Immuuninefriitin tutkimuksen edistyminen vuonna 2023Ⅴ

Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN)

(1) HLA-DR17 voi olla MPGN:n aiheuttaman loppuvaiheen munuaissairauden ennustava tekijä

Kalifornian Stanfordin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun professori Halimat Afolabin tiimi julkaisi tutkimuksen ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) serotyypeistä MPGN:ssä Am J Kidney Dis -julkaisussa. Testatuista 58 HLA-serotyypistä 18 liittyi MPGN:n aiheuttamaan loppuvaiheen sairauteen. Munuaissairaus liittyy, ja HLA-DR17:llä on vahvin korrelaatio sekä mustilla että valkoihoisilla potilailla. MPGN:n alatyyppinä mikään HLA-serotyyppi ei liity tilastollisesti merkitsevästi dense deposit disease -ryhmän (DDD) aiheuttamaan loppuvaiheen munuaissairauteen, mikä viittaa siihen, että MPGN:n ja DDD:n taustalla oleva patogeneesi voi olla erilainen. Adam P. Levine et ai. suoritti GWAS-tutkimuksen MPGN:stä vuonna 2020 ja päätteli, että HLA-genotyyppi liittyy MPGN:ään, mutta harvat tutkimukset ovat osoittaneet tämän analyysin tarkkuuden sen jälkeen. Tämä tutkimus on tähän mennessä suurin tutkimus MPGN:n liittämisestä DDD:hen ja HLA:han, mutta taudin harvinaisuus rajoittaa tutkimuksen otoskokoa, etenkin kun se on ositettu tietyn rodun mukaan. Tästä syystä tällä tutkimuksella ei välttämättä ole riittävästi tehoa HLA-korrelaation tarkistamiseen.

Napsauta Cistanchea munuaistautia varten

(2) Harvinaisten varianttien läsnäolo komplementtigeeneissä liittyy huonoon munuaisennusteeseen MPGN:ssä

Marraskuussa 2023 Sophie Chauvet ja muut julkaisivat tutkimuksen komplementin geneettisten tekijöiden ja MPGN-ennusteen välisestä korrelaatiosta Journal of the American Society of Clinical Nephrology -lehdessä. Epidemiologiset, kliiniset ja immunologiset tiedot ja munuaistulokset kerättiin takautuvasti seulomalla kolme komplementtigeeniä: CFH, CFI ja C3 296 C3-nefropatian (C3G) tapauksessa ja 102 immuunikompleksivälitteisen MPGN:n tapauksessa. Viisikymmentäkolme erilaista harvinaista muunnelmaa tunnistettiin 66/398 (17 %) potilaalla, mukaan lukien 30 (57 %), 13 (24 %), 10 (19 %) ja 38 lajin (72 %) muunnelmaa, jotka luokiteltiin patogeenisiksi. . Kolmen muunnelmaryhmän kliiniset ja histologiset ominaisuudet olivat samankaltaiset, ja munuaistulokset olivat huonoja riippumatta iästä alkamishetkellä ja saadusta hoidosta. 65 % (43/66) potilaista, joilla oli harvinaisia ​​muunnelmia, saavutti munuaisten vajaatoiminnan keskimäärin 41 (19-104) kuukauden kuluttua, kun taas 28 % (55/195) potilaista, joilla ei ollut muunnelmaa, saavutti munuaisten vajaatoiminnan mediaanilla 34 (12-143) kuukautta. epäonnistuminen, jolloin harvinaisten varianttien läsnäolon komplementtigeeneissä uskotaan liittyvän huonoon munuaisten eloonjäämiseen.

