Mesenkymaaliset kantasolut ja solunulkoiset rakkulat munuaissairauksien hoidossa
Mar 06, 2023
Yuling Huang ja Lina Yang*
Abstrakti
Munuaissairaudet ovat uhka ihmisten terveydelle lisääntyvän ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi. Prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa on tunnustettu, että mesenkymaaliset kantasolut (MSC) ovat tehokkaita ja turvallisia munuaissairauksien hoidossa. MSC:t toimivat pääasiassa erittämällä troofisia tekijöitä ja toimittamalla solunulkoisia rakkuloita (EV:itä). MSC-peräisten EV:iden (MSC-EV:iden) sisältämät geneettiset materiaalit ja proteiinit ovat tärkeitä solujen viestintävälineitä, ja niistä on tullut munuaisten sairauksien kohdennetun hoidon tutkimuskohde. Tällä hetkellä MSC-EV:t ovat osoittaneet selviä terapeuttisia vaikutuksia akuuttiin munuaisvaurioon (AKI), krooniseen munuaissairauteen (CKD), diabeettiseen nefropatiaan (DN) ja ateroskleroottiseen renovaskulaariseen sairauteen (ARVD); niiden rooli siirretyssä munuaisessa on kuitenkin edelleen kiistanalainen. Tässä katsauksessa esitetään yhteenveto mekanismeista, joilla MSC-EV:t hoitavat näitä sairauksia eläinmalleissa, ja ehdottaa tiettyjä ongelmia, joiden odotetaan helpottavan vastaavaa tulevaa kliinistä käytäntöä.
Avainsanat: Munuaisten sairaudet, Mesenkymaaliset kantasolut, solunulkoiset rakkulat
Johdanto
Munuaissairauksista on tullut tärkeä globaali terveysongelma, kun niiden ilmaantuvuus ja kuolleisuus lisääntyvät [1]. Yleisiä munuaissairauksia ovat akuutti munuaisvaurio (AKI), krooninen munuaissairaus (CKD), diabeettinen nefropatia (DN), lupus-nefriitti ja eri syiden aiheuttama hypertensiivinen nefropatia. Tärkeimmät terapeuttiset menetelmät näitä munuaissairauksia vastaan ovat lääkehoito, dialyysi ja munuaisensiirto [2, 3]; uusia hoitomuotoja ilmaantuu kuitenkin lääkehoidon rajoitusten, dialyysin vaikeuden ja munuaisensiirtoon tarvittavien luovuttajien puutteen vuoksi [4]. Viime vuosina kantasoluja on uutena regeneratiivisena hoitona käytetty useiden sairauksien, mukaan lukien munuaissairauksien, hoitoon [5]. Siksi MSC:istä on tullut uusi tapa hoitaa munuaissairauksia. MSC:ihin verrattuna munuaissairauksien hoidolle MSC-peräisillä ekstrasellulaarisilla vesikkeleillä (MSCEV:t) on ominaista edut, kuten alhaisempi immunogeenisyys ja tuumorigeenisyys [6]; MSC-EV:iden reittiä ja vaikutusmekanismia munuaissairauksien hoidossa ei kuitenkaan ole selvitetty, ja MSC-EV:iden kliinistä käyttöä tutkitaan edelleen. Ottaen huomioon tämän, teemme tässä katsauksessa yhteenvedon MSC-EV:n tutkimuksesta.munuaisten sairaudet.
Cistanchen miesten edut
MSC-EV:t
MSC:iden biologiset ominaisuudet
Kantasolut voidaan jakaa kahteen luokkaan: alkion ja aikuisen kantasolut niiden kehitysvaiheen mukaan. Aikuisen kantasolut viittaavat erilaistumattomiin soluihin erilaistuneissa kudoksissa ja niitä esiintyy kehon eri kudoksissa ja elimissä. MSC:t, jotka ovat itsestään uusiutuvia multipotentteja aikuisen kantasoluja, voidaan erottaa erityyppisiksi soluiksi. MSC:itä voidaan eristää useista kudoksista, kuten luuytimestä peräisin olevista MSC:istä (BMMSC:t) [7], rasvaperäisistä MSC:istä (ADMSC:t) [8], ihmisen napanuorasta johdetuista MSC:istä (huMSC:t) [9], ihmisen istukasta johdetuista MSC:istä. [10] sekä hammasmassasta, ihosta, verestä ja virtsasta peräisin olevat [5, 11]. Nykyisessä tutkimuksessa käytetään pääasiassa BMMSC:itä, ADMSC:itä ja huMSC:itä. Tutkimus on osoittanut, että MSC:t paikantavat vaurioituneet alueet suoran vuorovaikutuksen ja parakriinisen vaikutuksen kautta [12, 13] samalla kun ne ovat vähemmän riippuvaisia erilaistumisfunktiosta [14]. Merkinnällä havaitaan, että kehoon injektoitujen MSC-solujen sijaintipaikka voi olla nimenomaan munuaisen loukkaantuneilla alueilla [15–17]. MSC:n kotiutumisen molekyylimekanismit perustuvat monivaiheiseen malliin, mukaan lukien alkukiinnitys selektiiveillä, aktivaatio sytokiinien avulla, pysäytys integriinien avulla, diapedeesi tai transmigraatio ja migraatio kohti kemokiineja [18]. On huomattava, että kemokiinit ja niiden reseptorit tunnistetaan tärkeiksi välittäjäaineiksi MSC:n ohjaamisessa; kuitenkin kotiutuvien molekyylien alhaiset ilmentymistasot rajoittavat MSC-hoidon tehokkuutta [19]. de Witte et ai. ja Schrepfer et ai. ovat kuvanneet, että pääongelma MSC-annon jälkeen on, että ne eivät kohdistu kohdekudokseen, mikä rajoittaa niiden terapeuttista vaikutusta [20, 21]. Sitten tutkitaan muun muassa kohteen antamista, magneettista ohjausta, geneettistä modifiointia ja solupinnan muokkausta helpottamaan MSC:n kohdistamista [18]. MSC:itä annetaan kohdekudoksiin pääasiassa systeemisesti ja paikallisesti, joista ensimmäinen sisältää valtimonsisäisen ja laskimonsisäisen ja jälkimmäisen paikallisen, lihaksensisäisen, suoran kudosinjektion ja katetripohjaisen suoran implantoinnin. MSC-infuusion optimaalisesta menetelmästä ei kuitenkaan ole yksimielisyyttä [12]. MSC:t voivat myös vaikuttaa perifeerisiin soluihin erittämällä troofisia tekijöitä, kuten kasvutekijöitä, kemokiineja ja sytokiinejä, tai kuljettaa solunsisäisiä rakenteita ja jopa mitokondrioita muodostamalla tunnelointinanoputkia, erittämällä solunulkoisia rakkuloita (EV) ja fuusioimalla solujen kanssa [22]. Siinä proteiineja, lähettiriboosinukleiinihappoa (mRNA) ja mikroriboosinukleiinihappoa (miRNA) sisältävien EV:iden synteesi ja vapautuminen parakriinin kautta ovat nousseet nykyisen tutkimuksen painopisteeksi. Lyhyesti sanottuna MSC:t/MSC-EV:t voivat toimia eri tavoin, kuten kuvassa 1 näkyy.
Sähköautojen biologiset ominaisuudet
EV:t, sytomembraanien kapseloimat nanomittakaavan vesikkelit, voidaan jakaa eksosomeihin (Exos), mikrovesikkeleihin (MV) ja apoptoottisiin kappaleisiin (kuva 1), joiden halkaisijat ovat 30–150 nm, 200–1000 nm ja 800–800– 5000 nm [23]. EV:t tärkeänä solujen välisen viestinnän välineenä ovat laajalti läsnä kehon nesteissä, mukaan lukien veri, virtsa ja lapsivesi. EV:t pääsevät endosomeihin muodostamaan multivesikulaarisia kappaleita (MVB:itä) silmujen kautta, sitten MVB:t yhdistetään sytomembraaneihin vapauttamaan EV:itä [24]. EV:t sisältävät DNA:ta, RNA:ta, proteiineja ja lipidejä, ja EV:n sisältämät aineet määrittävät erityisesti metrosyytit [25]. Tämä luo perustan sähköajoneuvojen käytölle sairauden diagnostisena merkkiaineena. Ei-invasiivisena diagnostisena merkkiaineena sähköautot ovat herättäneet paljon huomiota.
Kuva 1 MSC:iden/MSC-EV:iden toiminta. MSC:t voivat sijaita nimenomaan munuaisen loukkaantuneilla alueilla. Sitten MSC:t vaikuttavat perifeerisiin soluihin erittämällä troofisia tekijöitä, kuten kasvutekijöitä, kemokiineja ja sytokiinejä, tai toimittavat subsellulaarisia rakenteita ja jopa mitokondrioita muodostamalla tunnelointinanoputkia, erittämällä EV:itä ja fuusioimalla solujen kanssa. EV:t tulevat endosomeihin muodostamaan MVB:itä silmujen kautta, sitten MVB:t yhdistetään sytomembraanien kanssa vapauttamaan EV:itä. EV:t voidaan jakaa eksosomeihin, MV:ihin ja apoptoottisiin kappaleisiin. Sähköautot, erityisesti Exos, sisältävät DNA:ta, RNA:ta, proteiineja ja lipidejä. MSC:t, mesenkymaaliset kantasolut; EV:t, solunulkoiset rakkulat; MVB:t, multivesikulaariset kappaleet; MV:t, mikrovesikkelit
Esimerkiksi virtsan eksojen miRNA:t heijastavat luotettavasti AKI:n etenemistä [26]. EV:tä käytetään karakterisoimaan allogeenisen sydämensiirron hylkimistä [27]. MSC-EV:t voivat hidastaa munuaissairauksien etenemistä apoptoosin, tulehdusta, antifibroosin, hapettumisen jne. mekanismien avulla. Muut tutkimukset havaitsivat myös, että muista lähteistä peräisin olevat EV:t voivat myös parantaa munuaisten toimintaa, mukaan lukien munuaisten tubulussolut [ 28, 29], glomerulaariset MSC:t [30], kiveksestä eristettyjä MSC:t [31] ja jopa virtsa [32]. Nämä sähköautot aloittivat uuden tavan hoitaa munuaissairauksia.
