiota (kuva 1D), joko hiljentämällä tai aktivoimalla kohdegeenejä geenipromoottorien sisällä olevien miRNA:ta sitovien kohtien kautta [13]. Vaikka lisätutkimusta tarvitaan miRNA:iden tuman lokalisoinnin ymmärtämiseksi, äskettäin on ehdotettu erilaisia ​​mekanismeja, jotka voisivat selittää tämän prosessin: (a) miRNA:t kuljetetaan takaisin ytimeen eri proteiinien toimesta tai (b) kaikki tiettyjen miRNA:iden synteesiprosessit tapahtuvat. ytimen sisällä [13,24].

MiRNA:iden ilmentymismalli voi olla solu- ja kudosspesifinen. miRNA:t ovat välttämättömiä normaalille kehitykselle ja elinten homeostaasille, ja ne osallistuvat solun perusprosesseihin, kuten proliferaatioon, erilaistumiseen, apoptoosiin ja aineenvaihduntaan [6,7]. Lisäksi miRNA:t ovat osallisia useisiin patologisiin tiloihin, kuten syöpään, sydän- ja verisuonisairauksiin sekä autoimmuuni- ja munuaissairauksiin [8–10].

3. miRNA:t munuaisfysiologiassa ja -sairauksissa

miRNA:ita on havaittu alkion ja aikuisen munuaiskudoksista, ja niillä on osoitettu olevan tärkeitä rooleja munuaisten kehityksessä ja homeostaasissa, kun taas niiden säätelyn purkaminen on yhdistetty erilaisiin munuaissairauksiin.

miRNA-ekspressioprofilointitutkimuksissa on havaittu, että miR-192, miR-194, miR-204, miR-215, miR-216 [25], miR{{6} }a ja miR-886 [7] ilmentyivät ensisijaisesti munuaisissa muihin kudoksiin verrattuna. Lisäksi miRNA:t, kuten let-7ag, miR-10a/b, miR-21, miR-30ae, miR-130, miR{{16} }, miR-196a/b, miR-200a ja miR-872 on myös vahvistettu ilmentyvän munuaiskudoksessa [26].

Viimeaikaiset tutkimukset ehdottivat miRNA:iden tärkeää roolia munuaisten kehityksen säätelyssä. Nimittäin Dicer-riippuvaisten miRNA:iden, kuten miR-17 ja 106b [27], on osoitettu olevan välttämättömiä nefronien selviytymiselle [28,29], kun taas miR:ää edeltävän entsyymin Dicer1 ehdollinen mutaatio munuaisen epiteelin tai strooma johti merkittäviin puutteisiin nefrogeneesissä [28]. Useat todisteet viittaavat eri miRNA:iden rooliin munuaisten homeostaasin ja rakenteen säätelyssä [6,30]. Bijkerk et ai. [31] osoitti, että miR{12}}:lla on tärkeä rooli kehon vesitasapainon [31] ja suolariippuvaisen vakaan tilan reniinitasojen [32] säätelyssä, minkä vuoksi se osallistuu RAAS:n säätelyyn. RAAS on välttämätön munuaissuolan, veden säästämisen ja verenpaineen hallinnassa [32].

Tärkeää on, että miRNA:n ilmentymisen muutosten on osoitettu vaikuttavan RAAS-reitin komponentteihin [33]. miR-466a/b/c/e-perhettä säätelee aldosteroni (ALDO) ja se edistää negatiivista takaisinkytkentäsilmukkaa, joka vähentää pitkäaikaista ALDO-signalointia. Siten miR-466a/b/c/e-perhe suojaa aldosteronille herkkiä kudoksia liialliselta ALDO-altistukselta [33] ja sillä on tärkeä rooli munuaisten homeostaasissa. Lisäksi miR-6869- 5p on myös kuvattu RAAS-kaskadin säätelijäksi [34]. Lisäksi miR-181:n ja miR-663:n on osoitettu säätelevän reniinin ilmentymistä juxtaglomerulaarisissa soluissa [35–37]. miR-200b ja miR-717 ovat välttämättömiä elektrolyyttihomeostaasin ylläpitämiselle [38], kun taas miR-192 säätelee natriumin kuljetusta munuaisten epiteelisoluissa [39,40]

Munuaisten tubulointerstitiaalinen fibroosi (TIF) on haitallinen prosessi, jolle on tunnusomaista munuaisparenkyymin tuhoutuminen [41], ja se edustaa avainreittiä CKD:n etenemisessä [42]. Lukuisat tutkimukset ovat tukeneet miRNA:iden roolia munuaisfibroosissa. Esimerkiksi miR-29a-perheen tasojen on osoitettu laskevan fibroosin vaikutuksesta munuaiskudoksessa [8,18,43]. Chaun et al. raportoivat, että miR-21 lisääntyi munuaisfibroosissa ja diabeettisessa nefropatiassa, kun taas miR-21 knock-out -hiirillä oli vähemmän munuaisvaurioita yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman (UUO) tai iskemia-reperfuusiovaurion jälkeen [44]. Useita muita mikroRNA:ita, kuten miR-200-perhe, miR-214, miR-199, miR-382, miR-133, miR-212 [15] , mir-433 ja miR-192 [45], miR-184 [8] ja miR-30 perhe [15] on myös osoitettu osallistuvan prosessiin munuaisfibroosin ja/tai tubulaarisen epiteeli-mesenkymaalisen siirtymän (EMT, EMT), joka on yksi munuaisten TIF:n patogeneesin tärkeimmistä mekanismeista [46,47].

Diabeettinen nefropatia (DN) on tyypin 1 ja 2 diabeteksen tunnettu komplikaatio, joka voi johtaa etenevään munuaissairauteen. Erilaisten miRNA:iden on raportoitu osallistuvan DN:n patogeneesiin, kuten miR-21, miR-25 ja mir-29, miR-34a{{6 }}p, miR-141, miR-184, miR-370, miR-377, miR-503, let-7 family, miR{{ 13}}, miR-126, miR-130b, miR-192, miR-424 ja miR-146a jne., kuten on tarkasteltu kohdassa [8 ]. Esimerkiksi miR-192 osoitti lisääntynyttä ekspressiota diabeettisten hiirten glomeruluksissa [48], kun taas se väheni munuaisten proksimaalisissa tubulusepiteelisoluissa fibroosin aikana [49]. DN:n hiirimallissa miR-141 väheni sairastuneissa munuaisissa, mikä johti myöhemmin TGF- 1:n nousuun ja munuaisfibroosin kehittymiseen [50]. miR-503 on osallisena diabeettisessa endoteelin toimintahäiriössä [51], ja sen liiallinen ilmentyminen aiheutti myös podosyyttisoluvaurioita [52]. Viimeaikaiset tiedot raportoivat miR-25 [53] ja miR-126 [54] alhaisista tasoista diabeettisten potilaiden ääreisveressä.

Lisäksi Lv et ai. [55] osoitti miR-130b:n laskun DN-potilaiden plasmassa ja ehdotti tätä miRNA:ta mahdolliseksi DN:n ennustajaksi [55]. Wang et ai. [56] kuvaili huomattavaa miR-424:n laskua munuaiskudoksessa, johon tyypin 1 DN vaikuttaa, verrattuna terveisiin munuaisiin, kun taas sen lisääntyminen esti apoptoosia ja vähensi patologisia muutoksia munuaisissa [56]. Samoin mir{7}a vähentää glomeruluksia diabeetikoilla ja on osallisena glomerulusvaurioiden kehittymisessä ja munuaisten toiminnan heikkenemisessä [57]. Lisäksi miR-377 yliekspressoituu hiiren mesangiaalisoluissa DN:n aikana [58].

MiRNA:iden roolia munuaisten kehityksessä ja fysiologiassa sekä munuaisten patologisissa tiloissa, kuten munuaisten TIF, akuutti munuaisvaurio, DN, lupus nefriitti, IgA-nefropatia, monirakkulainen munuaissairaus jne., on jo tutkittu laajasti muualla. 7,8,59,60]. Siksi tässä katsauksessa keskitämme huomiomme miRNA:iden mahdolliseen rooliin liikalihavuuteen liittyvässä munuaissairaudessa.

4. Liikalihavuuteen liittyvä munuaissairaus

Liikalihavuus on kasvava globaali epidemia ja suuri terveysongelma maailmassa. Nopeiden elämäntapamuutosten vuoksi liikalihavuuden ja liikalihavuuteen liittyvien komplikaatioiden esiintyvyys on lisääntynyt dramaattisesti viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. On osoitettu, että liikalihavuus on itsenäinen riskitekijä kroonisen taudin kehittymiselle ja sen etenemiselle ESRD:hen [61,62]. Framinghamin sydäntutkimuskohortin varhainen havainto osoitti yhteyden korkean painoindeksin (BMI) ja korkeamman kroonisen munuaistautiriskin välillä [63]. Liikalihavuus voi aiheuttaa morfologisia ja hemodynaamisia muutoksia munuaisissa [64], jotka munuaisten tulehduksen [65] ja oksidatiivisen stressin [4] ohella voivat johtaa munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja sen jälkeen glomeruloskleroosiin ja munuaisten TIF:ään [64,66].

4.1. Lihavuuden vaikutukset munuaisiin

Huomattava määrä kehon rasvaa varastoituu yleensä rasvakudokseen (AT) triglyseridien muodossa [67,68]. Aktiivisena metabolisena endokriinisenä elimenä AT havaitsee muutokset systeemisessä energiatasapainossa ja osallistuu aktiivisesti energian homeostaasin säätelyyn [69] autokriinisten ja/tai parakriinisten säätelymekanismien kautta [69]. Heti kun yleinen AT-varasto ylittyy, verenkierrossa olevat lipidit alkavat kerääntyä ektooppisesti ei-rasvaisiin kudoksiin, mukaan lukien munuaisiin, mikä edistää kudosvaurioita lipotoksisuutena tunnetun prosessin kautta [68,70]. Lisäksi AT:n epänormaali hypertrofia johtaa adiposytokiinien erittymismallin muutoksiin, joita nähdään seerumin leptiinin, resistiinin ja visfatiinin lisääntymisenä, sekä adiponektiinin vähenemisenä [71], mikä tulehdus- ja profibroottisten parametrien ohella saattaa johtaa munuaissoluun. toimintahäiriö (kuva 2). Mahdollisen mekanismin, jolla epänormaalit lipiditasot voivat johtaa munuaissairauden etenemiseen, selittivät ensin Moorhead et al., ehdottaen lipidien nefrotoksisuushypoteesia [72]. Nimittäin munuaisissa on tietyntyyppisiä soluja, jotka ovat erityisen herkkiä lipidien kertymiselle, kuten munuaisten proksimaaliset tubulusepiteelisolut (RPTEC:t), podosyytit ja mesangiaalisolut [73].

