Eturauhassyövän sädehoito ja satunnainen kivesten säteilytys: vaikutus sukurauhasten toimintaan

Androgeenisuppression pitkäaikainen vaikutus on suurelta osin osoitettu eturauhassyöpäpotilailla (PCa), joilla on monia hormonien aiheuttamia sivuvaikutuksia, mukaan lukien lisääntynyt sydäntapahtumien, osteoporoosin, metabolisen oireyhtymän ja seksuaalisen toiminnan heikkeneminen. ,2]. Vaikka PCa-potilaiden satunnaisen kivesten säteilytyksen on pitkään tiedetty vaikuttavan Leydigin solujen toimintaan ja testosteronin tuotantoon [3,4], testosteronin vähenemisen laajuus ja kliininen vaikutus yksinomaisen sädehoidon jälkeen on edelleen suurelta osin aliarvostettu.

Napsauta nähdäksesi testosteronin hyödyt

Täten pyrimme valaisemaan olemassa olevaa näyttöä satunnaisesta kivesten säteilytyksestä ja säteilyn aiheuttamasta hypogonadismista PCa-sädehoidon aikana ja keskustelemaan tulevasta teknisestä kehityksestä kivesten säteilytyksen minimoimiseksi. Annos-vaste-suhteen olemassaolo satunnaisen kivesten säteilytyksen ja PCa:n parantavan ulkoisen sädehoidon (EBRT) jälkeisen testosteronitasojen alenemisen välillä ei ole täysin varmaa (taulukko 1).

Zagars et ai., potilailla, joita hoidettiin 68 Gy:lla standardinmukaisella fraktioinnilla käyttämällä 3-ulotteista konformaalista sädehoitoa (3D-CRT) ja jotka saivat keskimääräisen 2 Gy:n annoksen kivekselle. arvioi testosteronitasojen laskevan 9 prosenttia 3 kuukautta säteilytyksen jälkeen, mutta ei pystynyt osoittamaan selvää korrelaatiota kivesten annosten ja mahdollisen hypogonadaalisen vaikutuksen välillä [5].

Toisaalta Ishiyama et ai. ovat havainneet lineaarisen suhteen kiveksiin annetun annoksen ja säteilyn aiheuttaman hypogonadismin kehittymisriskin välillä. [6]: annosteltaessa 76 Gy:n annos intensiteettimoduloidulla sädehoitotekniikalla (IMRT) keskimääräinen kiveksiin annettu annos nousi suhteessa 5,3 Gy:iin. Kiveksiin annettu 7 Gy:n annos johti testosteronitasojen 2-kertaiseen laskuun.

Eksklusiivisen EBRT:n [7] jälkeen 75 prosentilla potilaista testosteronitaso laski merkittävästi, ja mediaani laski lähtötasosta alimmalle tasolle 30 prosenttia ja mediaaniaika ensimmäiseen laskuun oli 6,4 kuukautta. Jopa 45 prosenttia potilaista koki biokemiallista hypogonadismia parantavan EBRT:n jälkeen, ja testosteronin palautumisen mahdollisuus havaittiin erityisesti potilailla, joilla oli korkea painoindeksi, korkea ikä ja alempi testosteroniarvo.

Vaikka useimmilla potilailla testosteronitasojen täydellinen palautuminen havaitaan 12–18 kuukautta EBRT:n päättymisen jälkeen [8,9], jopa 40 prosenttia potilaista ei pysty palauttamaan testosteronitasojaan [9]. Vaikka satunnaisen kivesten säteilytyksen vaikutus sukurauhasten toimintaan on määritetty, lisävaikutukset seksuaaliseen toimintaan ovat toistaiseksi spekulatiivisia.

Kuten Yuan ym. ovat osoittaneet, huolimatta testosteronitasoista 19 kuukautta sen jälkeen, kun SBRT palasi lähtötasolle ja EPIC-hormonaaliset pisteet pysyivät vakaina, potilaiden EPIC-seksuaaliset pisteet laskivat 10,9 pistettä 19- - 24- kuukauden ajan, mikä viittaa monimutkaisempaan seksuaalisen toimintahäiriön etiologiaan potilailla, joita hoidetaan parantavalla sädehoidolla [10].