kiinalainen yrtti cistanche
Lisäksi sähköautoilla voi olla laajempi rooli biotekniikan suunnittelussa ja ohjauksessa. Sähköautot voivat kuljettaa monenlaisia lääkkeitä julkaisua edeltävän ja jälkeisen modifikaation kautta [33], ja niillä on terapeuttinen tehtävänsä lataamalla niihin aineita ja myöhemmin kohdentamalla [34], kuten mikromolekyylejä, proteiineja ja nukleiinihappoja [35]. Sähköautoista on tullut tutkimuksen painopiste useiden sairauksien lääkkeiden kantajina, kuten neoplastisten [36] ja anti-inflammatoristen [37] lääkkeiden kantajana. EV:iden sisäänoton spesifisyys riippuu suuresti EV:iden ja akseptorisolujen pinnasta, mukaan lukien integriinit, proteoglykaanit, lektiinit, glykolipidit ja muut, jotka voivat auttaa kohdistamisessa [38]. Sähköajoneuvojen alhainen retentio ja huono stabiilisuus transplantaation jälkeen rajoittavat kuitenkin jatkokäyttöä klinikan käytännössä. MSC-EV:iden munuaissairauksien terapeuttisen vaikutuksen tehostamiseksi EV:t kapseloidaan kollageenimatriisiin [39], matriisin metalloproteinaasi{13}}herkkään itsekokoontuvaan peptidihydrogeeliin [40] ja arginiini-glysiiniaspartaatti (RGD) -hydrogeeliin [41]. pidentämään niiden retentiota ja siten saamaan aikaan jatkuvaa vapautumista. On osoitettavissa, että RGD-hydrogeelit ovat vuorovaikutuksessa integriinialayksiköiden v, 3 ja 8 välittämien EV:iden kanssa [41]. Sen lisäksi, että se hidastaa EV:n eliminaatioprosessia, kapselointi voi auttaa EV:n munuaista heikentämään munuaisvaurioita vähentämällä patologista vauriota, edistämällä solujen lisääntymistä, estämällä munuaissolujen apoptoosia, vahvistamalla autofagista aktivaatiota ja tehostamalla angiogeneesiä sekä parantamalla fibroosia [39– 41]. On myös havaittu, että Oct-4:n yli-ilmentyminen voi parantaa MSC-EV:iden terapeuttista vaikutusta [42], ja hypoksia stimuloi MSC:itä erittämään enemmän sähköä [43]. Erytropoietiinilla prosessoidut MSC-EV:t voivat lisätä miRNA-pitoisuutta EV:issä ja siten auttaa tehostamaan munuaisten suojaavaa vaikutusta [44].
MSC-EV:t ja munuaissairaudet
MSC-EV:t ja AKI
AKI on yleinen kriittisesti sairailla potilailla, jopa niiden AKI-potilaiden, jotka eivät ole tehohoidossa, kuolleisuus on jopa 10–20 prosenttia [45]. AKI:lle on edelleen pulaa spesifisiä ja tehokkaita hoitoja, kun taas kantasolujen siirto on lupaavaa. Lukuisat kokeet ovat vahvistaneet MSC:iden edut AKI:n hoidossa, ja monia menetelmiä MSC:iden vaikutuksen tehostamiseksi on ilmaantunut viime vuosina. Esimerkiksi IL-17A:n on havaittu pystyvän lisäämään Tregin prosenttiosuutta COX-2/PGE2-reitin kautta ja simuloimaan MSC:iden immunosuppressiotoimintoa [46]; päällystämällä MSC:t munuaisvauriomolekyyliä -1 vastaan suunnatuilla vasta-aineilla, MSC:iden retentio iskeemisessä munuaisessa pidentää [47]; sisplatiinin aiheuttaman AKI:n hiirimallissa MSC:t injektoidaan suoraan aortaan käyttämällä minimaalisesti invasiivista tekniikkaa, mikä parantaa MSC:iden tehokasta käyttöastetta [48]. Tutkimuksen edetessä todisteet osoittavat, että MSCEV:illä on tärkeä rooli AKI:n hoidossa. MSC-EV:t voivat lievittää AKI:ta estämällä hapettumista, apoptoosia ja tulehdusta sekä säätelemällä angiogeneesiä, solusykliä, regeneraatiota, autofagiaa ja proliferaatiota [49–54] (kuva 2). Kuitenkin eri patogeneesien omaavien AKI-solujen osalta MSC-EV:istä kohdesoluihin siirretyillä signaaliaineilla on ainutlaatuisia ominaisuuksiaan. AKI:n pääpatogenesejä ovat lääkkeiden munuaistoksisuus, iskeeminen reperfuusiovaurio (IRI) ja sepsis. Vastaavasti kokeelliset AKI-mallit indusoituvat pääasiassa sisplatiinilla, gentamysiinillä, parakvatilla, iskemia-reperfuusiolla (I/R) toispuoleisten tai molemminpuolisten munuaisvaltimoiden tukkeutumalla sekä umpisuolen ligaation ja punktsioonin aiheuttama sepsis (CLP). MSC-EV:iden mekanismit eri AKI-malleissa tässä katsauksessa on esitetty yhteenvetona taulukossa 1.
Cistanche tubulosa beneficios – munuainen
(Cistanche deserticola on kliinisessä käytännössä yleisesti käytetty perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on munuaisten yangia lämmittävä ja tonisoiva, suolistoa ja ulostamista kostuttava sekä veriesanssia vahvistava vaikutus. Tällä lääkkeellä on voimakas munuaisyangia lämmittävä ja tonisoiva vaikutus. Sitä voidaan käyttää vyötärön ja polvien kylmäkivun hoitoon, joka johtuu munuaisten yangin puutteesta, haitallisesta virtsaamisesta, tiheästä virtsaamisesta, impotenssista, ennenaikaisesta siemensyöksystä, spermatorreasta ja muista sairauksista.）
I/R-indusoitu munuaisvaurio
I/R on yleinen AKI:n patogeneesi. Eläinkokeissa I/R-mallit muodostetaan yleensä tukkimalla toispuoliset tai molemminpuoliset munuaisvaltimot ja suonet ja tarjoamalla sitten happea. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että huMSC-EV:t voivat lievittää munuaisten IRI:tä rotilla riippumatta vaikutuksesta, joka edistää hypoksian aiheuttaman tekijän -1 aiheuttamaa angiogeneesiä [49]. MSC-EV:t voivat myös estää makrofageja I/R-mallissa useiden eri reittien kautta AKI:n lievittämiseksi. Zoun et al.:n suorittamissa kokeissa ihmisen Whartonin hyytelö-MSC:istä (hWJMSC) peräisin olevat MV:t estävät munuaisten kemokiinin CX3CL1 ilmentymistä miR-15a/15b/16:lla ja vähentävät CD68:n ja makrofagien määrää [55 ]. Shen et ai. havaitsi, että BMMSC-Exosissa ilmentyvä CC-kemokiinireseptori-2 estää CCL2:n kerääntymistä ja aktivoitumista makrofageille toimimalla houkuttimena ligandin CCL2:n sitomiseksi [56].
Apoptoosi liittyy läheisesti IRI:hen. Gu et ai. vahvisti in vivo- ja in vitro -kokeiden avulla, että hWJMSC:istä (hWJMSC-EV:t) peräisin olevat EV:t vähentävät munuaisten tubulaaristen epiteelisolujen (TEC) apoptoosia estämällä mitokondrioiden fissiota käyttämällä miR-30 [57]. Lisäksi Li et ai. totesi, että MSC-Exo hidasti IRI:n etenemistä estämällä tulehdustekijöiden (IL-6, TNF-, NF-kappa B ja IFN-) ja apoptoosiin liittyvien tekijöiden (kaspaasi-9, pilkottu) ilmentymistä. kaspaasi-3, Bax ja Bcl-2) [50].
Kuva 2 MSC-EV:iden toiminnalliset reitit eri AKI-malleissa. MSC-EV:t voivat lievittää AKI:ta estämällä hapettumista, apoptoosia ja tulehdusta ja säätelemällä angiogeneesiä, solusykliä, regeneraatiota, autofagiaa ja proliferaatiota. MSC:t, mesenkymaaliset kantasolut; EV:t, solunulkoiset rakkulat; AKI, akuutti munuaisvaurio; I/R, iskemia-reperfuusio; CLP, umpisuolen ligaation ja pistoksen
Antioksidantti on tehokas keino I/R:n lievittämiseen. Zhang et ai. paljasti, että hWJMSC-EV:illä on antioksidanttinen vaikutus aktivoimalla ydintekijä-erytroidi 2- liittyvä tekijä Nrf2/ARE [57]. Tämän jälkeen Caon et ai. osoittivat, että BMMSC-EV:t aktivoivat Keap1-Nrf2-signalointireitin TEC:issä siirtämällä miRNA-200a-3p:tä, mikä moduloi mitokondrioita toimimaan antioksidanttina [51].
Sisplatiinin aiheuttama AKI-malli
Lääkkeiden aiheuttamat AKI-mallit muodostetaan yleensä indusoimalla sisplatiinia. Käyttämällä sisplatiinin aiheuttamaa AKI-mallia Bruno et ai. havaitsivat, että BMMSC-MV:t suojaavat munuaista indusoimalla anti-apoptoottisten geenien (Bcl-XL, Bcl2 ja BIRC8) ilmentymistä TEC:issä ja estämällä pro-apoptoottisten geenien (Casp1, Casp8 ja LTA) ilmentymistä [58]. Zhou et ai. päätteli, että huMSC-Exos voi stimuloida nefrosyyttien proliferaatiota in vivo ja in vitro indusoimalla solunulkoisen säädellyn kinaasin (ERK) 1/2 -reitin fosforylaatiota ja aktivaatiota [52]. de Almeida et ai. korosti ADMSC-MV:iden toimintaa vaurioituneiden solujen ja spesifisen miRNA-mRNA-verkon säätelyssä. Esimerkiksi miR-141 kohdistuu Ulk2:een säätelemään autofagiaa ja miR-377 Cul1:een solusyklin moduloimiseksi [53]. Wang et ai. havaitsi, että huMSC-Exo-esikäsittely voi estää sisplatiinin aiheuttamaa munuaistoksisuutta in vivo ja in vitro aktivoimalla autofagiaa [59]. Jia et ai. suoritti kaksi tutkimusta ja tunnisti 14-3-3ζ uudeksi huMSC-Exosin aktivoiman autofagian mekanismiksi:14-3-3ζ vaikuttaa ATG16L:ään, joka aktivoi autofagian ja estää siten sisplatiinin aiheuttaman AKI:n [60, 61]. Ullah et ai. ehdotti äskettäin, että BMMSC-EV:t ja pulssi fokusoitu ultraääni sekä lievittävät sisplatiinin aiheuttamaa soluvauriota estämällä hsp70-välitteisiä NLRP3-tulehduksia [62].