Erityisesti RPTEC:t näyttävät olevan herkimpiä lipidien ylikuormitukselle, koska proksimaaliset tubulukset käyttävät lähes yksinomaan rasvaa energialähteenä. Itse asiassa lipidit ovat tärkeä energian lähde ja säiliö, ja niillä on olennainen rooli solun sisäisessä ja intersellulaarisessa signaloinnissa käytännössä kaikissa elävissä soluissa. Lipidien kerääntyminen soluihin, joilla ei ole riittävää molekyylikoneistoa käsittelemään suuria lipidilastia [74,75], kuten munuaissoluissa, voi kuitenkin aiheuttaa munuaisvaurioita ja toimintahäiriöitä aktivoimalla erilaisia ​​efektorimekanismeja, kuten ROS:n muodostumista [2], reniini-angiotensiini-aldosteroniaktiivisuuden heikkeneminen [3], proinflammatoristen ja profibroottisten tekijöiden eritys [4] ja insuliiniresistenssi [3] (kuva 2). Nämä itsestään jatkuvat toissijaiset tapahtumat johtavat myöhemmin munuaisten rakenteen ja toiminnan asteittaiseen heikkenemiseen.

Kuva 2. Lihavuuden vaikutukset normaaliin munuaisten toimintaan. Rasvakudoksen epänormaali hypertrofia liikalihavuudessa voi johtaa muutoksiin erilaisten adiposytokiinien ilmentymisessä, tulehdus- ja profibroottisissa parametreissa sekä kiertävien lipidien ektooppiseen kertymiseen munuaisissa, mikä edistää kudosvaurioita lipotoksisuutena tunnetun prosessin kautta. RPTEC:t, podosyytit ja mesangiaalisolut eivät ole varustettu riittävillä koneistoilla suurten lipidiylikuormituksen käsittelemiseksi; siten lipidien kerääntyminen näihin soluihin johtaa solujen toimintahäiriöön, johon liittyy ROS:n muodostuminen, reniini-angiotensiini-aldosteroniaktiivisuuden heikkeneminen, proinflammatoristen ja profibroottisten tekijöiden erittyminen ja insuliiniresistenssi. Nämä itsestään jatkuvat toissijaiset tapahtumat voivat myöhemmin johtaa munuaissolujen lisävaurioon ja munuaisten rakenteen ja toiminnan progressiiviseen heikkenemiseen. RPTEC:t, munuaisten proksimaaliset tubulaariset epiteelisolut; ROS, reaktiiviset happilajit; ECM, solunulkoinen matriisi.

4.2. Liikalihavuuteen liittyvän munuaissairauden ominaisuudet

Liikalihavuuteen liittyvä munuaissairaudelle on ominaista munuaisten painon nousu ja yksittäisten nefronien liikakasvu [3,76]. Siten tubulaarinen ja glomerulaarinen hypertrofia edustaa kahta tärkeää nefronin rakennemuutosta, jotka liittyvät rasvaisuuteen. Erityisesti lihavilla koehenkilöillä glomerulusten koko on 3-kertainen ja uusien glomeruluskapillaarien muodostuminen lisääntynyt [5], mikä johtuu mahdollisesti glomerulusten hyperfiltraatiosta [5]. Lisääntynyt munuaiskerästen suodatusnopeus liikalihavuudessa johtaa korkeampaan suodatusfraktioon ja munuaisten tubulusten ylikuormitukseen, mikä voi stimuloida natriumin ja veden reabsorptiota proksimaalisissa tiehyissä ja sen jälkeen lisätä glomerulusten suodatusta edelleen tubuloglomerulaarisen palautteen kautta [5]. Tällaiset munuaisten hemodynaamiset muutokset edustavat tärkeintä patofysiologista perustaa liikalihavuuteen liittyvälle munuaisvauriolle.

Suuri joukko todisteita osoittaa yhteyden munuaislipidikertymän ja munuaisten vajaatoiminnan välillä erilaisissa sairauseläinmalleissa, mukaan lukien krooninen munuaistautimallit ja aineenvaihduntatautimallit (lihavuus, diabetes mellitus ja metabolinen oireyhtymä) [64,77–89]. Mainituissa malleissa on enimmäkseen kuvattu RPTEC:iden ja glomerulusten vaurioita, jotka johtuvat liiallisesta lipidien kertymisestä näihin soluihin. Ihmisillä munuaisten lipidien kertymistä on karakterisoitu useissa tiloissa, kuten fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) [90], hypertensiivinen nefroskleroosi [91], minimaalinen muutossairaus (MCD) [92], Fabryn tauti [93] ja lipoproteiiniglomerulopatia. [94]. Lisäksi liikalihavuus ja munuaisten lipidien kertyminen ovat välttämättömiä DN:n alkamiselle ja etenemiselle tyypin 2 diabeteksessa (T2D). Siksi DN:tä T2D:ssä (T2DN) voidaan pitää myös liikalihavuuteen liittyvänä munuaissairautena [70].

Huolimatta lisääntyvistä raporteista, joissa liikalihavuus ja korkeat lipidikuormat liittyvät munuaisten vajaatoimintaan, munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä ohjaavaa molekyylimekanismia ei täysin ymmärretä. Siksi on täyttämätön tarve tutkia uusia mahdollisia terapeuttisia reittejä liikalihavuuden ja epänormaalien lipiditasojen munuaisten toimintaan kohdistuvien haitallisten vaikutusten ehkäisemiseksi ja/tai kumoamiseksi.

5. miRNA:t ja niiden toiminnallinen rooli liikalihavuuteen liittyvissä munuaissairauksissa

Lukuisat tutkimukset ovat tukeneet miRNA:iden roolia erilaisissa munuaissairauksissa, mutta tieto niiden roolista liikalihavuuteen liittyvässä nefropatiassa on niukkaa. Tässä kuvaamme miRNA:iden osuutta liikalihavuuteen liittyvän munuaissairauden eri puolissa. Kuvaamme kuinka miRNA:t vaikuttavat liikalihavuuteen liittyvän munuaisvaurion alkamiseen ja etenemiseen. Lisäksi, aina kun mahdollista, kuvaamme signalointireittejä, jotka liittyvät miRNA:iden välittämiin vasteisiin munuaisissa (taulukko 1).

miR-155 ilmentyy erilaisissa munuaisten soluissa, kuten tubulussoluissa sekä endoteelisoluissa ja stroomasoluissa, ja sen kohonneiden pitoisuuksien on raportoitu liittyvän erityyppisiin CKD:hen. Zheng et ai. (2019) osoittivat miR-155:n tärkeän roolin liikalihavuuteen liittyvässä nefropatiassa [95]. Nimittäin kirjoittajat paljastivat, että hiirillä, joita ruokittiin runsasrasvaisella ruokavaliolla (HFD), munuaisten miR-155 lisääntyi huomattavasti, mikä korreloi positiivisesti munuaisten rakenteellisten ja toiminnallisten vaurioiden kanssa. Lisäksi munuaisten mikrovaskulaaristen endoteelisolujen hoito palmitiinihapolla johti miR-155-ekspression lisääntymiseen, mitä seurasi lipotoksinen soluvaurio, tulehdus ja oksidatiivinen stressi. Kirjoittajat osoittavat, että miR-155 kohdistuu suoraan SHIP1/INPP5D:n 3'-UTR:ään ja suppressoi sen ilmentymistä in vitro ja in vivo indusoiden munuaisten tulehdusvastetta NF-kB-reitin kautta [95].

Mielenkiintoista on, että miR-155:n spesifinen esto johti SHIP1/NF-kB-signaloinnin tukahdutukseen munuaisissa ja paransi merkittävästi ruokavalion aiheuttamaa tulehdusta, oksidatiivista stressiä ja munuaisten vajaatoimintaa [95]. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin T2DN:ssä, munuaishäiriössä, jolle on tunnusomaista liikalihavuus ja munuaislipidikertymä. Nimittäin kirjoittajat osoittivat merkittävän lisääntymisen miR-155-ilmentymisessä ihmisen ja rotan munuaisissa, joihin T2DN vaikuttaa [96]. Sama ryhmä kuvaili samanlaista ilmentymismallia miR-146a:lle T2DN:ssä [96].

Toinen todiste miRNA:iden roolista liikalihavuuteen liittyvässä nefropatiassa on Sun et al. (2019) [97]. Nimittäin kirjoittajat osoittivat merkittävän miR-802-ilmentymisen lisääntymisen HFD:tä ruokittujen C57BL/6J-hiirten munuaisissa, mikä korreloi positiivisesti liikalihavien hiirten munuaisten toiminnallisten parametrien, kuten seerumin BUN:n ja kreatiniinin kanssa [97]. Jatkuvasti lihavilla potilailla oli korkeampi verenkierron miR-802 kuin laihoilla koehenkilöillä, mikä korreloi positiivisesti kreatiniinitasojen kanssa, mutta negatiivisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa.

Mielenkiintoista on, että käyttämällä ultraäänipohjaista mikrokuplia kantavaa lentivirus-antomenetelmää munuaisten miR-802:n hiljentämiseen, kirjoittajat vahvistivat, että miR-802:n esto suojaa HFD:n aiheuttamalta tulehdukselta, makrofagien infiltraatiolta, fibroosilta ja toiminnalta. munuaisvaurio. Mekaanisesti Sun et ai. todistaa miR-802:n suorasta sitoutumisesta NF-kB repressoivan tekijän (NRF) 30UTR:aan ja vahvisti, että miR-802/NF-kB/NRF-signalointi voi olla yksi etenemistä säätelevistä molekyylimekanismeista. liikalihavuuteen liittyvästä nefropatiasta. Kirjoittajat ehdottivat miR-802-estäjien käytön terapeuttisia etuja ja ehdottivat miR-802:a mahdolliseksi munuaisten vajaatoiminnan biomarkkeriksi lihavilla koehenkilöillä [97].

Sun et ai. (2016) [98] ehdotti miR-451:lle suojaavaa roolia lihavuuteen liittyvässä munuaisvauriossa. Nimittäin kirjoittajat osoittivat merkittävää miR-451:n alenemista liikalihavien db/db DN-hiirten munuaisissa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC:t) potilailla, joilla on DN. Johdonmukaisesti korkealla glukoosilla käsitellyt mesangiaaliset solut osoittivat annoksesta riippuvaa miR-451:n alenemista [98]. Sun et ai. vahvisti, että miR-451 kohdistuu suoraan LMP7:n 30 -UTR:ään ja suppressoi LMP7/NF-kB-reittiä, joka säätelee alavirran proinflammatorisia molekyylejä mesangiaalisoluissa.