(3) Komplementti-inhibiittorit MPGN:n hoitoon

Marina Noris ja Giuseppe Remuzzi tarkastelevat MPGN:n nykyisiä hoitostandardeja Nephrol Dial Transplantin elokuussa 2023 ilmestyneessä numerossa ja keskustelevat C3G:n ja immuunikompleksiin liittyvän MPGN:n (IG-MPGN) patofysiologiasta, diagnoosista, prognostisesta ennustamisesta ja hoidosta. uutta kehitystä. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin perusestäjien/angiotensiini II -reseptorin salpaajien lisäksi nefroottista oireyhtymää tai progressiivista munuaisten toiminnan heikkenemistä sairastavat potilaat voivat kokeilla MMF:ää ja suun kautta otettavaa prednisonia, mutta optimaalinen hoito jatkuu Ajoitus ja pitkän aikavälin hyödyt ovat epävarmoja.

Vaikka on olemassa hoitoja, kuten hormoneja, immunosuppressantteja ja monoklonaalisia anti-C5-vasta-aineita, MPGN:n hoitosuunnitelmasta puuttuu edelleen yhtenäinen konsensushoitosuunnitelma. MPGN on ryhmä heterogeenisiä sairauksia. Esimerkkinä C3G:stä komplementtigeenin poikkeavuuksia löytyy vain 13–25 %:lla potilaista. Komplementin autovasta-aineiden esiintyvyys vaihtelee suuresti väestön kesken, vaikka ekulitsumabi on saatavilla. Se voi olla vaihtoehto potilaille, joilla on sairaus, joka ei ole vasteellinen muille hoidoille tai etenevä sairaus, mutta tähän mennessä komplementin estäjiä ei ole hyväksytty. hoitoon. Komplementtivaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin lisääntyneen muodostumisen ja aktiivisuuden uskotaan olevan C3G:n patogeneesin taustalla, ja tästä reitistä on myös tullut uusien hoitojen kehittämisen kohde.

Kahdessa vaiheen II tutkimuksessa (NCT03369236, NCT03459443) arvioitiin Danicopanin farmakokinetiikkaa/farmakodynamiikkaa, tehoa ja turvallisuutta C3G-potilailla ja C3G- tai IG-MPGN-potilailla. Kummassakaan tutkimuksessa C3- ja sC5b{7}}-tasot eivät saavuttaneet normaalia vaihteluväliä. Tämä havainto vahvistaa, että Danicopanin plasmapitoisuudet ovat suboptimaalisia ylläpitämään vaihtoehtoisen reitin aktiivisuuden estoa. Siksi molemmissa tutkimuksissa havaittiin rajallisia kliinisiä vasteita: biopsiayhdistelmäindeksin ja aktiivisuusindeksin pisteet paranivat hieman lähtötasosta, mutta keskimääräinen krooninen indeksi ei parantunut tai huonontunut, eikä glomerulusten C3-värjäytyminen muuttunut lähtötasosta. Molemmissa Danicopan-tutkimuksissa lähtötason FD-konsentraatio liittyi käänteisesti eGFR:ään.

Tämä havainto on yhdenmukainen sen tosiasian kanssa, että FD suodattuu glomeruluksen läpi ja kataboloituu proksimaalisessa tubuluksessa siten, että munuaisten vajaatoiminnasta kärsivillä potilailla on normaalia korkeammat FD-tasot. Lisäksi vaihtoehtoisen reitin eston laajuus ja kliininen vaste FD-estoon osoittavat suurta yksilöiden välistä vaihtelua.

Iptakopaani estää spesifisesti C3-konvertaasin entsymaattista aktiivisuutta, estäen C3:n pilkkoutumisen ja amplifikaatiosilmukan aktivoitumisen vaikuttamatta klassiseen/lektiinireittiin. Prekliinisissä tutkimuksissa iptakopaani esti komplementin aktivaation C3G-potilaiden seerumissa ja esti C3NeF:ien stabiloiman C3-konvertaasin aktiivisuutta. Avoimessa vaiheen II tutkimuksessa (NCT03832114) 12 viikon ajan Iptacopan-hoitoon liittyi merkittävä (45 %) proteinurian väheneminen potilailla, joilla oli C3G natiivissa munuaisessa (kohortti A) ja merkittävä väheneminen C3:n kertymisen jälkeen. -transplantaatio potilaiden munuaisallografteissa, joilla on uusiutuva C3G (kohortti B).