AKI-malli, joka johtuu glyseriinin aiheuttamasta myolyysistä
Viime vuosina myös glyseriinin aiheuttamasta myolyysistä johtuva AKI-malli on saanut paljon huomiota. Tällaisessa mallissa Bruno et ai. havaitsivat, että BMMSC-EV:t (pääasiassa Exos) ovat rikastuneet spesifisellä mRNA:lla (CCNB1, CDK8 ja CDC6), jotka vaikuttavat solusyklien alkamiseen ja etenemiseen. Rikastetut miRNA:t edistävät kasvutekijöiden (HGF ja IGF-1) lisääntymistä ja siten lievittävät AKI:ta [63]. Biotekniikan avulla Tapparo et al. lisääntyneet spesifiset miRNA:t (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p ja has-miR -486-5p) BMMSCEV:issä simuloidakseen niiden regeneratiivista vaikutusta ja lievittääkseen glyseriinin aiheuttamaa munuaisvauriota [54].
CLP
CLP:n laatima AKI-malli simuloi kriittisesti sairaiden potilaiden sepsikseen liittyvää AKI:tä. Hiirillä, joilla on sepsis, Zhang et ai. paljasti, että huMSC-Exos inhiboi NF-κB-aktiivisuutta nostamalla miR-146b-tasoa samalla kun heikentää interleukiini-1-reseptoriin liittyvää kinaasiekspressiota [64]. Samalla tavalla Gao et ai. totesi, että ADMSC-Exo voi säädellä NF-KB:tä SIRT1-signalointireitin kautta, mikä estää sepsikseen liittyvän AKI:n tulehdusta [65].
MSC-EV:t ja CKD
On olemassa uusia todisteita, jotka osoittavat, että monissa tapauksissa AKI voi kehittyä krooniseksi krooniseksi sairaudeksi [66]. AKI-taudin kehittymisen jälkeen lisäriskin saada loppuvaiheen munuaistauti ja krooninen munuaistauti lisääntyi 0,4 ja 10 tapauksella vuosittain jokaista 100 AKI-potilasta kohden [67]. CKD:lle on ominaista etenevä irreversiibeli munuaisparenkyymin fibroosi. Monet sairaudet voivat kehittyä CKD:ksi, mukaan lukien AKI, diabetes, ateroskleroosi ja nefroottiset oireyhtymät. Lukuisia todisteita CKD:n hoidosta MSC:illä on saatu pre- ja postkliinisissä tutkimuksissa. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on havaittu, että melatoniinin esikäsittely parantaa MSC:iden hoitokykyä autologisessa ja allogeenisessa transplantaatiossa [68, 69]. Kliinisessä tutkimuksessa, johon sisältyi 18-kuukauden seuranta seitsemää sopivaa CKD-potilasta, kerta-annoksen autologiset MSC:t on osoitettu turvallisiksi ja siedettäviksi CKD-potilailla [70]. Sitten tutkijat havaitsivat, että huMSC:iden ehdollinen väliaine lievittää yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman (UUO) aiheuttamaa fibroosia proproliferaatiolla ja antiapoptoosilla [71]. Tähän mennessä monet prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että MSC-EV:t ovat tehokkaita CKD:n hoidossa.
Siklosporiinista johtuvan kroonisen munuaistoksisuuden hiirimallissa EV:t, MSC-EV:t ja EV:t tyhjennetty ilmastoitu väliaine voi parantaa munuaissairauksien ennustetta [72]. Aristolokkihapponefropatiamallissa MSC-EV:t vähentävät merkittävästi profibrogeenisten geenien, kuten -SMA:n, TGF 1:n ja Col1a1:n, ilmentymistä [73]. UUO-mallissa Wang et ai. havaitsi, että BMMSC-Exos lievittää munuaisten interstitiaalista fibroosia estämällä TGF- 1 miRNA-let7c:llä [74]. Äskettäin jotkut tutkijat havaitsivat (hiirimallissa), että huMSCExos lievittää munuaisten interstitiaalista fibroosia suppressoimalla ROS-välitteistä P38MAPK/ERK-reittiä [75]. Chen et ai. ehdotti, että gliaperäinen neurotrofinen tekijä modifioitu ADMSC-Exos stimuloi perivaskulaarisia kapillaareja tubulointerstitiaalisessa fibroosissa aktivoimalla SIRT1/eNOS-reittiä [76]. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat myös ehdottaneet, että ADMSC-Exos lisää TEC-solujen transkriptiotekijän Sox9 ekspressiota ja Sox9 plus -solujen jälkeläiset helpottavat munuaistiehyiden regeneraatiota fibroottisen transformaation sijaan, mikä hidastaa AKI-CKD-siirtymää [17, 77].
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
MSC-EV ja DN
DN on ESRD:n pääpatogeneesi. Lukuisat tutkimukset osoittavat, että MSC-siirto voi hidastaa DN:n etenemistä. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus raportoi, että on turvallista ja mahdollista käyttää mesenkymaalisia esiastesoluja tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla [78]; allogeenisessa transplantaatiossa on kuitenkin immuunihylkimisongelmia ja hyperglykemian aiheuttamia vaurioita autologisille MSC:ille. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi Nagaishi et ai. käytti innovatiivisesti Whartonin hyytelöuutteen supernatanttia parantamaan diabeteksesta peräisin olevien BMMSC-solujen morfologioita, proliferaatiokykyä ja solujen mobilisaatiokykyä, mikä mahdollistaa tehokkaan autologisen transplantaation [79]. Äskettäin jotkut tutkijat yrittivät myös viljellä MSC:itä yhdessä vatsaontelon makrofagien kanssa [80] ja modifioida MSC:itä angiotensiiniä konvertoivalla entsyymillä 2 [81] parantaakseen MSC:iden hoitokykyä DN:lle.
MSC-EV:n mekanismia uutena keinona DN:n hoitoon tutkitaan jatkuvasti. Gallo et ai. havaitsivat, että MSC/ihmisen maksan kantasolujen (HLSC)-EV:t voivat suojata mesangiaalisoluja hyperglykemian aiheuttamilta vaurioilta miR-222:n siirron kautta [82]. Myös hyperglykemia voi suoraan aiheuttaa podosyyttien vaurioita. Podosyyttien patologiset muutokset liittyvät läheisesti DN:n etenemiseen. MSC-EV:t voivat suojata podosyyttejä ja muita munuaissoluja monin eri tavoin, mukaan lukien anti-apoptoosi, antifibroosi ja pro-autofagiset vaikutukset, hoitaen siten DN:ää (kuvio 3). Duan et ai. paljasti, että ihmisen virtsasta peräisin olevien kantasolujen käsitellystä väliaineesta eristetty Exo estää VEGFA:n ilmentymistä ja podosyyttien apoptoosia miRNA-16-5p:n vaikutuksesta, mikä lievittää DN:ää [83]. Sen ovat todistaneet Duan et ai. että ADSCEV miRNA-26a-5p suppressoi hyperglykemian aiheuttamaa podosyyttien apoptoosia hiirillä säätelemällä TLR4- ja NF-κB/VEGFA-signalointireittejä [84]. Antifibroosi on myös tärkeä mekanismi, jota käytetään DN-hoidossa MSC-EV:illä. Zhong et ai. raportoivat, että MSC-MV:t kykenevät tukahduttamaan solusyklin estäjiä P15 ja P19 in vivo ja in vitro miRNA-451a:n kautta, käynnistämään solusyklin uudelleen ja kääntämään siten EMT:n ja interstitiaalisen fibroosin [85]. Grange et ai. katsoi, että HLSC:iden ja MSC:iden EV:t voivat estää ja kääntää glomerulaarisen ja tubulus-interstitiaalisen fibroosin etenemisen DN-hiirimalleissa säätelemällä alas fibroosiin liittyvää geeniä Serpia1a, FAS-ligandia, CCL3:a, TIMP1:tä, MMP3:a, tyypin I kollageenia ja etanaa. 86]. Jin et ai. vahvisti, että ADMS C-Exo heikentää podosyyttien EMT:tä estämällä ZEB2:n geneettistä transkriptiota miRNA-215-5p:llä [87]. Autofagiaa on äskettäin pidetty myös DN:n viivyttämismekanismina. Ebrahim et ai. vahvisti, että MSC-Exos lisää autofagiaa ja hidastaa sitten DN:n etenemistä mTOR-signalointireitin kautta [88]. Jin et ai. osoitti lisäksi, että ADMSC-Exo voi inhiboida Smad1/mTOR-signalointireittiä miRNA:lla-486, joka edistää autofagiaa ja estää podosyyttien apoptoosia, mikä parantaa DN:n oireita [89]. Edellä mainittujen kokeiden yksityiskohdat on esitetty taulukossa 2.
MSC-EV:t ja ateroskleroottiset renovaskulaariset sairaudet
Kuva 3 MSC-EV:iden toiminnalliset reitit DN:ssä. MSC-EV:t voivat suojata podosyyttejä ja muita soluja monin eri tavoin, mukaan lukien anti-apoptoosi, antifibroosi ja pro-autofagiset vaikutukset, mikä hoitaa DN:ää. MSC:t, mesenkymaaliset kantasolut; EV:t, solunulkoiset rakkulat; DN, diabeettinen nefropatia
Ateroskleroosi on munuaisvaltimoiden ahtauman ensisijainen syy. Ateroskleroottinen renovaskulaarinen sairaus (ARVD) voi aiheuttaa kroonista munuaisiskemiaa ja johtaa edelleen fibroosiin, joka kehittyy ESRD:ksi. Perkutaaninen transluminaalinen munuaisten angioplastia on yleinen leikkaus ARVD:n hoidossa; atrofisen munuaisen toimintoja on kuitenkin vaikea palauttaa. Eläinkokeet ovat vahvistaneet, että MSC:iden ja ARVD:n yhdistelmä ateroskleroottisen munuaisvaltimon ahtauman hoidossa auttaa palauttamaan munuaisten toimintoja [90]. Sen jälkeen useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet autologisten ADMSC-solujen infusoinnin turvallisuuden ARVD:n hoidossa [91–93]. Tämän jälkeen ADMSC-EV-autoista on tullut myös viimeaikaisen tutkimuksen painopiste. Yksipuolisen renovaskulaarisairauden, joka vaikeuttaa metabolista oireyhtymää (MetS), mallissa Eirin et al. osoittivat, että autologiset ADMSC-EV:t parantavat munuaisten mikroverisuonijärjestelmää sioilla, joilla on metabolisia munuaisverisuonisairauksia [94]. Tämän lisäksi Simeoni et ai. lisäksi tunnisti miRNA MSC-EV:ssä tärkeäksi ARVD:n kohteeksi [95]. Lisäksi MSC-EV:iden havaittiin myös lisäävän Tregin etuja siinä TGF-:n avulla ja siten parantavan munuaisten toimintaa munuaisvaltimon ahtauman kanssa MetS plus RAS -mallissa [96]. Autologiset ADMSC-EV:t voivat myös saada aikaan makrofagien fenotyyppien muuntumista M1:stä M2:ksi IL-10:n kautta munuaisvaltimoiden ahtauman lievittämiseksi [97].