Tärkeää on, että miR-451:n yli-ilmentyminen paransi merkittävästi glomerulusvaurioita, albuminuriaa sekä proinflammatoristen ja profibroottisten tekijöiden ilmentymistä db/db-lihavien hiirten munuaiskuoressa. Toinen todiste miR-451:n roolista liikalihavuuden aiheuttamassa munuaisvauriossa on Fluittin et al. (2020) [99]. Kirjoittajat käyttivät insuliiniresistenttiä TallyHo/Jng (TH) -hiirimallia, jonka osoitettiin olevan alttiin munuaistulehdukselle, -vauriolle ja -fibroosille, ja he arvioivat miR-451:n roolia HFD:n aiheuttaman nefropatian alkamisessa. ruokinta. Mielenkiintoista on, että miR-451:n pitkittynyt systeeminen esto johti merkittävään munuaisten hypertrofiaan, albuminuriaan, munuaisvaurioon, fibroosiin ja glykogeenikertymään sekä autofagian säätelyhäiriöön TallyHo/Jng (TH) -lihavilla hiirillä. Lisäksi in vitro -kokeet vahvistivat YWHAZ:n ja CAB39:n miR-451:n suoriksi kohteiksi ja tuki miR-451:n roolia munuaistiehyiden vaurioiden vähentämisessä tehostamalla liikalihavien hiirten autofagiaa mTOR-signalointireitin kautta [99] .

miR-18a-5p:n todettiin olevan selvästi alentunut liikalihavien db/db-hiirten munuaisissa, joilla oli ilmeinen munuaiskerästen toimintahäiriö ja vaurio [100]. MiR-18a-5p:n lisääntyminen resveratrolihoidolla hiirillä johti autofagian lisääntymiseen ja apoptoosin vähenemiseen sairastuneessa munuaisessa, mikä lievitti munuaisvaurioita lihavilla hiirillä. Johdonmukaisesti miR-18a-5p:n yli-ilmentyminen podosyyteissä vahvisti in vivo -tulokset ehdottaen tätä miRNA:ta negatiiviseksi apoptoosin säätelijäksi autofagian moduloinnin kautta. Kirjoittajat tunnistivat Atactic telangiectasis mutation (ATM) -geenin miR-18a-5p:n suoraksi kohteeksi ja ehdottivat, että tämän miRNA:n vaikutusta autofagiaan ja apoptoosiin voitaisiin hallita ATM:n kohdistamisella.

miR{0}}b:tä on tutkittu myös liikalihavuuteen liittyvän munuaissairauden yhteydessä. Kirjoittajat havaitsivat erityisesti merkittävän nousun miR-130b-tasoissa ja kiihtyneen munuaisten vajaatoiminnan adiponektiini KO (adipoKO) -hiirillä, joille annettiin HFD:tä [101]. AdipoKO-hiirillä, joita ruokittiin HFD:llä, ilmeni merkkejä munuaisten hypertrofiasta, albuminuriasta, lipidien kertymisestä ja vähentyneestä nefriinin ilmentymisestä. Kirjoittajat ehdottavat, että lisääntynyt miR-130b:n ilmentyminen adipoKO-hiirissä, joille on ruokittu HFD:tä, voi edistää munuaislipidikertymistä ja sen jälkeen munuaissairauden etenemistä adiponektiinin renoprotektiivisen vaikutuksen puuttuessa.

miR-21 on ollut yksi laajasti tutkituista patogeenisistä miRNA:ista munuaissairaudessa, mikä johtuu pääasiassa sen profibroottisista ominaisuuksista ja osallisuudesta TGF- 1-signalointireittiin [110]. Kiinnostaa Morrison et ai. (2017) [102] tutki miR-21:n osuutta liikalihavuuteen liittyvään munuaisten vajaatoimintaan. In vivo siirtogeenisillä HuCRP-hiirillä, joita ruokittiin laardipohjaisella HFD:llä, kehittyi liikalihavuus, johon liittyi albuminuria, munuaistulehdus, vamma ja fibroosi. Kirjoittajat osoittivat, että lihavilla hiirillä oli lisääntynyt miR-21:n ilmentyminen munuaisissa verrattuna hiiriin, joita ruokittiin säännöllistä ruokaa, mikä korreloi merkittävästi munuaisten tubulusvauriomarkkerin Kim-1 ilmentymisen ja munuaisten asteen kanssa. fibroosi. Kirjoittajat ehdottavat PPAR-polkua mahdolliseksi linkiksi miR-21-tasojen säätelyssä liikalihavuuden aiheuttamassa nefropatiassa [102].

Kuten edellä todettiin, T2DN:ää on pidetty myös liikalihavuuteen liittyvänä munuaissairautena [111], kun taas munuaislipidikertymä ja liikalihavuuteen liittyvät metaboliset muutokset ovat välttämättömiä T2DN:n alkamiselle ja etenemiselle. Yksi tyypin 2 diabeteksen patologisen etenemisen ja sen seurausten muihin elimiin tutkimiseen usein käytetyistä eläinmalleista on korkearasvainen ruokavalio-streptotsotosiini (HFD/STZ) jyrsijämalli.

Siten Zhao et ai. (2021) [103] kuvasivat miR-365:n roolia HFD/STZ-hoidon aiheuttamassa nefropatiassa rotilla. miR-365 ilmentyi merkitsevästi sairaassa munuaiskudoksessa kohonneiden seerumin BUN- ja kreatiniini-, virtsan albumiini- ja tulehdusmerkkiaineiden rinnalla. Kirjoittajat ehdottivat, että miR-365:lla oli potentiaalinen sitoutumiskohta BDNF:lle ja että miR-365:n lisääntyminen tukahdutti BDNF:n ja p-TrkB:n proteiinin ilmentymisen edistäen siten munuaisvaurioita BDNF/TrkB-signalointiakselin kautta. miR-365:n heikkeneminen johti tulehduksellisten sytokiinien ja profibroottisten markkerien erittymisen vähenemiseen korkealla glukoosilla käsitellyissä ihmisen proksimaalisissa tubulusepiteelisoluissa (HK2), kun taas lisääntynyt BDNF:n ilmentyminen mahdollisti munuaissoluvaurioiden ja toimintahäiriöiden lievityksen [103] .

Xue et ai. (2018) [104] osoittivat miR-34a-5p:n osallistumisen HFD/STZ:n indusoimaan T2DN:ään hiirillä ja ehdottivat tätä miRNA:ta lupaavaksi ehdokkaaksi uuden terapeuttisen työkalun kehittämiseen ehkäisemään. /treat DN. Nimittäin miR-34a-5p osoitti merkittävää noususäätelyä HFD/STZ-indusoitujen diabeettisten hiirten ja korkealla glukoosilla käsiteltyjen HK2-solujen munuaiskudoksessa sekä profibroottisten markkerien, kuten kollageenin, fibronektiinin, dramaattisen lisääntymisen. ja TGF- 1. Kirjoittajat tarjoavat todisteita siitä, että miR-34a-5p kohdistuu suoraan 30UTR:een SIRT1:stä todellisena kohteena ja ehdottavat miR-34a-5p/SIRT/TGF{{16} } signalointi ratkaisevana tubulointerstitiaalisen vaurion aiheuttajana T2DN:n aikana [104].

Li et ai. (2019) [105] ehdotti miR-26a-5p:lle suojaavaa roolia HFD/STZ-hoidon aiheuttamissa munuaisten toimintahäiriöissä. Kirjoittajat osoittivat, että miR-26a-5p:n estäminen HK2-soluissa edisti tulehdusvastetta näissä soluissa, kun taas sen liiallinen ilmentyminen paransi solujen toimintahäiriöitä. Käyttämällä TargetScan- ja lusiferaasireportterimääritystä kirjoittajat vahvistivat, että miR-26a-5p kohdistui suoraan CHAC1:n 30 -UTR-arvoon HK2-soluissa myöhemmissä toiminnan vahvistumis- ja menetyskokeissa. paljasti, että miR-26a-5p paransi munuaissolujen tulehdusvastetta CHAC1/NF-kB-reitin kautta. Mielenkiintoista on, että sama ryhmä osoitti, että miR-26a-5p oli merkittävästi alentunut T2DN-potilaiden virtsan eksosomeissa [105,106].

Shan ja kollegat (2016) [107] arvioivat miR-10a:n roolia solunulkoisen matriisin kertymisessä HFD/STZ-yhdistelmähoidon aiheuttaman diabetes mellituksen munuaisissa. He havaitsivat, että sekä HFD:n että HFD/STZ:n antaminen vähensi miR-10a:n ilmentymistasoja hiiren munuaisissa. Lisäksi miR-10a jäljittelijöiden hännän suonensisäinen injektio heikensi korkeampaa virtsan albumiinin ja kreatiniinin (ACR) suhdetta ja käänsi HFD/STZ:n aiheuttaman munuaisvaurion, kun taas miR-10a:n vaimentaminen nosti munuaisten ACR-suhde naiiveilla hiirillä. Kiinnostaa Shan et ai. osoitti, että miR-10a kohdistui suoraan CREB1:n 3 0UTR:ään sääteleen siten solunulkoisen matriisin tuotantoa ja kertymistä ja munuaisten toimintaa liikalihavuuden aiheuttamassa nefropatiassa. Kaiken kaikkiaan kirjoittajat ehdottavat HDAC3/miR-10a/CREB1-reittiä uudeksi mahdolliseksi signaalimekanismiksi, joka ohjaa munuaisvaurioita tyypin 2 diabeteksessa.