Alustavat tulokset 12 kuukauden kohdalla 26 potilaasta, jotka osallistuivat pitkäaikaiseen jatkotutkimukseen (NCT03955445), osoittavat, että 53 % A-kohortin potilaista saavutti yhdistetyn päätepisteen stabiilin/parannetun eGFR:n, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % lasku UPCR:ssä lähtötasosta. ja suurempi tai yhtä suuri kuin 50 % nousu seerumin C3 %:ssa. Ryhmän B potilailla eGFR oli vakaa ja C3-tasot nousivat 96 %. Monikeskus, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen III tutkimus (APPEAR-C3, NCT04817618) on meneillään nuorilla ja aikuisilla C3G-potilailla, jotka on satunnaistettu saamaan iptakopaania tai lumelääkettä kuuden kuukauden ajan, jota seuraa iptakopaani 6 kuukauden ajan. Avoin hoito. Sen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida Iptacopanin tehoa plaseboon verrattuna proteinurian vähentämisessä.

Pegcetacoplan on synteettinen syklinen peptidi, joka voi estää C3-aktivaatiota kolmella reitillä. Pegcetacoplan sitoutuu myös C3b:hen ja estää vaihtoehtoisen reitin C3- ja C5-konvertaasien toiminnan. Pegcetacoplanin turvallisuutta ja tehoa on tutkittu vaiheen II avoimessa tutkimuksessa (DISCOVERY, NCT03453619), johon osallistui 21 potilasta, joilla oli erilaisia ​​glomerulusvaurioita. Tulokset seitsemältä C3G-potilaalta, jotka suorittivat 48 viikon hoidon, osoittivat, että seerumin C3-pitoisuus nousi 6-kertaiseksi ja plasman sC5b-tasot laskivat 57,3 %{15}}, mikä osoittaa, että Pegcetacoplan voi torjua komplementin yliaktiivisuutta C3- ja C5-tasoilla. . Hoidon aikana proteinuria väheni 50,9 % ja seerumin albumiini nousi. Vaiheen III lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus on parhaillaan käynnissä aikuisilla ja nuorilla, joilla on C3G tai IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (vaiheen III tutkimus Pegcetacoplanin tehokkuuden arvioimiseksi potilailla, joilla on C3-glomerulopatia tai IG-MPGN) ja turvallisuus. )].

Ensisijainen päätetapahtuma oli niiden koehenkilöiden osuus, joilla UPCR pieneni vähintään 50 % lähtötasosta viikolla 26.

Vaiheen II tutkimuksia suunnitellaan muille munuaispotilaille, joilla on C3G ja muita komplementin estäjiä, mukaan lukien bifunktionaalinen KP104, monoklonaalinen anti-C5-vasta-aine, joka on kytketty FH:n säätelydomeeniin ja joka estää sekä yhteisen terminaalisen reitin että vaihtoehtoisen reitin C3-konvertaasin (NCT05517980) ja anti-Bb humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine NM8074 (NCT05647811). Klinikalle tulee uusia komplementtikohdistettuja lääkkeitä, jotka laajentavat C3G:n ja IG-MPGN:n terapeuttista potentiaalia.

Kuinka Cistanche hoitaa munuaistautia?

Cistancheon perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten terveyssairauksien hoitoon, mukaan lukienmunuainensairaus. Se on johdettu kuivatuista varreistaCistanchedeserticola, Kiinan ja Mongolian autiomaasta kotoisin oleva kasvi. Cistanchen tärkeimmät aktiiviset komponentit ovatfenyylietanoliglykosidit, ekinakosidi, jaakteosidi, joilla on todettu olevan myönteisiä vaikutuksia munuaisten terveyteen.

Munuaissairaus, joka tunnetaan myös nimellä munuaissairaus, viittaa tilaan, jossa munuaiset eivät toimi kunnolla. Tämä voi johtaa kuona-aineiden ja myrkkyjen kertymiseen elimistöön, mikä johtaa erilaisiin oireisiin ja komplikaatioihin. Cistanche voi auttaa hoitamaan munuaissairauksia useiden mekanismien kautta.