Samaan aikaan jotkut tutkijat ehdottivat, että MSC-Exos voi vain osittain lievittää munuaisvaltimon ahtauman aiheuttamia ikääntyviä munuaisia [98]. Mets pystyy muuttamaan miRNA:n kuormituksen määrää sähköajoneuvoissa, säätelemään ikääntymiseen liittyvää miRNA:ta sähköautoissa ja jopa rajoittamaan EV:iden käyttöä eksogeenisessa regeneratiivisessa terapiassa epänormaalin transkription kautta [99–101]. Zhao et ai. havaitsivat, että autologiset ADMSC:t voivat paremmin säilyttää mikroverenkierron vertailevien tutkimusten avulla, kun taas ADMSC-EV:t säilyttävät paremmin nefrosyyttien eheyden ja vähentävät nekroosia [102]. Yhteenvetona voidaan todeta, että MSC-EV:ien käyttöarvo ARVD:n hoidossa on edelleen kiistanalainen, ja lisätutkimukset ovat perusteltuja niiden tehokkuuden paljastamiseksi.
MSC-EV:t ja munuaisensiirto
Munuaisensiirto on suositeltu hoitomenetelmä loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintapotilaille. Luovutuselinten puute ja siirteen puoliintumisaika rajoittavat hoitoa [4]. Lisäksi iskemian aiheuttamaa AKI:ta nähdään laajalti munuaisensiirrossa, koska iskemian kehittymiseen on käytettävissä aikaa, kun otetaan huomioon viive munuaisen liittymisen välillä luovuttajalta munuaisiskemian reperfuusioon reseptoreissa [103].
Tämä on myös suuri syy elinsiirron viivästyneisiin toimintoihin. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi tutkitaan staattista kylmäsäilytystä, hypotermistä koneperfuusiota (HMP) ja useita uusia lääkekandidaatteja, jotka kohdistuvat iskemiaan ja reperfuusioon [104]. Del Rion et al. vahvisti, että HMP ja normoterminen alueellinen perfuusio ovat parempia kuin staattinen kylmävarasto [105]. Lisäksi tutkijat ovat omistautuneet löytämään muita tehokkaita tapoja täydentää nykyisiä tekniikoita.
Tutkimus, johon osallistui 105 kiinalaista munuaisensiirtopotilasta, jotka saivat autologisia MSC:itä siirretyn munuaisen reperfuusion yhteydessä, viittaa siihen, että MSC:iden käyttö munuaisensiirrossa on mahdollista ja turvallista [106]; toisen tutkimusryhmän äskettäin suorittamassa samankaltaisessa tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että munuaisensiirron jälkeiset komplikaatiot, infektiokomplikaatiot, munuaisten toiminta, hyljintätiheys ja eloonjäämisaika eivät osoita tilastollisia eroja kontrolliin verrattuna 1- vuoden seuranta [107]. Siksi MSC-EV:iden suojaava vaikutus siirretyissä munuaisissa on edelleen kiistanalainen. Gregorini et ai. osoitti, että MSC:iden/EV:iden lisääminen Belzer-liuokseen HMP-jakson aikana voi suojata munuaista iskeemiseltä vauriolta säilyttämällä solujen elinkyvylle välttämättömän entsymaattisen mekanismin [108]. Kochin et ai. osoittivat, että MSC-EV:t säätelevät immunoreaktiota allogeenisiin munuaissiirtoihin jossain määrin [109]. Jose Ramirez-Bajo et al., joka eroaa tästä merkittävästi, luomalla heterotooppisen munuaisensiirron rotan mallin. havaitsivat, että autologiset MSC:t pidentävät munuaishylkimisreaktion rottamallissa siirrettyjen ja koehenkilöiden eloonjäämisaikaa, kun taas EV:t eivät [110]. Tätä aihetta tutkitaan harvoin, ja lisätutkimusta tarvitaan ennen kuin johtopäätös voidaan tehdä.
Cistanche-lisä lähellä minua↓↓↓
Cistanche kehonrakennus
Ongelmat ja näkymät
Aiemmissa tutkimuksissa MSC:illä on havaittu olevan positiivinen rooli erilaisten munuaissairauksien hoidossa. Esimerkiksi MSC-CM lievittää kokeellista antiglomerulaarista tyvikalvon glomerulonefriittiä M2-makrofagivälitteisen anti-inflammatorisen vaikutuksen ansiosta [111]. Systeemisessä lupus erythematosuksessa (SLE) allogeeninen MSC-siirto vähentää munuaisvaurioita [112]. Kliiniset tutkimukset osoittavat myös, että on sekä turvallista että mahdollista hoitaa SLE-potilaita, joilla on allogeenisiä MSC:itä terveiltä luovuttajilta [113]. Adriamysiinin aiheuttaman nefroottisen oireyhtymän mallissa MSC:t toimivat pääasiassa munuaisten korjaamisessa säätelemällä tulehdusta [114]. Lisäksi terveillä luovuttajilla ja idiopaattista nefroottista oireyhtymää (INS) sairastavilla potilailla ei ole ilmeisiä eroja MSC:iden toiminnoissa ja morfologioissa, mikä viittaa siihen, että MSC:itä voidaan käyttää INS:n hoitamiseen autologisilla soluilla [115]. MSC-hoidolla on edullisia vaikutuksia IgAN:iin Th1/Th2-sytokiinin tasapainoa säätelevän parakriinin mekanismin kautta [116]. Anti-Thy1.{15}}indusoidun glomerulonefriitin rottamallissa hypoksiset esikäsitellyt MSC:t vähentävät glomerulusten apoptoosia, autofagiaa ja tulehdusta HIF1 /VEGF/Nrf2:n signaalinsiirron kautta [117]. MSC:t lievittävät munuaisten hypertensiota ja parantavat munuaisten toimintaa 2-munuaisten 1-leikemallissa [118]. Mitään haittatapahtumia ja vakavia haittavaikutuksia ei havaittu kliinisesti hoidettaessa vasta-ainetta neutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvää vaskuliittia [119] ja autosomaalista dominanttia polykystistä munuaissairautta [120] vastaan autologisilla mesenkymaalisilla stroomasoluilla. Nykyiset tutkimukset ehdottavat myös, että MSC:t mahdollisesti lievittävät fokaalista segmentaalista glomeruloskleroosia IL-22 [121] kautta.
Yhteenvetona voidaan todeta, että sekä eläinmallit että kliiniset kokeet antoivat paljon näyttöä MSC:iden mahdollisuuksista munuaissairauksien hoidossa; kuitenkin on vähän tutkimusta edellä mainittujen sairauksien hoidosta MSC-EV:illä, mikä on vielä tutkimatta. Tämä on mahdollista, koska sähköautojen erottaminen, puhdistaminen ja massatuotanto on edelleen haaste; Lisäksi mekanismia, jolla MSC-EV:t hoitavat munuaissairauksia, ei ole selvitetty. Lisäksi EV:n optimaalisen lähteen, sopivan annoksen ja sopivan antoreitin huomioon ottaen on tehtävä lisätutkimuksia MSC-EV:n käytön tehokkuuden arvioimiseksi munuaissairauksien kliinisessä hoidossa.
Johtopäätös
Tässä katsauksessa teimme yhteenvedon viimeaikaisista edistysaskeleista MSC-EV:iden monimutkaisissa ja kriittisissä vaikutuksissa munuaissairauksissa, mukaan lukien AKI, CKD, DN, ARVD ja munuaisensiirto. Suuri määrä artikkeleita tukee sitä, että useimmat munuaissairaudet voivat hyötyä MSC-EV:stä; munuaisensiirron vaikutukset ovat kuitenkin edelleen kiistanalaisia. Vaikka eri lähteistä eristetyt MSC-EV:t ovat lupaavia munuaissairauksien hoitoaineina eläinkokeissa ja prekliinisissä kokeissa, lisätutkimukset ovat tarpeen, koska tällä hetkellä on kuvattu vain muutamia kliinisiä töitä.
Lyhenteet
MSC:t: Mesenkymaaliset kantasolut;
EV:t: solunulkoiset rakkulat;
MSC-EV:t: MSC-peräiset sähköautot;
CKD: krooninen munuaissairaus;
DN: Diabeettinen nefropatia;
ARVD: Ateroskleroottinen renovaskulaarinen sairaus;
AKI: Akuutti munuaisvaurio;
BMMSC:t: luuytimestä peräisin olevat MSC:t;
ADMSC:t: Rasvaperäiset
MSC:t; huMSC:t: Ihmisen napanuorasta peräisin olevat MSC:t;
mRNA: lähettiriboosinukleiinihappo;
miRNA: mikroriboosinukleiinihappo;
MV:t: mikrovesikkelit;
Exos: Exosomes;
MVB:t: Multivesikulaariset kappaleet;
RGD: arginiini-glysiini-aspartaatti;
IRI: Iskeeminen reperfuusiovaurio;
I/R: Iskemia-reperfuusio;
CLP: Umpisuolen ligaation ja pistoksen;
hWJMSC:t: Ihmisen Whartonin hyytelö-MSC:t;
hWJMSCEV:t: hWJMSC:istä johdetut EV:t;
TEC:t: tubulaariset epiteelisolut;
ERK: solunulkoinen säädelty kinaasi;
UUO: Virtsanjohtimen yksipuolinen tukos;
HLSC: Ihmisen maksan kantasolu;
ARVD: Ateroskleroottinen renovaskulaarinen sairaus;
MetS: Metabolinen oireyhtymä; HMP:
Hypoterminen koneen perfuusio;
SLE: Systeeminen lupus erythematosus;
INS: Idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä
Kiitokset
Olemme kiitollisia Kiinan kansalliselle luonnontieteiden säätiölle (apuraha nro 81970663) ja Liaoningin maakunnan luonnontieteiden säätiölle (apuraha nro 2019-BS-277).
Tekijöiden panokset
Lina Yang osallistui tutkimuksen suunnitteluun. Yuling Huang ja Lina Yang suorittivat tiedonkeruun, analysoivat tiedot ja kirjoittivat artikkelin. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.
Rahoitus
Tätä tutkimusta tukivat Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (apuraha nro 81970663) ja Liaoningin maakunnan luonnontieteellinen säätiö (apuraha nro 2019-BS-277).