Matboli et ai. (2017) [108] kuvasivat miR-133b:n, miR-342:n ja miR-30a:n roolia HFD/STZ-hoidon aiheuttamassa nefropatiassa rotilla. Analysoidut miRNA:t lisääntyivät merkittävästi sairaassa munuaiskudoksessa kohonneiden seerumin lipidien ja BUN:n, kreatiniinipuhdistuman ja virtsan albumiinin ohella. Lisäksi kirjoittajat tunnistivat autofagiageenit RB1CC1, MAP1LC3B ja ATG-12 miR-133b:n, miR-342:n ja miR-30a:n suoriksi kohteiksi. Kirjoittajat olettivat, että HFD/STZ lisäsi miR-133b-, miR-342- ja miR{15}}a-säätelyä, minkä seurauksena munuaisten autofagian säätely heikkeni, mikä johti munuaisten vajaatoimintaan mahdollisesti AMPK/PI3K-reitin kautta. [108].

miR{0}} ilmentyy voimakkaasti ihmisen munuaissairaudissa ja munuaissairauden eläinmalleissa [112]. Siten Yan et ai. (2019) havaitsivat miR-214-3p:n lisääntyneen munuaisissa ja seerumissa rotilla, joita hoidettiin yhdistelmähoidolla pitkäaikaisella HFD:llä ja lyhytaikaisella natriumtaurokoli-injektiolla [109]. Rotille kehittyi munuaisvaurio ja haimatulehdus, jota seurasi PTEN-ilmentymisen estyminen ja pAkt-tasojen nousu munuaisissa. Rottien hoito anti-miR{8}}p:llä kumosi munuaistulehduksen ja -fibroosin sekä PTEN- ja pAkt-ekspression. Kirjoittajat ehdottavat miR-214- 3p/PTEN/Akt-reittiä vastuussa kudosvaurioista ja fibroosista HFD/natriumtaurokolisessa rottamallissa.

Li et ai. [113] osoitti miRNA:n ilmentymisprofiilin voimakasta säätelyhäiriötä sekä sikamalleissa että ihmisissä, joilla oli lihavuus ja metabolinen oireyhtymä (MetS). Nimittäin rasvakudoksen mesenkymaalisten kantasolujen tuottamien ekstrasellulaaristen rakkuloiden toimittaminen lihavista MetS-sioista renovaskulaarista sairautta sairastaville eläimille pahensi vaurioituneiden munuaisten vanhenemista ja munuaisfibroosia [113].

6. miRNA:t uutena terapeuttisena lähestymistapana CKD:ssä: edut ja näkökulmat

Ottaen huomioon runsaasti todisteita miRNA:iden osallistumisesta eri sairauksien patogeneesiin, on uskottavaa ajatella, että miRNA:iden ja niiden toiminnan modulointia voitaisiin käyttää terapeuttisena lähestymistapana erilaisissa munuaissairauksissa, mukaan lukien liikalihavuuteen liittyvät nefropatiat. miRNA:illa on olennainen rooli geenisäätelyssä ja niillä on kyky vaikuttaa lukuisiin geenireittejä [10]. Niiden erityispiirteiden, kuten tunnetun nukleotidikoostumuksen erittäin konservoituneen lyhyen sekvenssin, ansiosta miRNA:t edustavat uutta houkuttelevaa kohdeluokkaa mahdolliselle terapeuttiselle välitykselle [114].

Periaatteessa voimme erottaa kaksi lähestymistapaa miRNA-pohjaisten terapeuttisten lääkkeiden kehittämisessä: (a) miRNA-aktiivisuuden/toiminnan estäminen ja (b) palauttaminen. Spesifinen miRNA-aktiivisuus voidaan hiljentää käyttämällä useita menetelmiä, jotka sisältävät kemiallisesti modifioituja antisense-oligonukleotidin (ASO) estäjiä tai siirtogeenistä tandem-miRNA-sitoutumiskohtatoistoa (tunnetaan nimellä Decoy- tai Sponge-teknologiat) [115–117]. Modifioidut antisense-oligonukleotidit (tästä lähtien kutsutaan anti-miR:iksi) koostuvat täysin tai osittain komplementaarisesta kypsän miRNA:n käänteissekvenssistä ja voivat vähentää spesifisen miRNA:n alkuperäisiä tasoja. Anti-miR toimii miRNA:iden kilpailevana inhibiittorina ja saa aikaan sen vaikutukset kypsään miRNA:n ohjausjuosteeseen kiinnittymisen jälkeen sen jälkeen, kun RNA-indusoitu vaimennuskompleksi on poistanut matkustajajuosteen [118].

Rooij et al. [119], onnistuneen ja tehokkaan anti-miR:n olennaiset vaatimukset ovat (a) solujen läpäisevä kemia; b) hidas erittyminen; (c) in vivo -stabiilisuus; (d) korkea spesifinen sitoutuminen kiinnostavaan miRNA:han [119]. Siksi tässä yhteydessä on toistaiseksi tehty useita modifikaatioita, kuten kemiallisia modifikaatioita stabiiliuden ja kolesterolin konjugoinnin parantamiseksi solujen parempaan ottoa varten [116]. Esimerkkejä näistä lähestymistavoista ovat miR-122:n estäminen 2´-O-metoksietyylifosforotioaattiantisense-oligoilla [120], kolesterolimerkityillä 20 -O-Me antisense-oligoilla (antagonse-oligo{{12}). }) [116] tai antisense-lukitut nukleiinihappomodifioidut oligot (LNA-anti-miR) [121], jotka paransivat hyperkolesterolemiaa hiirimalleissa [116, 120, 121]. Lisäksi LNA-anti-miR-122:n systeeminen annostelu johti plasman kokonaiskolesterolin pitkäaikaiseen laskuun ei-ihmiskädellisissä mallissa ilman näyttöä LNA:han liittyvästä toksisuudesta, mikä vahvisti modifioitujen oligonukleotidien potentiaalin uutena. luokka terapeuttisia lääkkeitä sairauteen liittyville miRNA:ille [115].

Toinen kuvattu lähestymistapa spesifisen miRNA-toiminnan estämiseksi on miRNA:ta sitovien kohtien (Decoy tai Sponge) tandemtoistojen ilmentäminen [117,122]. Nimittäin miRNA-sienet sisältävät komplementaarisia sitoutumiskohtia kiinnostavaan miRNA:han, erityisesti sen siemenalueeseen. Siksi Ebert et al.:n mukaan miRNA-sienien pitäisi kyetä estämään koko perheen sukulaisia ​​miRNA:ita [117]. Zheng et ai. (2019) osoittivat, että munuaisten miR-155:n suppressio miR-155-sienihoidolla heikensi tehokkaasti HFD:n aiheuttamaa munuaistulehdusta, lipotoksisuutta, makrofagien infiltraatiota sekä hiirten liikalihavuuden aiheuttamaa munuaisten rakenteellista ja toiminnallista vauriota [ 95].

Munuaispatologioissa, joissa miRNA:t ovat vähentyneet, mahdollinen terapeuttinen lähestymistapa olisi miRNA:n toiminnan palauttaminen antamalla miRNA-mimiikkaa. miRNA-mimeetit ovat kaksijuosteisia RNA-molekyylejä, jotka voivat erota solunsisäisesti yksijuosteisesta RNA:sta. Myöhemmin yksi juoste latautuu RISC:hen ja toimii miRNA:na [114]. Useiden miRNA:iden, kuten miR146:n, miR{5}}:n, miR-451:n, miR-10a:n ja miR-18a-5p:n ilmentymisen palauttaminen RNA:n jäljittelyteknologialla paransi merkittävästi munuaisten vaurioita ja toimintahäiriöitä erilaisissa munuaissairauden in vitro ja in vivo -malleissa [96, 98, 100, 107]. Huolimatta miRNA-jäljitelmätekniikan merkittävästä edistymisestä, on edelleen kysymyksiä, jotka on käsiteltävä ennen miRNA-mimiikan käyttöä kliinisessä käytännössä. Tällaisia ​​kysymyksiä olisivat in vivo -annostelu, annostus, immuunivaste, soluunotto ja in vivo -stabiilius [112].

MiRNA:iden kohdistaminen munuaisiin on edelleen tärkeä haaste varsinkin, jos haluamme ohittaa mahdolliset ei-toivotut seuraukset muissa kudoksissa ja elimissä sekä kohde-off-vaikutukset [110]. Huolimatta monista esimerkeistä onnistuneesta jäljittelijöiden ja inhibiittoreiden toimittamisesta munuaiseen suonensisäisten ja ihonalaisten injektioiden kautta [123], miRNA:iden kohdistaminen munuaiseen tai spesifisiin munuaissoluihin, samalla kun vältetään myrkyllisyys ja haittavaikutukset muihin kudoksiin ja/ tai adaptiivisen immuunivasteen aktivoituminen, on edelleen tärkeä pohdittava asia. MiRNA:iden toimittamisen ja turvallisuusnäkökohtien lisäksi toinen näkökohta, joka tulisi ottaa huomioon suunniteltaessa miRNA-hoitoja munuaissairauksiin, olisi näiden molekyylien puhdistuma. Tällä hetkellä tätä asiaa käsittelevistä eläintutkimuksista on vain vähän tietoa.

MiRNA:iden stabiilius on olennainen vaatimus miRNA-pohjaisille hoidoille. Merkittävää edistystä on saavutettu lisäämään RNA:n stabiilisuutta in vivo rungon erilaisilla molekyylimodifikaatioilla [114]. Tässä yhteydessä lukitun nukleiinihappoteknologian (LNA) kehittäminen on lupaava, sillä LNA-modifioiduilla oligonukleotideillä (LNA-antimiR:illä) on korkea sitoutumisaffiniteetti komplementaarisiin RNA-kohteisiin ja korkea stabiilisuus in vivo ja in vitro [115, 121]. Lisäksi komplementaaristen nukleotidien affiniteetin lisäämiseksi 2 0 -O-metoksietyyli- (20 -MOE) ja 20 -oksimetyyli (20 -OMe) modifikaatioita on onnistuneesti suunniteltu ja käytetty [116 120].

7. Päätelmät

Kasvava määrä todisteita osoittaa, että miRNA:illa on ensiarvoisen tärkeä rooli geenisäätelyssä ja että ne voivat moduloida lukemattomia geenireittejä. On osoitettu, että miRNA:illa on olennainen rooli normaalin munuaisten kehityksen ja fysiologian säätelyssä, kun taas niiden poikkeava ilmentyminen on yhdistetty erilaisten munuaissairauksien kehittymiseen. Lisäksi miRNA:t ovat nousseet tärkeiksi toimijoiksi liikalihavuuteen liittyvien sairauksien puhkeamisessa ja kehittymisessä vaikuttamalla alkuperäiskansojen munuaissolujen, kuten RPTEC:iden, podosyyttien ja mesangiaalisolujen tilaan ja toimintoihin munuaisten lipidien kertymisen aikana.