Ensinnäkin cistanchella on havaittu olevan diureettisia ominaisuuksia, mikä tarkoittaa, että se voi lisätä virtsan tuotantoa ja auttaa poistamaan kuona-aineita kehosta. Tämä voi auttaa vähentämään munuaisten taakkaa ja ehkäisemään myrkkyjen kertymistä. Edistämällä diureesia, cistanche voi myös auttaa vähentämään korkeaa verenpainetta, joka on yleinen munuaissairauden komplikaatio.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan antioksidanttisia vaikutuksia. Oksidatiivinen stressi, joka johtuu vapaiden radikaalien tuotannon ja kehon antioksidanttipuolustuksen välisestä epätasapainosta, on avainasemassa munuaissairauden etenemisessä. Ne auttavat neutraloimaan vapaita radikaaleja ja vähentämään oksidatiivista stressiä, mikä suojaa munuaisia ​​vaurioilta. Cistanchessa esiintyvät fenyylietanoidiglykosidit ovat olleet erityisen tehokkaita vapaiden radikaalien poistamisessa ja lipidien peroksidaatiossa.

Lisäksi cistanchella on havaittu olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia. Tulehdus on toinen avaintekijä munuaissairauden kehittymisessä ja etenemisessä. Cistanchen anti-inflammatoriset ominaisuudet auttavat vähentämään tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa ja estävät tulehduksen pakollisten reittien aktivoitumista, mikä lievittää munuaisten tulehdusta.

Lisäksi cistanchella on osoitettu olevan immunomodulatorisia vaikutuksia. Munuaissairaudessa immuunijärjestelmä voi olla epäsäännöllinen, mikä johtaa liialliseen tulehdukseen ja kudosvaurioihin. Cistanche auttaa säätelemään immuunivastetta moduloimalla immuunisolujen, kuten T-solujen ja makrofagien, tuotantoa ja aktiivisuutta. Tämä immuunisäätely auttaa vähentämään tulehdusta ja estämään munuaisten lisävaurioita.

Lisäksi cistanchen on havaittu parantavan munuaisten toimintaa edistämällä munuaisputkien uusiutumista soluilla. Munuaisten tubulusepiteelisoluilla on ratkaiseva rooli jätetuotteiden ja elektrolyyttien suodattamisessa ja imeytymisessä. Munuaissairaudessa nämä solut voivat vaurioitua, mikä johtaa munuaisten toiminnan vaurioitumiseen. Cistanchen kyky edistää näiden solujen uusiutumista auttaa palauttamaan kunnollisen munuaisten toiminnan ja parantamaan munuaisten yleistä terveyttä.

Näiden suorien munuaisiin kohdistuvien vaikutusten lisäksi cistanchella on havaittu olevan myönteisiä vaikutuksia kehon muihin elimiin ja järjestelmiin. Tämä kokonaisvaltainen lähestymistapa terveyteen on erityisen tärkeä munuaissairauksissa, koska tila vaikuttaa usein useisiin elimiin ja järjestelmiin. che:llä on osoitettu olevan suojaavia vaikutuksia maksaan, sydämeen ja verisuoniin, joihin munuaissairaus yleensä vaikuttaa. Edistämällä näiden elinten terveyttä, cistanche auttaa parantamaan munuaisten yleistä toimintaa ja estämään lisäkomplikaatioita.

Lopuksi, cistanche on perinteinen kiinalainen kasviperäinen lääke, jota on käytetty vuosisatojen ajan munuaissairauksien hoitoon. Sen aktiivisilla komponenteilla on diureettisia, antioksidanttisia, anti-inflammatorisia, immunomoduloivia ja regeneratiivisia vaikutuksia, jotka auttavat parantamaan munuaisten toimintaa ja suojaamaan munuaisia ​​lisävaurioilta. , cistanchella on hyödyllisiä vaikutuksia muihin elimiin ja järjestelmiin, mikä tekee siitä kokonaisvaltaisen lähestymistavan munuaissairauksien hoitoon.