Tietojen ja materiaalien saatavuus
Tässä tutkimuksessa käytetyt ja analysoidut aineistot ovat saatavilla vastaavalta tekijältä kohtuullisesta pyynnöstä.
julistukset
Eettinen hyväksyntä ja suostumus osallistumiseen
Ei sovellettavissa.
Suostumus julkaisuun
Ei sovellettavissa.
Kilpailevat kiinnostuksen kohteet
Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.
Vastaanotettu: 4.1.2021 Hyväksytty: 15.3.2021
Viitteet
1. Fraser SDS, Roderick PJ. Munuaissairaus maailmanlaajuisessa tautitaakan tutkimuksessa 2017. Nat Rev Nephrol. 2019;15(4):193–4. https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.
2. Chade AR. Pienet verisuonet, iso rooli: munuaisten mikroverenkierto ja munuaisvaurion eteneminen. Hypertensio. 2017;69(4):551–63. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.116.08319.
3. Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM, et ai. European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA) -rekisterin vuosiraportti 2015: yhteenveto. Clin Kidney J. 2018; 11(1):108–22. https://doi.org/10.1093/ckj/sfx149.
4. Bastani B. Elinpulan nykyisyys ja tulevaisuus: joitain mahdollisia parannuskeinoja. J Nephrol. 2020;33(2):277–88. https://doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.
5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Kliiniset tutkimukset mesenkymaalisilla kantasoluilla: päivitys. Solunsiirto. 2016;25(5):829–48. https://doi.org/10.3727/0963 68915X689622.
6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Ihmisen napanuoran mesenkymaaliset kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset rakkulat: uusi terapeuttinen paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706–17. https://doi. org/10.1002/jcp.29004.
7. da Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB. Mesenkymaalisia kantasoluja on käytännössä kaikissa synnytyksen jälkeisissä elimissä ja kudoksissa. J Cell Sei. 2006;119(11):2204–13.
8. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell JW, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Ihmisen rasvakudoksesta peräisin olevat monilinjaiset solut: vaikutukset solupohjaisiin hoitoihin. Tissue Eng. 2001;7(2):211–28. https://doi.org/10.{8}}/107632701300062859.
9. Erices A, Conget P, Minguell JJ. Mesenkymaaliset progenitorisolut ihmisen napanuoraveressä. Br J Haematol. 2000;109(1):235–42. https://doi.org/10.{7}}/j.1365-2141.2000.01986.x.
10. in't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, et ai. Sikiöstä tai äidistä peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen eristäminen ihmisen istukasta. Kantasoluja. 2004;22(7):1338–45.
11. Bharadwaj S, Liu G, Shi Y, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski J, Zhang Y. Ihmisen virtsasta peräisin olevien kantasolujen monipotentiaalinen erilaistuminen : mahdollisuudet terapeuttisiin sovelluksiin urologiassa. Kantasoluja. 2013;31(9):1840–56. https://doi.org/10.1002/stem.1424.
12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G, Cox CS Jr. Mesenkymaalisten stroomasolujen terapeuttinen toimitus: translaatio kliinisen käytön haasteita. Front Immunol. 2019;10 https://doi.org/10.3389/fimmu.{7}}.01645.
13. Sierra-Parraga JM, Merino A, Eijken M, Leuvenink H, Ploeg R, Moller BK, et ai. Mesenkymaalisten stroomasolujen korjaava vaikutus endoteelisoluihin hypoksisen ja tulehdusvaurion jälkeen. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):352.
14. Rangel EB, Gomes SA, Kanashiro-Takeuchi R, Saltzman RG, Wei C, Ruiz P, Reiser J, Hare JM. Munuaisista peräisin olevat c-kit( plus ) progenitori/kantasolut edistävät podosyyttien palautumista akuutin proteinurian mallissa. Sci Rep. 2018;8(1):14723. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33082-x.
15. Hauger O, Frost EE, van Heeswijk R, Deminiere C, Xue R, Delmas Y, et ai. MR-arviointi magneettisesti leimattujen mesenkymaalisten kantasolujen glomerulaarisesta suuntautumisesta nefropatian rotan mallissa. Radiologia. 2006;238(1):200–10. https://doi.org/10.1148/radiol.2381041668.
16. Ma H, Wu Y, Zhang W, Dai Y, Li F, Xu Y, Wang Y, Tu H, Li W, Zhang X. Mesenkymaalisten stroomasolujen vaikutus doksorubisiinin aiheuttamaan nefropatiaan rotilla. Sytoterapia. 2013;15(6):703–11. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2013.02. 002.
17. Zhang K, Chen S, Sun H, Wang L, Li H, Zhao J, Zhang C, Li N, Guo Z, Han Z, Han ZC, Zheng G, Chen X, Li Z. In vivo -kaksifotonimikroskopia paljastaa Sox9 plus -solun vaikutuksen munuaisten regeneraatioon hiirimallissa, jossa on solunulkoinen rakkulakäsittely. J Biol Chem. 2020;295(34):12203–13. https:// doi.org/10.1074/jbc.RA120.012732.
18. Ullah M, Liu DD, Thakor AS. Mesenkymaalinen stroomasolujen kotiutuminen: parantamismekanismit ja -strategiat. Tiede. 2019;15:421–38. https://doi.org/1 0.1016/j.isci.2019.05.004.
19. Hocking AM. Kemokiinien rooli mesenkymaalisissa kantasoluissa haavoihin. Adv haavanhoito. 2015;4(11):623–30. https://doi.org/10.1089/ haava.2014.0579.
20. de Witte SFH, Luk F, Parraga JMS, Gargesha M, Merino A, Korevaar SS, et ai. Terapeuttisten mesenkymaalisten stroomasolujen (MSC) aiheuttama immunomodulaatio laukaistaan monosyyttisolujen MSC:n fagosytoosin kautta. Kantasoluja. 2018;36(4):602–15. https://doi.org/10.1002/stem.2779.
21. Schrepfer S, Deuse T, Reichenspurner H, Fischbein kansanedustaja, Robbins RC, Pelletier MP. Kantasolusiirto: keuhkosuoja. Transplant Proc. 2007;39(2): 573–6. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019.
22. Zhao L, Hu C, Han F, Wang J, Chen J. Mesenkymaalisten kantasolujen regeneratiiviset kyvyt toimimalla ihanteellisena välineenä subcellular-komponentin toimittamiseen akuutissa munuaisvauriossa. J Cell Mol Med. 2020;24(9):4882–91. https://doi.org/1 0.1111/jcmm.15184.
23. Hän CJ, Zheng S, Luo Y, Wang B. Eksosomiteranostiikka: biologia ja translaatiolääketiede. Theranostics. 2018;8(1):237–55. https://doi.org/10.{7}}/thno.21945.
24. Colombo M, Raposo G, Thery C. Eksosomien ja muiden ekstrasellulaaristen rakkuloiden biogeneesi, eritys ja solujen väliset vuorovaikutukset. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30(1):255–89. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101 512-122326.
25. Kalluri R, LeBleu VS. Eksosomien biologia, toiminta ja biolääketieteen sovellukset. Tiede. 2020;367(6478):640.
26. Sonoda H, Lee BR, Park KH, Nihalani D, Yoon JH, Ikeda M, et ai. Virtsan eksosomien miRNA-profilointi akuutin munuaisvaurion etenemisen arvioimiseksi. Sci Rep. 2019;9
27. Castellani C, Burrello J, Fedrigo M, Burrello A, Bolis S, Di Silvestre D, et ai. Kiertävät ekstrasellulaariset rakkulat ei-invasiivisena hylkimisen biomarkkerina sydämensiirrossa. J Sydämen keuhkosiirto. 2020;39(10):1136–48. https://doi. org/10.1016/j.healun.2020.06.011.
28. Zou X, Kwon SH, Jiang K, Ferguson CM, Puranik AS, Zhu X, Lerman LO. Munuaisten hajallaan olevat putkimaiset solut antavat suojaavia vaikutuksia ahtautuneeseen hiiren munuaiseen solunulkoisten rakkuloiden vapautumisen välittämänä. Sci Rep. 2018; 8(1):1263. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19750-y.
29. Dominguez JM II, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Ihmisen solunulkoiset mikrovesikkelit munuaistiehyistä kääntävät munuaisiskemia-reperfuusiovaurion rotilla. PLoS One. 2018;13(8)
30. Ranghino A, Bruno S, Bussolati B, Moggio A, Dimuccio V, Tapparo M, Biancone L, Gontero P, Frea B, Camussi G. Munuaiskerästen ja tubulaaristen munuaisesisolujen ja johdettujen solunulkoisten rakkuloiden vaikutukset toipumiseen akuutista munuaisvauriosta . Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):24. https://doi.org/10.1186/ s13287-017-0478-5. 31. De Chiara L, Famulari ES, Fagoonee S, van Daalen SKM, Buttiglieri S, Revelli A, et ai. Kiveksestä eristettyjen ihmisen mesenkyyman kantasolujen karakterisointi. Stem Cells Int. 2018; 2018:1–9. https://doi.org/10.1155/2018/49103 04.
32. Grange C, Papadimitriou E, Dimuccio V, Pastorino C, Molina J, O'Kelly R, et ai. Klothoa kantavat virtsan solunulkoiset rakkulat parantavat munuaisten toiminnan palautumista akuutin tubulaarisen vaurion mallissa. Mol Ther. 2020;28(2):490–502. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.11.013.
33. Garcia-Manrique P, Matos M, Gutierrez G, Pazos C, Carmen B-LM. Solunulkoisiin vesikkeleihin perustuvat terapeuttiset biomateriaalit: biotekniikan ja mimeettien valmistusreittien luokittelu. J Solunulkoiset rakkulat. 2018; 7(1)
34. Baek G, Choi H, Kim Y, Lee HC, Choi C. Mesenkymaaliset kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset rakkulat terapeuttisina lääkkeinä ja lääkkeiden jakelualustana. Stem Cells Transl Med. 2019;8(9):880–6. https://doi.org/10.1002/sctm.{10}}.
35. Ha D, Yang N, Nadithe V. Eksosomit terapeuttisina lääkkeiden kantajina ja kuljetusvälineinä biologisten kalvojen läpi: nykyiset näkymät ja tulevaisuuden haasteet. Acta Pharm Sin B. 2016;6(4):287–96. https://doi.org/10.{7}}/j.apsb.2016.02.001.
36. Melzer C, Rehn V, Yang Y, Bahre H, von der Ohe J, Hass R. Taksolilla ladatut MSC-peräiset eksosomit tarjoavat terapeuttisen vehikkelin metastaattisen rintasyövän ja muiden karsinoomasolujen kohdistamiseksi. Syövät. 2019;11(6)
37. Tang TT, Wang B, Lv LL, Liu BC. Solunulkoiset rakkulapohjaiset nanoterapiat: uudet rajat anti-inflammatorisessa terapiassa. Theranostics. 2020;10(18):8111–29. https://doi.org/10.7150/thno.47865.
38. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. Eksosomien ja muiden ekstrasellulaaristen rakkuloiden erittymisen ja sisäänoton erityispiirteet solujen välisessä viestinnässä. Nat Cell Biol. 2019;21(1):9–17. https://doi.org/10.1038/s{11}}.
39. Liu Y, Cui J, Wang H, Hezam K, Zhao X, Huang H, et ai. MSC-peräisten ekstrasellulaaristen rakkuloiden tehostetut terapeuttiset vaikutukset injektoitavalla kollageenimatriisilla kokeelliseen akuutin munuaisvaurion hoitoon. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1)
40. Zhou Y, Liu S, Zhao M, Wang C, Li L, Yuan Y, Li L, Liao G, Bresette W, Zhang J, Chen Y, Cheng J, Lu Y, Liu J. Injektoitavat solunulkoiset rakkulat, jotka vapautuvat itsestään peptidin nanokuituhydrogeelin kokoaminen tehostettuna soluttomana hoitona kudosten regeneraatioon. J Ohjausvapautus. 2019; 316:93–104. https://doi.org/10.{8}}/j.jconrel.2019.11.003.
41. Zhang C, Shang Y, Chen X, Midgley AC, Wang Z, Zhu D, Wu J, Chen P, Wu L, Wang X, Zhang K, Wang H, Kong D, Yang Z, Li Z, Chen X. Supramolekulaariset nanokuidut, jotka sisältävät arginiini-glysiini-aspartaatti (RGD) -peptidejä, lisäävät solunulkoisten rakkuloiden terapeuttista tehoa munuaisten korjauksessa. ACS Nano. 2020;14(9):12133–47. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c05681.
42. Zhang ZY, Hou YP, Zou XY, Xing XY, Ju GQ, Zhong L, Sun J. loka-4 tehostivat mesenkymaalisista kantasoluista peräisin olevien solunulkoisten rakkuloiden terapeuttisia vaikutuksia akuutissa munuaisvauriossa. Kidney Blood Press Res. 2020; 45(1):95–108. https://doi.org/10.1159/000504368.
43. Collino F, Lopes JA, Correa S, Abdelhay E, Takiya CM, Wendt CHC, et ai. Rasvaperäiset mesenkymaaliset stroomasolut hypoksiassa: muutokset solunulkoisten rakkuloiden erittymisessä ja munuaisten palautumisen parantaminen iskeemisen vaurion jälkeen. Cell Physiol Biochem. 2019;52(6):1463–83.
44. Wang Y, Lu X, He J, Zhao W. Erytropoietiinin vaikutus mikrorakkuloihin, jotka ovat peräisin mesenkymaalisista kantasoluista, jotka suojaavat kroonisen munuaissairauden munuaisten toimintaa. Stem Cell Res Ther. 2015; 6(1):100. https://doi.org/10.1186/ s13287-015-0095-0.
45. Isäntä EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerdá J, Chawla LS. Maailmanlaajuinen epidemiologia ja akuutin munuaisvaurion tulokset. Nat Rev Nephrol. 2018;14(10):607–25. https://doi.org/10.1038/s41 581-018-0052-0.
46. Bai M, Zhang L, Fu B, Bai J, Zhang Y, Cai G, Bai X, Feng Z, Sun S, Chen X. IL-17A parantaa mesenkymaalisten kantasolujen tehoa iskeemisessä reperfuusiossa munuaisvaurio lisäämällä Treg-prosentteja COX-2/PGE2-reitin kautta. Kidney Int. 2018;93(4):814–25. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.08.030.
47. Zou X, Jiang K, Puranik AS, Jordan KL, Tang H, Zhu X, Lerman LO. Hiiren mesenkymaalisten kantasolujen kohdistaminen munuaisvauriomolekyyliin-1 parantaa niiden terapeuttista tehoa kroonisessa iskeemisessä munuaisvauriossa. Stem Cells Transl Med. 2018;7(5):394–403. https://doi.org/10.1002/sctm.{9}}.
48. Ullah M, Liu DD, Rai S, Razavi M, Choi J, Wang J et ai. Uusi lähestymistapa terapeuttisten ekstrasellulaaristen rakkuloiden kuljettamiseksi suoraan hiiren munuaiseen sen valtimoverenkierron kautta. Solut. 2020;9(4)
49. Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Ihmisen mesenkymaaliset stroomasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset vesikkelit lievittävät munuaisten iskeemistä reperfuusiovauriota ja tehostavat angiogeneesiä rotissa. Am J Transl Res. 2016;8(10):4289–99.
50. Li L, Wang R, Jia Y, Rong R, Xu M, Zhu T. Mesenkymaalisista kantasoluista peräisin olevat eksosomit parantavat munuaisten iskeemistä reperfuusiovauriota estämällä tulehdusta ja solujen apoptoosia. Front Med. 2019;6 https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00269.
51. Cao H, Cheng Y, Gao H, Zhuang J, Zhang W, Bian Q, Wang F, du Y, Li Z, Kong D, Ding D, Wang Y. Mesenkymaalisten kantasoluista peräisin olevien ekstrasellulaaristen rakkuloiden in vivo -seuranta paranee mitokondriot! Toiminta munuaisiskemian reperfuusiovauriossa. ACS Nano. 2020;14(4):4014–26. https://doi.org/10.1021/a csnano.9b08207.
52. Zhou Y, Xu H, Xu W, Wang B, Wu H, Tao Y, Zhang B, Wang M, Mao F, Yan Y, Gao S, Gu H, Zhu W, Qian H. Ihmisen napanuorasta vapautuvat eksosomit mesenkymaaliset kantasolut suojaavat sisplatiinin aiheuttamalta munuaisten oksidatiiviselta stressiltä ja apoptoosilta in vivo ja in vitro. Stem Cell Res Ther. 2013; 4(2):34. https://doi.org/10.1186/scrt194.
53. de Almeida DC, Bassi EJ, Azevedo H, Anderson L, Taemi Origassa CS, Cenedeze MA, et ai. Säätelevä miRNA-mRNA-verkko liittyy mesenkymaalisten stroomasolujen indusoimaan kudosten korjaukseen akuutissa munuaisvauriossa. Front Immunol. 2017;7 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016. 00645.
54. Tapparo M, Bruno S, Collino F, Togliatto G, Deregibus MC, Provero P, et ai. MiRNA-muokattuista mesenkymaalisista stroomasoluista peräisin olevien ekstrasellulaaristen vesikkelien munuaisregeneratiivisuus. Int J Mol Sei. 2019;20(10)
55. Zou X, Zhang G, Cheng Z, Yin D, Du T, Ju G, et ai. Ihmisen Whartonin hyytelömesenkymaalisista stroomasoluista saadut mikrovesikkelit parantavat munuaisiskemia-reperfuusiovauriota rotilla estämällä CX3CL1:n. Stem Cell Res Ther. 2014; 5(2):40. https://doi.org/10.1186/scrt428.
56. Shen B, Liu J, Zhang F, Wang Y, Qin Y, Zhou Z, Qiu J, Fan Y. Mesenkymaalisten kantasolujen vapauttama CCR2-positiivinen eksosomi suppressoi makrofagien toimintoja ja lievittää iskemian/reperfuusion aiheuttamaa munuaisvauriota. Stem Cells Int. 2016; 2016:1–9. https://doi.org/10.1155/2016/1240301.
57. Gu D, Zou X, Ju G, Zhang G, Bao E, Zhu Y. Mesenkymaalisista stroomasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset rakkulat parantavat akuuttia munuaisiskemian reperfuusiovauriota estämällä mitokondrioiden fissiota miR-30:n kautta. Stem Cells Int. 2016; 2016: 1–12. https://doi.org/10.1155/2016/2093940.
58. Bruno S, Grange C, Collino F, Deregibus MC, Cantaluppi V, Biancone L, et ai. Mesenkymaalisista kantasoluista peräisin olevat mikrovesikkelit parantavat eloonjäämistä akuutin munuaisvaurion tappavassa mallissa. PLoS One. 2012;7(3)
59. Wang B, Jia H, Zhang B, Wang J, Ji C, Zhu X, Yan Y, Yin L, Yu J, Qian H, Xu W. Esi-inkubointi hucMSC-eksosomien kanssa estää sisplatiinin aiheuttaman nefrotoksisuuden aktivoimalla autofagiaa . Stem Cell Res Ther. 2017; 8(1):75. https://doi.org/10.1186/s{10}}.
60. Jia H, Liu W, Zhang B, Wang J, Wu P, Tandra N, Liang Z, Ji C, Yin L, Hu X, Yan Y, Mao F, Zhang X, Yu J, Xu W, Qian H. HucMSC-eksosomien tuottama 14-3-3 zeta tehosti autofagiaa moduloimalla ATG16L:ää sisplatiinin aiheuttaman akuutin munuaisvaurion estämisessä. Am J Transl Res. 2018;10(1):101–13.
61. Wang J, Jia H, Zhang B, Yin L, Mao F, Yu J, Ji C, Xu X, Yan Y, Xu W, Qian H. HucMSC:n eksosomilla kuljetettu 14-3-3 zeta estää sisplatiinin vaurioita HK-2-soluihin indusoimalla autofagiaa in vitro. Sytoterapia. 2018; 20(1):29–44. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.08.002.
62. Ullah M, Liu DD, Rai S, Concepcion W, Thakor AS. HSP70--välitteinen NLRP3-tulehdussuppressio on taustalla akuutin munuaisvaurion palautumisen solunulkoisen rakkula- ja fokusoidun ultraääniyhdistelmähoidon jälkeen. Int J Mol Sei. 2020;21(11)
63. Bruno S, Tapparo M, Collino F, Chiabotto G, Deregibus MC, Lindoso RS, et ai. Luuytimen mesenkymaalisista stroomasoluista peräisin olevien erilaisten ekstrasellulaaristen vesikkelipopulaatioiden munuaisten regeneratiivinen potentiaali. Tissue Eng A. 2017; 23(21–22):1262–73. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2017.0069.
64. Zhang R, Zhu Y, Li Y, Liu W, Yin L, Yin S, Ji C, Hu Y, Wang Q, Zhou X, Chen J, Xu W, Qian H. Ihmisen napanuoran mesenkymaaliset kantasolujen eksosomit lievittävät sepsistä - liittyvä akuutti munuaisvaurio säätelemällä mikroRNA-146b:n ilmentymistä. Biotechnol Lett. 2020;42(4):669–79. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
65. Gao F, Zuo B, Wang Y, Li S, Yang J, Sun D. Rasvakudoksesta peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen eksosomien suojaava toiminta akuutissa munuaisvauriossa SIRT1-reitin kautta. Life Sci. 2020;255:117719. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117719.