RPTEC:t, podosyytit ja mesangiaalisolut näyttävät olevan herkimpiä lipidien kertymiselle, koska niissä ei ole molekyylikoneistoa, jota tarvitaan suurten lipidien ylikuormituksen käsittelemiseen. Siten lipidien kerääntyminen näihin soluihin johtaa solujen toimintahäiriöihin ja vaurioihin laukaisemalla tulehdusta, oksidatiivista stressiä, reniini-angiotensiini-aldosteroniaktiivisuuden heikkenemistä ja insuliiniresistenssiä. Nyt on selvää, että korkeat lipidikuormat ja lipotoksisuus munuaisissa moduloivat erilaisten miRNA:iden ilmentymistä, ja niiden munuaisekspressio korreloi merkittävästi munuaisen lipotoksisten soluvaurioiden, tulehduksen, oksidatiivisen stressin sekä rakenteellisten ja toiminnallisten vaurioiden kanssa.

Ainutlaatuisten ominaisuuksiensa ansiosta miRNA:t ovat nousseet uudeksi houkuttelevaksi kohteeksi mahdolliselle terapeuttiselle interventiolle erilaisissa munuaissairauksissa, mukaan lukien liikalihavuuteen liittyvät munuaispatologiat. MiRNA:iden kohdistaminen suoraan niiden aktiivisuuden/toiminnan estämiseksi tai palauttamiseksi voisi olla lupaava terapeuttinen strategia. Vaikka matkallamme kohti onnistunutta terapeuttista lähestymistapaa kliiniseen käyttöön on ratkaistava useita haasteita, miRNA:illa on edelleen valtava lupaus suunniteltaessa uuden sukupolven terapiaa erityyppisiin munuaissairauksiin.

Tekijän panokset:

Käsitteellistäminen, MB; kirjallisuuskatsaus, MC, À.E. ja MB; kirjoittaminen – alkuperäinen luonnoksen valmistelu, MC, À.E. ja MB; kirjoittaminen – tarkistus ja editointi, MC, À.E. ja MB; tieteelliset kuvat ja taulukot, MC ja MB; valvonta, MB; projektin hallinto, MB; rahoituksen hankinta, MB Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tätä tutkimusta tuki Miguel Servet -tutkimusapuraha CP19/00027 Instituto de Salud Carlos III:sta (ISCIII) ja FEDER-rahastot Una manera de hacer Europa. MB:tä tuki ISCIII:n Miguel Servet -sopimus (CP19/00027) rahoittaja Fondo Social Europeo "El FSE invierte en tu futuro". MC:n rahoitti RedInRen RETIC. À.E. sai tukea ISCIII:n PFIS-opiskelijakoulusta (FI19/00026).

Institutionaalisen tarkastuslautakunnan lausunto:

Ei sovellettavissa.

Ilmoitettu suostumus:

Ei sovellettavissa.

Tietojen saatavuusilmoitus:

Ei sovellettavissa.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.

Viitteet

1. Sharma, I.; Liao, Y.; Zheng, X.; Kanwar, YS Uusi pandemia: Liikalihavuus ja siihen liittyvä nefropatia. Edessä. Med. 2021, 8, 673556. [CrossRef]

2. Lee, ES; Kwon, MH; Kim, HM; Kim, N.; Kim, YM; Kim, HS; Lee, EY; Chung, CH Dibentsoyylimetaani parantaa lipidien aiheuttamaa tulehdusta ja oksidatiivista vauriota diabeettisessa nefropatiassa. J. Endocrinol. 2019, 240, 169–179. [CrossRef]

3. Mathew, AV; Okada, S.; Sharma, K. Lihavuuteen liittyvä munuaissairaus. Curr. Diabetes Rev. 2011, 7, 41–49. [CrossRef]

4. Lee, W.; Eom, DW; Jung, Y.; Yamabe, N.; Lee, S.; Jeon, Y.; Hwang, YR; Lee, JH; Kim, YK; Kang, KS; et ai. Dendrobium moniliforme vaimentaa rasvaisen ruokavalion aiheuttamia munuaisvaurioita hiirillä säätelemällä lipidien aiheuttamaa oksidatiivista stressiä. Olen. J. Chin. Med. 2012, 40, 1217–1228. [CrossRef] [PubMed]

5. Tsuboi, N.; Okabayashi, Y.; Shimizu, A.; Yokoo, T. Lihavuuden munuaispatologia. Kidney Int. Tasavalta 2017, 2, 251–260. [CrossRef] [PubMed]

6. Tuuletin, PC; Chen, CC; Chen, YC; Chang, YS; Chu, PH MicroRNA:t akuutissa munuaisvauriossa. Hyräillä. Genom. 2016, 10, 29. [CrossRef]

7. Chandrasekaran, K.; Karolina, DS; Sepramaniam, S.; Armugam, A.; Wintour, EM; Bertram, JF; Jeyaseelan, K. MikroRNA:iden rooli munuaisten homeostaasissa ja sairaudessa. Kidney Int. 2012, 81, 617–627. [CrossRef]

8. Tang, J.; Yao, D.; Yan, H.; Chen, X.; Wang, L.; Zhan, H. MikroRNA:iden rooli diabeettisen nefropatian patogeneesissä. Int. J. Endocrinol. 2019, 2019, 8719060. [CrossRef] [PubMed]

9. Esteller, M. Ei-koodaavat RNA:t ihmisen sairauksissa. Nat. Rev. Genet. 2011, 12, 861–874. [CrossRef]

10. Mukhadi, S.; Hull, R.; Mbita, Z.; Dlamini, Z. MikroRNA:iden rooli munuaissairaudessa. Ei-koodaava RNA 2015, 1, 192–221. [CrossRef] [PubMed]

11. McCreight, JC; Schneider, SE; Wilburn, DB; Swanson, WJ MikroRNA:n kehitys kädellisissä. PLoS ONE 2017, 12, e0176596. [CrossRef] [PubMed]

12. Pu, M.; Chen, J.; Tao, Z.; Miao, L.; Qi, X.; Wang, Y.; Ren, J. Regulatory network of miRNA sen target: Koordinaatio transkription ja post-transkription säätelyn geeniekspression. Cell. Mol. Life Sci. 2019, 76, 441–451. [CrossRef] [PubMed]

13. Stavast, CJ; Erkeland, SJ MikroRNA:iden ei-kanoniset näkökohdat: monet tiet geenisääntelyyn. Cells 2019, 8, 1465. [CrossRef] [PubMed]

14. Kozomara, A.; Birgaoanu, M.; Griffiths-Jones, S. miRBase: MikroRNA-sekvensseistä toimintaan. Nucleic Acids Res. 2019, 47, D155–D162. [CrossRef] [PubMed]

15. Liu, Z.; Wang, Y.; Shu, S.; Cai, J.; Tang, C.; Dong, Z. Ei-koodaavat RNA:t munuaisvauriossa ja -korjauksessa. Olen. J. Physiol.-Cell. Physiol. 2019, 317, C177–C188. [CrossRef]

16. Krek, A.; Grün, D.; Poy, MN; Wolf, R.; Rosenberg, L.; Epstein, EJ; MacMenamin, P.; da Piedade, I.; Gunsalus, KC; Stoffel, M.; et ai. Kombinatoriset mikroRNA-kohteen ennusteet. Nat. Genet. 2005, 37, 495–500. [CrossRef]

17. Ha, M.; Kim, VN MikroRNA:n biogeneesin säätely. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 509–524. [CrossRef]

18. Van der Hauwaert, C.; Glowacki, F.; Pottier, N.; Cauffiez, C. Ei-koodaavat RNA:t uusina terapeuttisina tavoitteina munuaisfibroosin kontekstissa. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1977. [CrossRef]

19. Reda El Sayed, S.; Cristante, J.; Guyon, L.; Denis, J.; Chabre, O.; Cherradi, N. MicroRNA Therapeutics in Cancer: Current Advances and Challenges. Cancers 2021, 13, 2680. [CrossRef]

20. Guo, L.; Yu, J.; Yu, H.; Zhao, Y.; Chen, S.; Xu, C.; Chen, F. MiR-#-5p:n ja miR-#-3p:n evoluutio- ja ilmentymisanalyysi miRNA-/isomiRs-tasoilla. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 168358. [CrossRef]

21. Wang, X. Siemensekvenssin koostumus on mikroRNA:n kohdistuskuvioiden päätekijä. Bioinformatiikka 2014, 30, 1377–1383. [CrossRef]

22. Leidinger, P.; Keller, A.; Meese, E. MicroRNAs-Important Molecules in Lung Cancer Research. Edessä. Genet. 2011, 2, 104. [CrossRef] [PubMed]

23. Vasudevan, S.; Tong, Y.; Steitz, JA Vaihto tukahduttamisesta aktivointiin: MikroRNA:t voivat säädellä translaatiota. Tiede 2007, 318, 1931–1934. [CrossRef]

24. Kim, DH; Saetrom, P.; Snøve, O.; Rossi, JJ MicroRNA-ohjattu transkriptionaalinen geenin hiljentäminen nisäkässoluissa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16230–16235. [CrossRef]

25. Sun, Y.; Koo, S.; White, N.; Peralta, E.; Esau, C.; Dean, NM; Perera, RJ Mikrosirujen kehittäminen ihmisen ja hiiren mikroRNA:iden havaitsemiseksi ja ilmentymisen karakterisointi ihmisen elimissä. Nucleic Acids Res. 2004, 32, e188. [CrossRef]

26. Baskerville, S.; Bartel, DP MikroRNA:iden mikrosiruprofilointi paljastaa toistuvan rinnakkaisekspression viereisten miRNA:iden ja isäntägeenien kanssa. RNA 2005, 11, 241-247. [CrossRef] [PubMed]

27. Cerqueira, DM; Bodnar, AJ; Phua, YL; Freer, R.; Hemker, SL; Walensky, LD; Hukriede, NA; Ho, J. Bim-geeniannostus on kriittinen moduloitaessa nefronien progenitorien eloonjäämistä mikroRNA:iden puuttuessa munuaisten kehityksen aikana. FASEB J. 2017, 31, 3540–3554. [CrossRef]

28. Nagalakshmi, VK; Ren, Q.; Pugh, MM; Valerius, MT; McMahon, AP; Yu, J. Dicer säätelee nefrogeenisten ja virtsanjohtimien osien kehittymistä nisäkkään munuaisissa. Kidney Int. 2011, 79, 317–330. [CrossRef]

29. Ma, L.; Qu, L. MikroRNA:iden toiminta munuaisten kehityksessä ja patofysiologiassa. J. Genet. Genom. 2013, 40, 143–152. [CrossRef]

30. Patel, V.; Noureddine, L. MikroRNA:t ja fibroosi. Curr. Opin. Nephrol. Hypertensistä. 2012, 21, 410–416. [CrossRef] [PubMed]

31. Bijkerk, R.; Trimpert, C.; van Solingen, C.; de Bruin, RG; Florijn, BW; Kooijman, S.; van den Berg, R.; van der Veer, EP; Bredewold, EOW; Rensen, PCN; et ai. MicroRNA-132 säätelee veden homeostaasia säätelemällä MECP2-välitteistä vasopressiinisynteesiä. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2018, 315, F1129–F1138. [CrossRef]

32. van Zonneveld, AJ; Au, YW; Stam, W.; van Gelderen, S.; Rotmans, JI; Deen, PMT; Rabelink, TJ; Bijkerk, R. MicroRNA-132 säätelee suolasta riippuvaisia ​​vakaan tilan reniinitasoja hiirillä. Commun. Biol. 2020, 3, 238. [CrossRef]

33. Ozbaki-Yagan, N.; Liu, X.; Bodnar, AJ; Ho, J.; Butterworth, MB Aldosteronin indusoimat mikroRNA:t toimivat mineralokortikoidireseptorin signaalin takaisinkytkentäsäätelijöinä munuaisten epiteelissä. FASEB J. 2020, 34, 11714–11728. [CrossRef] [PubMed]

34. Liu, HH; Li, XQ; Liu, JF; Cui, S.; Liu, H.; Hu, B.; Huang, SB; Wang, L.; Yang, W.; Wang, CC; et ai. Plasman ekstrasellulaaristen rakkuloiden kuljettama miR-6869-5p välittää munuaistiehyiden vauriota ja reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivaatiota liikalihavuudessa. Edessä. Med. 2021, 8, 725598. [CrossRef] [PubMed]

35. Hagiwara, S.; McClelland, A.; Kantharidis, P. MicroRNA diabeettisessa nefropatiassa: Reniini-angiotensiini, aAGE/RAGE ja oksidatiivinen stressireitti. J. Diabetes Res. 2013, 2013, 173783. [CrossRef] [PubMed]

36. Morris, BJ Renin, verenpaineeseen liittyvät geenit, mikroRNA:t ja munuaismekanismit. Hypertensio 2015, 65, 956–962. [CrossRef]

37. Sequeira-Lopez, ML; Weatherford, ET; Borges, GR; Monteagudo, MC; Pentz, ES; Harfe, BD; Carretero, O.; Sigmund, CD; Gomez, RA MikroRNA:ta prosessoiva entsyymihajottaja ylläpitää juxtaglomerulaarisia soluja. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 460–467. [CrossRef]

38. Huang, W.; Liu, H.; Wang, T.; Zhang, T.; Kuang, J.; Luo, Y.; Chung, SS; Yuan, L.; Yang, JY Tonicity-herkät mikroRNA:t edistävät osmoregulatorisen transkriptiotekijän OREBP:n maksimaalista induktiota vasteena korkeaan NaCl-hypertonisuuteen. Nucleic Acids Res. 2011, 39, 475–485. [CrossRef]

39. Mladinov, D.; Liu, Y.; Mattson, DL; Liang, M. MikroRNA:t edistävät solutyyppispesifisten fysiologisten ominaisuuksien ylläpitämistä: MiR-192 kohdistaa Na plus /K plus -ATPaasi 1:n. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

40. Tapia-Castillo, A.; Guanzon, D.; Palma, C.; Lai, A.; Barros, E.; Allende, F.; Vecchiola, A.; Fardella, CE; Salomón, C.; Carvajal, CA Eksosomaalisen miR-192-5p:n ja miR-204-5p:n väheneminen potilailla, joilla on ei-klassinen näennäinen mineralokortikoidiylimäärä. J. Transl. Med. 2019, 17, 392. [CrossRef]

41. Bozic, M.; Caus, M.; Rodrigues-Diez, RR; Pedraza, N.; Ruiz-Ortega, M.; Garí, E.; Gallel, P.; Panadés, MJ; Martinez, A.; Fernández, E.; et ai. Munuaisten proksimaalisen tubulaarisen alfa-synukleiinin suojaava rooli munuaisfibroosin patogeneesissä. Nat. Commun. 2020, 11, 1943. [CrossRef]

42. Kosanovi´c, M.; Llorente, A.; Glamoˇclija, S.; Valdivielso, JM; Bozic, M. Ekstrasellulaariset rakkulat ja munuaisfibroosi: Odysseia kohti uutta terapeuttista lähestymistapaa. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3887. [CrossRef]

43. Wang, B.; Komers, R.; Carew, R.; Winbanks, CE; Xu, B.; Herman-Edelstein, M.; Koh, P.; Thomas, M.; Jandeleit-Dahm, K.; Gregorevic, P.; et ai. MikroRNA-29:n ilmentymisen estäminen TGF- 1:lla edistää kollageenin ilmentymistä ja munuaisfibroosia. J. Am. Soc. Nephrol. 2012, 23, 252–265. [CrossRef] [PubMed]

44. Chau, BN; Xin, C.; Hartner, J.; Ren, S.; Castano, AP; Linn, G.; Li, J.; Tran, PT; Kaimal, V.; Huang, X.; et ai. MicroRNA-21 edistää munuaisten fibroosia vaimentamalla aineenvaihduntareittejä. Sci. Käännös Med. 2012, 4, 121ra18. [CrossRef] [PubMed]

45. Chung, AC; Lan, HY MikroRNA:t munuaisfibroosissa. Edessä. Physiol. 2015, 6, 50. [CrossRef]

46. ​​Bozic, M.; de Rooij, J.; Parisi, E.; Ortega, MR; Fernandez, E.; Valdivielso, JM. Glutamaterginen signalointi ylläpitää proksimaalisten tubulussolujen epiteelifenotyyppiä. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1099–1111. [CrossRef]

47. Bozic, M.; Valdivielso, JM Kalsiumsignalointi munuaistiehyissä. Adv. Exp. Med. Biol. 2012, 740, 933–944. [CrossRef]\

48. Kato, M.; Zhang, J.; Wang, M.; Lanting, L.; Yuan, H.; Rossi, JJ; Natarajan, R. MicroRNA-192 diabeettisissa munuaiskeräsissä ja sen toiminta TGF-beeta-indusoidussa kollageenin ilmentymisessä E-box-repressoreiden eston kautta. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 3432–3437. [CrossRef]

49. Krupa, A.; Jenkins, R.; Luo, DD; Lewis, A.; Phillips, A.; Fraser, D. MicroRNA:n-192 menetys edistää fibrogeneesiä diabeettisessa nefropatiassa. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 438–447. [CrossRef] [PubMed]

50. Wang, B.; Koh, P.; Winbanks, C.; Coughlan, MT; McClelland, A.; Watson, A.; Jandeleit-Dahm, K.; Palovammat, WC; Thomas, MC; Cooper, ME; et ai. miR-200a Estää munuaisten fibrogeneesiä estämällä TGF- 2-ilmentymistä. Diabetes 2011, 60, 280–287. [CrossRef]

51. Caporali, A.; Meloni, M.; Völlenkle, C.; Bonci, D.; Sala-Newby, GB; Addis, R.; Spinetti, G.; Losa, S.; Masson, R.; Baker, AH; et ai. MikroRNA:n-503 deregulaatio edistää diabetes mellituksen aiheuttamaa endoteelitoiminnan ja reparatiivisen angiogeneesin heikkenemistä raajan iskemian jälkeen. Levikki 2011, 123, 282–291. [CrossRef] [PubMed]

52. Zha, F.; Bai, L.; Tang, B.; Li, J.; Wang, Y.; Zheng, P.; Ji, T.; Bai, S. MicroRNA-503 edistää podosyyttivaurioita kohdistamalla E2F3:een diabeettisessa nefropatiassa. J. Cell. Biochem. 2019, 120, 12574–12581. [CrossRef]

53. Gholaminejad, A.; Abdul Tehrani, H.; Gholami Fesharaki, M. Ehdokkaiden mikroRNA-biomarkkereiden tunnistaminen diabeettisessa nefropatiassa: profilointitutkimusten meta-analyysi. J. Nephrol. 2018, 31, 813–831. [CrossRef] [PubMed]

54. Zampetaki, A.; Kiechl, S.; Drozdov, I.; Willeit, P.; Mayr, U.; Prokopi, M.; Mayr, A.; Weger, S.; Oberhollenzer, F.; Bonora, E.; et ai. Plasman mikroRNA-profilointi paljastaa endoteelin miR-126:n ja muiden mikroRNA:iden katoamisen tyypin 2 diabeteksessa. Circ. Res. 2010, 107, 810–817. [CrossRef] [PubMed]

55. Lv, C.; Zhou, YH; Wu, C.; Shao, Y.; Lu, CL; Wang, QY Ihmisen seerumin miR-130b-tasojen muutokset ja korrelaatio diabeettisen nefropatian vaikeusasteen kanssa. Diabetes Metab. Res. Rev. 2015, 31, 717–724. [CrossRef]

56. Wang, G.; Yan, Y.; Xu, N.; Hui, Y.; Yin, D. MicroRNA-424:n tehostaminen helpotti diabeettista nefropatiaa kohdistamalla Rictoriin mTOR Complex2/Protein Kinase B -signaloinnin kautta. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 11646–11653. [CrossRef] [PubMed]

57. Lee, HW; Khan, SQ; Khaliqdina, S.; Altintas, MM; Grahammer, F.; Zhao, JL; Koh, KH; Tardi, NJ; Faridi, MH; Geraghty, T.; et ai. MiR-146a:n puuttuminen podosyyteistä lisää diabeettisen glomerulopatian riskiä ErbB4:n ja Notch-1 -säätelyn ansiosta. J. Biol. Chem. 2017, 292, 732–747. [CrossRef]

58. Wang, Q.; Wang, Y.; Minto, AW; Wang, J.; Shi, Q.; Li, X.; Quigg, RJ MicroRNA-377 on tehostettu ja voi johtaa lisääntyneeseen fibronektiinin tuotantoon diabeettisessa nefropatiassa. FASEB J. 2008, 22, 4126–4135. [CrossRef]

59. Jaswani, P.; Prakash, S.; Dhar, A.; Sharma, RK; Prasad, N.; Agrawal, S. MicroRNAs osallistuminen munuaisten patofysiologiaan: lintuperspektiivistä. Intialainen J. Nephrol. 2017, 27, 337–341. [CrossRef]

60. Ramanathan, K.; Padmanabhan, G. miRNA:t mahdollisena munuaissairauksien biomarkkerina: Katsaus. Cell Biochem. Toiminto. 2020, 38, 990–1005. [CrossRef]