66. Bassegoda O, Huelin P, Ariza X, Sole C, Juanola A, Gratacos-Gines J et ai. Kroonisen munuaissairauden kehittyminen akuutin munuaisvaurion jälkeen kirroosipotilailla on yleistä ja heikentää kliinisiä tuloksia. J Hepatol. 2020; 72(6):1132–9. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.12.020.
67. Katso EJ, Jayasinghe K, Glassford N, Bailey M, Johnson DW, Polkinghorne KR, Toussaint ND, Bellomo R. Pitkäaikainen riski akuutin munuaisvaurion jälkeen: kohorttitutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi konsensusta käyttäen altistumisen määritelmät. Kidney Int. 2019;95(1):160–72. https://doi. org/10.1016/j.kint.2018.08.036.
68. Yoon YM, Lee JH, Song KH, Noh H, Lee SH. Melatoniinin stimuloimat eksosomit lisäävät kroonisesta munuaissairaudesta peräisin olevien mesenkymaalisten kanta-/stroomasolujen regeneratiivisuutta solun prioniproteiinien kautta. J Pineal Res. 2020;68(3)
69. Saberi K, Pasbakhsh P, Omidi A, Borhani-Haghighi M, Nekoonam S, Omidi N, Ghasemi S, Kashani IR. Luuytimestä peräisin olevien mesenkymaalisten kantasolujen melatoniinin esikäsittely edistää niiden kiinnittymistä ja parantaa munuaisten regeneraatiota kroonisen munuaissairauden rottamallissa. J Mol Histol. 2019; 50(2):129–40. https://doi.org/10.1007/s{10}}.
70. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Dastgheib M, Janbabaee G, Hosseini SE, Falah N, Abbasi F, Baharvand H, Aghdami N. Luuytimen-mesenkymaalisten stroomasolujen infuusio potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus: a turvallisuustutkimus 18 kuukauden seurannalla. Sytoterapia. 2018;20(5):660–9. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368.
71. Liu B, Ding FX, Liu Y, Xiong G, Lin T, He DW, Zhang YY, Zhang DY, Wei GH. Ihmisen napanuorasta johdetut mesenkymaaliset kantasolut, joita on käsitelty, heikentävät interstitiaalista fibroosia ja stimuloivat tubulaaristen epiteelisolujen korjausta yksipuolisen virtsanjohtimen tukkeuman peruuttamattomassa mallissa. Nefrologia. 2018;23(8):728–36. https://doi.org/10.1111/nep.13099.
72. Ramirez-Bajo MJ, Martin-Ramirez J, Bruno S, Pasquino C, Banon-Maneus E, Rovira J, et ai. Mesenkymaalisten stroomasolujen ja niiden ekstrasellulaaristen rakkuloiden munuaisia suojaava potentiaali kroonisen syklosporiinin nefrotoksisuuden hiirimallissa. Front Cell Dev Biol. 2020;8
73. Kholia S, Herrera Sanchez MB, Cedrino M, Papadimitriou E, Tapparo M, Deregibus MC, et ai. Mesenkymaaliset kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset vesikkelit parantavat munuaisvaurioita aristolokkihapponefropatiassa. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:188.
74. Wang B, Yao K, Huuskes BM, Shen HH, Zhuang J, Godson C, Brennan EP, Wilkinson-Berka JL, Wise AF, Ricardo SD. Mesenkymaaliset kantasolut toimittavat eksogeenistä mikroRNA-let7c:tä eksosomien kautta munuaisfibroosin vaimentamiseksi. Mol Ther. 2016;24(7):1290–301. https://doi.org/10.1038/mt.2016.90.
75. Zhang L, Zhu XY, Zhao Y, Eirin A, Liu L, Ferguson CM, et ai. Mesenkymaalisista kantasoluista peräisin olevien ekstrasellulaaristen rakkuloiden selektiivinen munuaistensisäinen annostelu heikentää sydänlihasvaurioita kokeellisessa metabolisessa renovaskulaarisairaudessa. Basic Res Cardiol. 2020;115(2)
76. Chen L, Wang Y, Li S, Zuo B, Zhang X, Wang F, Sun D. GDNF-modifioiduista ihmisen rasvan mesenkymaalisista kantasoluista johdetut eksosomit parantavat peritubulaarista kapillaarihäviötä tubulointerstitiaalisessa fibroosissa aktivoimalla SIRT1/eNOS-signalointireitin. Theranostics. 2020;10(20):9425–42. https://doi. org/10.7150/thno.43315.
77. Zhu F, Shin OLSCL, Pei G, Hu Z, Yang J, Zhu H, et ai. Rasvaperäiset mesenkymaaliset kantasolut käyttivät eksosomeja heikentämään AKI-CKD-siirtymää putkimaisesta epiteelisolusta riippuvaisen Sox9-aktivaation kautta. Oncotarget. 2017;8(41):70707–26. https://doi.org/10.18632/oncotarget.{11}}.
78. Packham DK, Fraser IR, Kerr PG, Segal KR. Allogeeniset mesenkymaaliset prekursorisolut (MPC) diabeettisessa nefropatiassa: satunnaistettu, lumekontrolloitu, annoksen nostotutkimus. Ebiolääketiede. 2016;12:263–9. https://doi. org/10.1016/j.ebiom.2016.09.011.
79. Nagaishi K, Mizue Y, Chikenji T, Otani M, Nakano M, Saijo Y, Tsuchida H, Ishioka S, Nishikawa A, Saito T, Fujimiya M. Napanuorauutteet parantavat diabeettisia poikkeavuuksia luuytimestä peräisin olevissa mesenkymaalisissa kantasoluissa ja lisäävät niiden terapeuttista vaikutusta diabeettiseen nefropatiaan. Sci Rep. 2017;7(1):8484. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08921-y.
80. Li Y, Liu J, Liao G, Zhang J, Chen Y, Li L, Li L, Liu F, Chen B, Guo G, Wang C, Yang L, Cheng J, Lu Y. Varhainen interventio mesenkymaalisilla kantasoluilla ehkäisee nefropatiaa diabeettisilla rotilla parantamalla tulehduksellista mikroympäristöä. Int J Mol Med. 2018;41(5):2629–39. https://doi.org/10.{7}}/ijmm.2018.3501.
81. Liu Q, Lv S, Liu J, Liu S, Wang Y, Liu G. Angiotensiinia konvertoivalla entsyymillä 2 modifioidut mesenkymaaliset kantasolut ovat parempia glomerulaarisen fibroosin parantamisessa diabeettisessa nefropatiassa. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 162:108093. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108093.
82. Gallo S, Gili M, Lombardo G, Rossetti A, Rosso A, Dentelli P, et ai. Kantasoluista peräisin olevat, mikroRNA:ta kuljettavat ekstrasellulaariset vesikkelit: uusi lähestymistapa mesangiaalisolujen kollageenin tuotannon häiritsemiseen hyperglykeemisessä ympäristössä. PLoS One. 2016;11(9)
83. Duan YR, Chen BP, Chen F, Yang SX, Zhu CY, Ma YL, Li Y, Shi J. Eksosomaalinen mikroRNA-16-5p ihmisen virtsasta peräisin olevista kantasoluista parantaa diabeettista nefropatiaa suojelemalla podosyyttiä. J Cell Mol Med. 2019; https:// doi.org/10.1111/jcmm.14558.
84. Duan Y, Luo Q, Wang Y, Ma Y, Chen F, Zhu X, Shi J. Rasvaiset mesenkymaaliset kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset vesikkelit, jotka sisältävät mikroRNA:ta-26a-5p:n kohteena TLR4:ää vastaan ja suojaavat sitä vastaan diabeettinen nefropatia. J Biol Chem. 2020; 295(37): 12868–84. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012522.
85. Zhong L, Liao G, Wang X, Li L, Zhang J, Chen Y, Liu J, Liu S, Wei L, Zhang W, Lu Y. Mesenkymaaliset kantasolut-mikrovesikkeli-miR-451parantavat varhain diabeettinen munuaisvaurio P15:n ja P19:n negatiivisen säätelyn vuoksi. Exp Biol Med. 2018; 243 (15–16): 1233–42. https://doi.org/10.1177/1535370218819726.
86. Grange C, Tritta S, Tapparo M, Cedrino M, Tetta C, Camussi G, Brizzi MF. Kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset vesikkelit estävät ja palauttavat fibroosin etenemisen diabeettisen nefropatian hiirimallissa. Sci Rep. 2019;9(1):4468. https:// doi.org/10.1038/s41598-019-41100-9.
87. Jin J, Wang Y, Zhao L, Zou W, Tan M, He Q. Eksosomaalinen miRNA-215-5p, joka on peräisin rasvaperäisistä kantasoluista, heikentää podosyyttien epiteeli-mesenkymaalista siirtymää estämällä ZEB2:ta. Biomed Res Int. 2020; 2020:1–14. https://doi.org/10.1155/2020/2685305.
88. Ebrahim N, Ahmed IA, Hussien NI, Dessouky AA, Farid AS, Elshazly AM, et ai. Mesenkymaaliset kantasoluista saadut eksosomit paransivat diabeettista nefropatiaa autofagian induktiolla mTOR-signalointireitin kautta. Solut. 2018;7(12)
89. Jin J, Shi Y, Gong J, Zhao L, Li Y, He Q, Huang H. Rasvaperäisistä kantasoluista erittynyt eksosomi heikentää diabeettista nefropatiaa edistämällä autofagian virtausta ja estämällä apoptoosia podosyytissä. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):95. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1177-1.
90. Eirin A, Zhu XY, Ferguson CM, Riester SM, van Wijnen AJ, Lerman A, Lerman LO. Mesenkymaalisten kantasolujen munuaistensisäinen toimitus heikentää sydänlihasvauriota sian verenpainetaudin palautumisen jälkeen. Stem Cell Res Ther. 2015; 6(1):7. https://doi.org/10.1186/scrt541.
91. Saad A, Dietz AB, Herrmann SMS, Hickson LJ, Glockner JF, McKusick MA, et ai. Autologiset mesenkymaaliset kantasolut lisäävät aivokuoren perfuusiota renovaskulaarisairaudessa. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2777–85. https://doi. org/10.1681/ASN.2017020151.