61. Ejerblad, E.; Ford, CM; Lindblad, P.; Fryzek, J.; McLaughlin, JK; Nyrén, O. Liikalihavuus ja kroonisen munuaisten vajaatoiminnan riski. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1695–1702. [CrossRef]

62. Hsu, CY; McCulloch, CE; Iribarren, C.; Darbinian, J.; Go, AS Painoindeksi ja riski loppuvaiheen munuaissairaudelle. Ann. Harjoittelija. Med. 2006, 144, 21–28. [CrossRef] 63. Foster, MC; Hwang, SJ; Porter, SA; Massaro, JM; Hoffmann, U.; Fox, CS Rasvainen munuainen, verenpainetauti ja krooninen munuaissairaus: Framingham Heart Study. Hypertension 2011, 58, 784–790. [CrossRef] [PubMed]

64. Deji, N.; Kume, S.; Araki, S.; Soumura, M.; Sugimoto, T.; Isshiki, K.; Chin-Kanasaki, M.; Sakaguchi, M.; Koya, D.; Haneda, M.; et ai. Rakenteelliset ja toiminnalliset muutokset runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttamien liikalihavien hiirten munuaisissa. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2009, 296, F118–F126. [CrossRef] [PubMed]

65. Stemmer, K.; Perez-Tilve, D.; Ananthakrishnan, G.; Bort, A.; Seeley, RJ; Tschöp, MH; Dietrich, DR; Pfluger, PT Rasvaisen ruokavalion aiheuttama liikalihavuus aiheuttaa tulehdusta ja kasvaimia edistävän mikroympäristön rotan munuaisissa. Dis. Malli. Mech. 2012, 5, 627–635. [CrossRef] [PubMed]

66. Coimbra, TM; Janssen, U.; Gröne, HJ; Ostendorf, T.; Kunter, U.; Schmidt, H.; Brabant, G.; Floege, J. Varhaiset tapahtumat, jotka johtavat munuaisvaurioon lihavilla Zucker-rotilla, joilla on tyypin II diabetes. Kidney Int. 2000, 57, 167–182. [CrossRef]

67. Bays, HE; Toth, PP; Kris-Etherton, PM; Abate, N.; Aronne, LJ; Ruskea, WV; Gonzalez-Campoy, JM; Jones, SR; Kumar, R.; La Forge, R.; et ai. Liikalihavuus, rasvaisuus ja dyslipidemia: National Lipid Associationin konsensuslausunto. J. Clin. Lipidol. 2013, 7, 304–383. [CrossRef]

68. Izquierdo-Lahuerta, A.; Martínez-García, C.; Medina-Gómez, G. Lipotoksisuus munuaissairauden laukaisevana tekijänä. J. Nephrol. 2016, 29, 603–610. [CrossRef]

69. Tiwari, S.; Ndisang, JF Liikalihavuuden rooli kardiomyopatiassa ja nefropatiassa. Curr. Pharm. Des. 2014, 20, 1409–1417. [CrossRef]

70. Li, Z.; Li, J.; Miao, X.; Cui, W.; Miao, L.; Cai, L. Pieni katsaus: AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) signaloinnin rooli lihavuuteen liittyvissä munuaisvaurioissa. Life Sci. 2021, 265, 118828. [CrossRef]

71. Kovesdy, CP; Furth, SL; Zoccali, C.; Komitea, WKDS Lihavuus ja munuaistauti: Epidemian piilotetut seuraukset. Voi. J. Kidney Health Dis. 2017, 4, 2054358117698669. [CrossRef] [PubMed]

72. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Lipidinefrotoksisuus kroonisessa etenevässä glomerulus- ja tubulointerstitiaalisessa sairaudessa. Lancet 1982, 2, 1309–1311. [CrossRef]

73. Bobulescu, IA Munuaisten lipidiaineenvaihdunta ja lipotoksisuus. Curr. Opin. Nephrol. Hypertensistä. 2010, 19, 393–402. [CrossRef] [PubMed]

74. Weinberg, JM. Lipotoxicity. Kidney Int. 2006, 70, 1560–1566. [CrossRef]

75. Schaffer, JE Lipotoksisuus: Kun kudokset syövät liikaa. Curr. Opin. Lipidol. 2003, 14, 281–287. [CrossRef] [PubMed]76. Pommer, W. Preventive Nephrology: Lihavuuden rooli kroonisen munuaissairauden eri vaiheissa. Kidney Dis. 2018, 4, 199–204. [CrossRef]

77. Declèves, AE; Mathew, AV; Cunard, R.; Sharma, K. AMPK välittää runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttaman munuaissairauden alkamista. J. Am. Soc. Nephrol. 2011, 22, 1846–1855. [CrossRef]

78. Udi, S.; Hinden, L.; Earley, B.; Drori, A.; Reuveni, N.; Hadar, R.; Cinar, R.; Nemirovski, A.; Tam, J. Proksimaalinen tubulaarinen kannabinoidi-1-reseptori säätelee liikalihavuuden aiheuttamaa CKD:tä. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 28, 3518–3532. [CrossRef]

79. Wicks, SE; Nguyen, TT; Breaux, C.; Kruger, C.; Stadler, K. Ruokavalion aiheuttama liikalihavuus ja munuaissairaus - Etsitään herkkää hiirimallia. Biochimie 2016, 124, 65-73. [CrossRef]

80. Jiang, T.; Wang, Z.; Proctor, G.; Moskowitz, S.; Liebman, SE; Rogers, T.; Lucia, MS; Li, J.; Levi, M. Ruokavalion aiheuttama liikalihavuus C57BL/6J-hiirillä aiheuttaa lisääntynyttä munuaislipidikertymää ja glomeruloskleroosia sterolisäätelyelementtejä sitovan proteiini-1c-riippuvaisen reitin kautta. J. Biol. Chem. 2005, 280, 32317–32325. [CrossRef]

81. Kume, S.; Uzu, T.; Araki, S.; Sugimoto, T.; Isshiki, K.; Chin-Kanasaki, M.; Sakaguchi, M.; Kubota, N.; Terauchi, Y.; Kadowaki, T.; et ai. Muuttuneen munuaislipidiaineenvaihdunnan rooli runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttaman munuaisvaurion kehittymisessä. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 2715–2723. [CrossRef]

82. Wang, XX; Jiang, T.; Shen, Y.; Adorini, L.; Pruzanski, M.; Gonzalez, FJ; Scherzer, P.; Lewis, L.; Miyazaki-Anzai, S.; Levi, M. Farnesoidi X -reseptori moduloi munuaisten lipidiaineenvaihduntaa ja ruokavalion aiheuttamaa munuaistulehdusta, fibroosia ja proteinuriaa. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2009, 297, F1587–F1596. [CrossRef]

83. Wang, Z.; Jiang, T.; Li, J.; Proctor, G.; McManaman, JL; Lucia, S.; Chua, S.; Levi, M. Munuaisten lipidiaineenvaihdunnan, lipidien kertymisen ja glomeruloskleroosin säätely FVBdb/db-hiirillä, joilla on tyypin 2 diabetes. Diabetes 2005, 54, 2328–2335. [CrossRef] [PubMed]

84. Park, CW; Kim, HW; Ko, SH; Lim, JH; Ryu, GR; Chung, HW; Han, SW; Shin, SJ; Bang, BK; Breyer, MD; et ai. Glukagonin kaltaisen peptidin -1analogin eksendiini-4 pitkäaikainen hoito parantaa diabeettista nefropatiaa parantamalla aineenvaihdunnan poikkeavuuksia db/db-hiirissä. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 1227–1238. [CrossRef] [PubMed]

85. Dominguez, J.; Wu, P.; Packer, CS; Temm, C.; Kelly, KJ Lipotoksiset ja tulehdukselliset fenotyypit rotilla, joilla on hallitsematon metabolinen oireyhtymä ja nefropatia. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2007, 293, F670–F679. [CrossRef] [PubMed]

86. Sun, L.; Halaihel, N.; Zhang, W.; Rogers, T.; Levi, M. Sterolia säätelevän elementin sitovan proteiinin 1 rooli munuaisten lipidiaineenvaihdunnan ja glomeruloskleroosin säätelyssä diabetes mellituksessa. J. Biol. Chem. 2002, 277, 18919–18927. [CrossRef] [PubMed]

87. Ohtsubo, T.; Matsumura, K.; Sakagami, K.; Fujii, K.; Tsuruya, K.; Noguchi, H.; Rovira, II; Finkel, T.; Iida, M. Ksantiinioksidoreduktaasin ehtyminen indusoi munuaisten interstitiaalista fibroosia poikkeavan lipidien ja puriinin kertymisen kautta munuaistiehyissä. Hypertension 2009, 54, 868–876. [CrossRef]

88. Udi, S.; Hinden, L.; Ahmad, M.; Drori, A.; Iyer, MR; Cinar, R.; Herman-Edelstein, M.; Tam, J. Kannabinoidi-CB:n kaksoisestäminen. Br. J. Pharmacol. 2020, 177, 110–127. [CrossRef]

89. Bobulescu, IA; Dubree, M.; Zhang, J.; McLeroy, P.; Moe, OW Munuaislipidikertymän vaikutus proksimaaliseen tubulukseen Na plus/H plus vaihtoon ja ammoniumin erittymiseen. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2008, 294, F1315–F1322. [CrossRef]

90. Magil, AB; Cohen, AH Monosyytit ja fokaalinen glomeruloskleroosi. Lab. Sijoittaa. 1989, 61, 404-409.

91. Druilhet, RE; Overturf, ML; Kirkendall, WM Normaalin ja nefroskleroottisen ihmisen munuaisen aivokuoren ja medullaariset lipidit. Int. J. Biochem. 1978, 9, 729-734. [CrossRef]

92. Jennette, JC; Falk, RJ Aikuisten minimaalisesti muuttuva glomerulopatia ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Olen. J. Kidney Dis. 1990, 16, 432–437. [CrossRef]

93. Gubler, MC; Lenoir, G.; Grünfeld, JP; Ulmann, A.; Droz, D.; Habib, R. Varhaiset munuaismuutokset hemitsygoottisilla ja heterotsygoottisilla potilailla, joilla on Fabryn tauti. Kidney Int. 1978, 13, 223–235. [CrossRef] [PubMed]

94. Sam, R.; Wu, H.; Yue, L.; Mazzone, T.; Schwartz, MM; Arruda, JA; Dunea, G.; Singh, AK Lipoproteiinin glomerulopatia: Uusi apolipoproteiini E -mutaatio, jolla on parannettu glomerulusten sitoutuminen. Olen. J. Kidney Dis. 2006, 47, 539–548. [CrossRef] [PubMed]

95. Zheng, C.; Zhang, J.; Chen, X.; Ding, X.; Sinä, X.; Fan, L.; Chen, C.; Zhou, Y. MicroRNA-155 välittää liikalihavuuden aiheuttamaa munuaistulehdusta ja toimintahäiriötä. Tulehdus 2019, 42, 994–1003. [CrossRef] [PubMed]

96. Huang, Y.; Liu, Y.; Li, L.; Su, B.; Yang, L.; Fan, W.; Yin, Q.; Chen, L.; Cui, T.; Zhang, J.; et ai. Tulehdukseen liittyvien miR-155:n ja miR-146a:n osallisuus diabeettisessa nefropatiassa: Vaikutukset glomerulaariseen endoteelivaurioon. BMC Nephrol. 2014, 15, 142. [CrossRef]

97. Sun, D.; Chen, J.; Wu, W.; Tang, J.; Luo, L.; Zhang, K.; Jin, L.; Lin, S.; Gao, Y.; Yan, X.; et ai. MiR-802 aiheuttaa nefropatiaa estämällä NF-κB:tä estäviä tekijöitä lihavilla hiirillä ja ihmisillä. J. Cell. Mol. Med. 2019, 23, 2863–2871. [CrossRef]

98. Sun, Y.; Peng, R.; Peng, H.; Liu, H.; Wen, L.; Täh.; Yi, H.; Li, A.; Zhang, Z. miR-451 tukahduttaa NF-kappaB-välitteisen proinflammatoristen molekyylien ilmentymisen estämällä LMP7:ää diabeettisessa nefropatiassa. Mol. Cell. Endokrinol. 2016, 433, 75–86. [CrossRef]

99. Fluitt, MB; Shivapurkar, N.; Kumari, M.; Singh, S.; Li, L.; Tiwari, S.; Ecelbarger, CM MiR-451:n systeeminen esto lisää fibroottista signalointia ja vähentää autofagista vastetta pahentaakseen Tallyho/Jng-hiirten munuaisvaurioita. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2020, 319, F476–F486. [CrossRef]

100. Xu, XH; Ding, DF; Yong, HJ; Dong, CL; Sinä, N.; Joo, XL; Pan, ML; Ma, JH; Sinä, Q.; Lu, YB Resveratroli säätelee transkriptionaalisesti miRNA-18a-5p-ekspressiota ja parantaa diabeettista nefropatiaa lisäämällä autofagiaa. euroa Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017, 21, 4952–4965.

101. Pereira, BMV; Thieme, K.; de Araújo, L.; Rodrigues, AC Adiponektiinin puute hiirillä nopeuttaa rasvaisen ruokavalion aiheuttamaa kroonisen munuaissairauden etenemistä. Life Sci. 2020, 257, 118061. [CrossRef]

102. Morrison, MC; Yakala, GK; Liang, W.; Wielinga, PY; Salic, K.; van Koppen, A.; Tomar, T.; Kleemann, R.; Heeringa, P.; Kooistra, T. Rosiglitatsonin suojaava vaikutus munuaisten toimintaan runsasrasvaisilla ihmis-CRP-siirtogeenisillä hiirillä: Adiponektiinin ja miR-21 mahdollinen rooli? Sci. Rep. 2017, 7, 2915. [CrossRef]

103. Zhao, P.; Li, X.; Li, Y.; Zhu, J.; Sun, Y.; Hong, J. MiR-365:n mekanismi HFD/STZ:n aiheuttaman diabeettisen nefropatian fibroosin ja munuaisten toiminnan BDNF-TrkB-signaaliakselin säätelyssä. Int. Urol. Nephrol. 2021, 53, 2177–2187. [CrossRef]

104. Xue, M.; Li, Y.; Hu, F.; Jia, YJ; Zheng, ZJ; Wang, L.; Xue, YM High glucose lisää mikro-RNA-34a-5p:tä pahentaakseen fibroosia kohdentamalla SIRT1:een HK-2-soluissa. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 498, 38–44. [CrossRef]

105. Li, S.; Jia, Y.; Xue, M.; Hu, F.; Zheng, Z.; Zhang, S.; Ren, S.; Yang, Y.; Si, Z.; Wang, L.; et ai. Rab27a:n estäminen munuaisten tubulusepiteelisoluissa heikentää diabeettisen munuaissairauden tulehdusta miR-26a-5p/CHAC1/NF-kB-reitin kautta. Life Sci. 2020, 261, 118347. [CrossRef]

106. Xie, Y.; Jia, Y.; Cuihua, X.; Hu, F.; Xue, M.; Xue, Y. Urinary Exosomal MicroRNA Profiling incipient Type 2 Diabetic Kidney Disease. J. Diabetes Res. 2017, 2017, 6978984. [CrossRef]

107. Shan, Q.; Zheng, G.; Zhu, A.; Cao, L.; Lu, J.; Wu, D.; Zhang, Z.; Fan, S.; Sun, C.; Hu, B.; et ai. miR-10a:n epigeneettinen modifikaatio säätelee munuaisvaurioita kohdentamalla CREB1:een tyypin 2 diabeteksessa. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2016, 306, 134–143. [CrossRef] [PubMed]

108. Matboli, M.; Eissa, S.; Ibrahim, D.; Hegazy, MGA; imaami, SS; Habib, EK Caffeic Acid vaimentaa diabeettista munuaistautia moduloimalla autofagiaa runsasrasvaisessa ruokavaliossa/streptotsotosiinin aiheuttamassa diabeettisessa rotassa. Sci. Rep. 2017, 7, 2263. [CrossRef]

109. Yan, Z.; Zang, B.; Gong, X.; Ren, J.; Wang, R. MiR-214-3p pahentaa munuaisvaurioita ja tulehdusta, jonka aiheuttaa hyperlipideeminen haimatulehdus, johon liittyy akuutti munuaisvaurio. Life Sci. 2020, 241, 117118. [CrossRef] [PubMed]

110. Sakuma, H.; Hagiwara, S.; Kantharidis, P.; Gohda, T.; Suzuki, Y. Munuaisfibroosin mahdollinen kohdistaminen diabeettisessa munuaissairaudessa käyttämällä mikroRNA:ita. Edessä. Pharmacol. 2020, 11, 587689. [CrossRef] [PubMed]

111. Yang, W.; Luo, Y.; Yang, S.; Zeng, M.; Zhang, S.; Liu, J.; Han, Y.; Liu, Y.; Zhu, X.; Wu, H.; et ai. Ektooppinen lipidien kertyminen: Mahdollinen rooli tubulusvauriossa ja tulehduksessa diabeettisessa munuaissairaudessa. Clin. Sci. 2018, 132, 2407–2422. [CrossRef]

112. Gomez, IG; Nakagawa, N.; Duffield, JS MicroRNA:t uusina terapeuttisina kohteina munuaisvaurion ja fibroosin hoitoon. Olen. J. Physiol.-Ren. Physiol. 2016, 310, F931–F944. [CrossRef]

113. Li, Y.; Meng, Y.; Zhu, X.; Saadiq, IM; Jordania, KL; Eirin, A.; Lerman, LO Metabolinen oireyhtymä lisää vanhenemiseen liittyviä mikro-RNA:ita solunulkoisissa rakkuloissa, jotka ovat peräisin sian ja ihmisen mesenkymaalisista kanta-/stroomasoluista. Cell Commun. Signaali. 2020, 18, 124. [CrossRef]

114. Lv, W.; Fan, F.; Wang, Y.; Gonzalez-Fernandez, E.; Wang, C.; Yang, L.; Booz, GW; Roman, RJ MikroRNA:iden terapeuttinen potentiaali munuaisfibroosin ja CKD:n hoitoon. Physiol. Genom. 2018, 50, 20–34. [CrossRef]

115. Elmén, J.; Lindow, M.; Schütz, S.; Lawrence, M.; Petri, A.; Obad, S.; Lindholm, M.; Hedtjärn, M.; Hansen, HF; Berger, U.; et ai. LNA-välitteinen mikroRNA:n hiljentäminen ei-ihmiskädellisissä. Nature 2008, 452, 896–899. [CrossRef] [PubMed]

116. Krützfeldt, J.; Rajevsky, N.; Braich, R.; Rajeev, KG; Tuschl, T.; Manoharan, M.; Stoffel, M. MikroRNA:iden hiljentäminen in vivo "antagomiirillä". Nature 2005, 438, 685–689. [CrossRef] [PubMed]

117. Ebert, MS; Neilson, JR; Sharp, PA MicroRNA sienet: Kilpailevat pienten RNA:iden estäjät nisäkässoluissa. Nat. Methods 2007, 4, 721–726. [CrossRef] [PubMed]

118. Davis, S.; Lollo, B.; Freier, S.; Esau, C. MiRNA:n parempi kohdistus antisense-oligonukleotideilla. Nucleic Acids Res. 2006, 34, 2294–2304. [CrossRef] [PubMed]

119. van Rooij, E.; Purcell, AL; Levin, AA MikroRNA-terapian kehittäminen. Circ. Res. 2012, 110, 496–507. [CrossRef

120. Esau, C.; Davis, S.; Murray, SF; Yu, XX; Pandey, SK; Pear, M.; Watts, L.; Booten, SL; Graham, M.; McKay, R.; et ai. miR-122 lipidiaineenvaihdunnan säätely, joka paljastettiin in vivo antisense-kohdistuksella. Cell Metab. 2006, 3, 87–98. [CrossRef]

121. Elmén, J.; Lindow, M.; Silahtaroglu, A.; Bak, M.; Christensen, M.; Lind-Thomsen, A.; Hedtjärn, M.; Hansen, JB; Hansen, HF; Straarup, EM; et ai. MikroRNA:n-122 antagonismi hiirissä systeemisesti annetun LNA-antimiR:n vaikutuksesta johtaa suuren ennustetun kohde-mRNA:n määrän lisääntymiseen maksassa. Nucleic Acids Res. 2008, 36, 1153–1162. [CrossRef] [PubMed]

122. Carè, A.; Catalucci, D.; Felicetti, F.; Bonci, D.; Addario, A.; Gallo, P.; Bang, ML; Segnalini, P.; Gu, Y.; Dalton, ND; et ai. MicroRNA-133 säätelee sydämen hypertrofiaa. Nat. Med. 2007, 13, 613–618. [CrossRef] [PubMed]

123. Trionfini, P.; Benigni, A.; Remuzzi, G. MikroRNA:t munuaisfysiologiassa ja -sairauksissa. Nat. Pastori Nephrol. 2015, 11, 23–33. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648@gmail.com