92. Abumoawad A, Saad A, Ferguson CM, Eirin A, Herrmann SM, Hickson LJ, et ai. Vaiheen 1a kärjistyvässä kliinisessä tutkimuksessa autologinen mesenkymaalisten kantasolujen infuusio renovaskulaariseen sairauteen lisää verenkiertoa ja glomerulusten suodatusnopeutta samalla, kun se vähentää tulehduksellisia biomarkkereita ja verenpainetta. Kidney Int. 2020;97(4):793–804. https://doi.org/10.1016/j. kint.2019.11.022.
93. Sivanathan KN, Coates PT. Ihmisen munuaisten toiminnan parantaminen renovaskulaarisairaudessa mesenkymaalisella kantasoluhoidolla. Kidney Int. 2020; 97(4):655–6. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.020.
94. Eirin A, Zhu XY, Jonnada S, Lerman A, van Wijnen AJ, Lerman LO. Mesenkymaaliset kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset rakkulat parantavat munuaisten mikroverisuonia sikojen metabolisessa renovaskulaarisairaudessa. Solunsiirto. 2018;27(7):1080–95. https://doi.org/10.1177/0963689718780942.
95. Simeoni M, Borrelli S, Garofalo C, Fuiano G, Esposito C, Comi A, et ai. Ateroskleroottinen nefropatia: päivitetty kertomus. J Nephrol. 2021; 34(1):125-36.
96. Song T, Eirin A, Zhu X, Zhao Y, Krier JD, Tang H, Jordan KL, Woollard JR, Taner T, Lerman A, Lerman LO. Mesenkymaaliset kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset vesikkelit indusoivat sääteleviä T-soluja parantamaan kroonista munuaisvauriota. Hypertensio. 2020;75(5):1223–32. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONA HA.119.14546.
97. Eirin A, Zhu XY, Puranik AS, Tang H, McGurren KA, van Wijnen AJ, et ai. Mesenkymaaliset kantasoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset vesikkelit heikentävät munuaistulehdusta. Kidney Int. 2017;92(1):114–24. https://doi.org/10.1016/j.kint.{10}}.12.023.
98. Kim SR, Zou X, Tang H, Puranik AS, Abumoawad AM, Zhu XY, et ai. Lisääntynyt solujen vanheneminen hiiren ja ihmisen ahtautuneessa munuaisessa: mesenkymaalisten kantasolujen vaikutus. J Cell Physiol. 2021; 236(2): 1332-44.
99. Eirin A, Ferguson CM, Zhu XY, Saadiq IM, Tang H, Lerman A, Lerman LO. Lihavien sikojen rasvakudoksesta peräisin olevien mesenkymaalisten strooma-/kantasolujen vapauttamat ekstrasellulaariset rakkulat eivät pysty korjaamaan loukkaantunutta munuaista. Stem Cell Res. 2020;47:101877. https://doi.org/10.1016/j.scr.2020.101877.
100. Pawar AS, Eirin A, Tang H, Zhu XY, Lerman A, Lerman LO. Lisääntynyt kasvainnekroositekijä-alfa-transkriptomi ja proteomi rasvakudoksesta peräisin olevissa mesenkymaalisissa kantasoluissa sioista, joilla on metabolinen oireyhtymä. Sytokiini. 2020;130:155080. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155080.
101. Li Y, Meng Y, Zhu X, Saadiq IM, Jordan KL, Eirin A, et ai. Metabolinen oireyhtymä lisää vanhenemiseen liittyviä mikro-RNA:ita solunulkoisissa vesikkeleissä, jotka ovat peräisin sian ja ihmisen mesenkymaalisista kanta-/stroomasoluista. Cell Commun Signal. 2020;18(1)
102. Zhao Y, Zhu X, Zhang L, Ferguson CM, Song T, Jiang K, Conley SM, Krier JD, Tang H, Saadiq I, Jordan KL, Lerman A, Lerman LO. Mesenkymaaliset kanta-/stroomasolut ja niiden ekstrasellulaariset vesikkelijälkeläiset vähentävät vammoja poststenoottisessa sian munuaisessa eri mekanismien kautta. Stem Cells Dev. 2020;29(18):1190–200. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0030.
103. Jain S, Plenter R, Nydam T, Jani A. Vahinkoreitit, jotka johtavat AKI:hen hiiren munuaissiirtomallissa. Elinsiirto. 2020;104(9):1832–41. https://doi.org/10.1097/TP.00000000000003127.
104. Wekerle T, Segev D, Lechler R, Oberbauer R. Strategies for long-term preservation of munuaissiirteen toiminto. Lansetti. 2017;389(10084):2152–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31283-7.
105. del Rio F, Andres A, Padilla M, Sanchez-Fructuoso AI, Molina M, Ruiz A, et ai. Munuaisensiirto luovuttajilta hallitsemattoman verenkiertokuoleman jälkeen: Espanjan kokemus. Kidney Int. 2019;95(2):420–8. https://doi.org/10.1016/j. kint.2018.09.014.
106. Tan J, Wu W, Xu X, Liao L, Zheng F, Messinger S, Sun X, Chen J, Yang S, Cai J, Gao X, Pileggi A, Ricordi C. Induktiohoito autologisilla mesenkymaalisilla kantasoluilla elämisessä munuaisensiirrot satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. JAMA. 2012;307(11):1169–77. https://doi.org/10.1001/jama.{9}}.316.
107. Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, Hong L, Na N, Li H, Miao B, Hu J, Meng F, Peng Y, Sun Q. Allogeeniset mesenkymaaliset kantasolut induktiona hoito on turvallista ja mahdollista munuaissiirreissä: pilottitulokset monikeskuksesta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. J Transl Med. 2018;16(1):52. https:// doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x.
108. Gregorini M, Corradetti V, Pattonieri EF, Rocca C, Milanesi S, Peloso A, Canevari S, de Cecco L, Dugo M, Avanzini MA, Mantelli M, Maestri M, Esposito P, Bruno S, Libetta C, Dal Canton A, Rampino T. Eristetyn rotan munuaisen perfuusio mesenkymaalisten stroomasolujen/solunulkoisten rakkuloiden kanssa estää iskeemisen vaurion. J Cell Mol Med. 2017;21(12):3381–93. https://doi. org/10.1111/jcmm.13249.
109. Koch M, Lemke A, Lange C. Ekstrasellulaariset rakkulat MSC:stä moduloivat immuunivastetta munuaisallografteille MHC:n erilaisessa rottamallissa. Stem Cells Int. 2015; 2015: 1–7. https://doi.org/10.1155/2015/486141.
110. Jose Ramirez-Bajo M, Rovira J, Lazo-Rodriguez M, Banon-Maneus E, Tubita V, Moya-Rull D, et ai. Mesenkymaalisten stroomasolujen ja niiden ekstrasellulaaristen rakkuloiden vaikutus munuaisten hylkimisreaktion rotan mallissa. Front Cell Dev Biol. 2020;8
111. Iseri K, Iyoda M, Ohtaki H, Matsumoto K, Wada Y, Suzuki T, Yamamoto Y, Saito T, Hihara K, Tachibana S, Honda K, Shibata T. Ihmisen mesenkymaalisista kantasoluista peräisin olevan ehdollisen väliaineen terapeuttiset vaikutukset ja mekanismi anti-GBM-glomerulonefriittiin WKY-rotilla. Am J Physioly Renal Physiol. 2016; 310(11):F1182–F91. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00165.2016.
112. Cheng RJ, Xiong AJ, Li YH, Pan SY, Zhang QP, Zhao Y, Liu Y, Marion TN. Mesenkymaaliset kantasolut: allogeeninen MSC voi olla immunosuppressiivista, mutta autologinen MSC on toimintahäiriötön lupuspotilailla. Front Cell Dev Biol. 2019;7 https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00285.
113. Barbado J, Tabera S, Sanchez A, Garcia-Sancho J. Allogeenisten mesenkymaalisten stroomasolujen siirron terapeuttinen potentiaali lupus nefriittiä varten. Lupus. 2018;27(13):2161–5. https://doi.org/10.1177/0961203318804922.
114. Kim HS, Lee JS, Lee HK, Park EJ, Jeon HW, Kang YJ et ai. Mesenkymaaliset kantasolut parantavat munuaistulehdusta adriamysiinin aiheuttamassa nefropatiassa. Immune Netw. 2019;19(5)
115. Starc N, Li M, Algeri M, Conforti A, Tomao L, Pitisci A, Emma F, Montini G, Messa P, Locatelli F, Bernardo ME, Vivarelli M. Lapsipotilaista eristettyjen mesenkymaalisten stroomasolujen fenotyyppinen ja toiminnallinen karakterisointi joilla on vaikea idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä. Sytoterapia. 2018; 20(3):322–34. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.12.001.
116. Hyun YY, Kim IO, Kim MH, Nam DH, Lee MH, Kim JE, Song HK, Cha JJ, Kang YS, Lee JE, Kim HW, Han JY, Cha DR. Rasvaperäiset kantasolut parantavat munuaisten toimintaa IgA-nefropatian hiirimallissa. Solunsiirto. 2012; 21(11):2425–39. https://doi.org/10.3727/096368912X639008.
117. Chang HH, Hsu SP, Chien CT. Hypoksisten esikäsiteltyjen mesenkymaalisten kantasolujen intrarenaalinen siirto parantaa glomerulonefriittiä hapettumisen eston, ER-stressin, tulehduksen, apoptoosin ja autofagian eston avulla. Antioksidantit. 2020;9(1)
118. Varela VA, Oliveira-Sales EB, Maquigussa E, Borges FT, Gattai PP, Novaes ADS et ai. Hoito mesenkymaalisilla kantasoluilla parantaa renovaskulaarista hypertensiota ja säilyttää kontralateraalisen munuaisen kyvyn erittää natriumia. Kidney Blood Press Res. 2019;44(6):1404–15. https://doi.org/10.1159/ 000503346.
119. Gregorini M, Maccario R, Avanzini MA, Corradetti V, Moretta A, Libetta C, Esposito P, Bosio F, Dal Canton A, Rampino T. Antineutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvä munuaisvaskuliitti hoidettu autologisilla mesenkymaalisilla stroomasoluilla: arvio immuunivälitteisten mekanismien panos. Mayo Clin Proc. 2013;88(10):1174–9. https://doi.org/10.1016/j. toukokuu 2013.06.021.
120. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Hosseini SE, Jaroughi N, Bolurieh T, Baharvand H, Aghdami N. Autologisten luuytimen mesenkymaalisten stroomasolujen turvallisuus ja siedettävyys ADPKD-potilailla. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):116. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0557-7.
121. Shi Y, Xie J, Yang M, Ma J, Ren H. Napanuoran mesenkymaalisten kantasolujen siirtäminen hiiriin, joilla oli fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi, viivästytti taudin ilmenemistä. Ann Transl Med. 2019;7(16)