Vaikka tämä EPIC-seksuaalisen alueen pistemäärän lasku oli yhdenmukainen vain pienen, kliinisesti havaittavan eron kanssa, on kiinnitettävä huomiota satunnaisen kivesten säteilytyksen minimoimiseen sekä annoksen optimointiin riskeissä oleville elimille, kuten peniksen sipuli, hämähäkkivaltimot tai neurovaskulaariset kimput. 11–14] tulisi ehdottaa erektiokyvyn säilyttämiseksi. Pickles et ai. ovat tutkineet satunnaisen kivesten annoksen ja testosteronin palautumisajan välistä suhdetta normaaleille tasoille. [15].

Suuremmat annokset kiveksiin liittyvät yleensä syvempään ja pitkittyneeseen testosteronin alimmalle tasoon ja pidempään testosteronin palautumisaikaan. Se, liittyykö kivesten säteilytyksen aiheuttama pitkittynyt testosteronin palautuminen parempaan biokemiallisen sairauden hallintaan pitkällä aikavälillä, jää vastaamatta ja puhtaasti spekulatiiviseksi kysymykseksi [16].

On huomattava, että testosteronin palautumiseen kuluvan ajan suuren annoksen sädehoidon ja androgeenipuutteen jälkeen ei ole osoitettu vaikuttavan kliiniseen epäonnistumiseen DART01/05 vaiheen III satunnaistetussa tutkimuksessa [17]. Mitä tulee sädehoitotekniikoihin, jotkin seikat ansaitsevat erityistä huomiota. Ensinnäkin, vaikka stereotaktisen kehon sädehoidon (SBRT) laaja käyttö saattaa pienentää kiveksen kokonaisannosta verrattuna tavanomaisiin fraktioituihin hoito-ohjelmiin, varovaisuutta on vältettävä säteiden kulkemisesta suoraan kiveksien läpi ja hajaantuneen annoksen rajoittaminen on tarpeen, kun ei käytetään koplanaarisia robottikäsilaitteita [18].

26 potilaan sarjassa, joita hoidettiin 36,25 Gy:llä viidessä jakeessa CyberKnifella [19], keskimääräinen kivekselle annettu annos oli 2,1 Gy, samoin kuin muissa sarjoissa, joissa käytettiin 3D-CRT [20,21] tai IMRT [6] tekniikoita. , mutta suhteellisesti korkeampi verrattuna aikatauluihin, joissa on suurempi kokonaisannos. Tästä huolimatta tässä sarjassa, jossa keskimääräinen absoluuttinen lasku oli 3,3 nmol/l yhden vuoden kohdalla (–23 prosenttia), yksikään potilas ei kokenut hoitoon liittyvää hypogonadismia hoidon jälkeen. Suurimmassa 636 potilaan sarjassa, joita hoidettiin SBRT:llä, Yuan et al. eivät pystyneet osoittamaan merkittävää muutosta testosteronitasoissa, vaikka potilaiden alaryhmä, jonka sukurauhasten toiminta oli normaali ennen hoitoa, oli ainoa, joka koki merkittävän testosteronitasojen laskun kaikkina aikoina (noin 20 prosenttia) [10].

Toiseksi kuvaohjauksen rutiinikäyttö kilovoltage-kartio-tietokonetomografialla (kVCBCT) on ylimääräinen satunnaisen säteilyn lähde, mikä johtaa jopa 300 prosentin kasvuun kivesten annosta [22]. Vaikka online-kasvainseurannan dosimetristä vaikutusta kiveksiin toimitettuun kumulatiiviseen annokseen ei ole toistaiseksi tutkittu, ionisoimattomat seurantajärjestelmät voivat edustaa ei-säteilyttävää vaihtoehtoa murto-osien sisäisessä liikkeenohjauksessa [23].

Samoin magneettiresonanssiohjattua sädehoitoa (MRgRT) käyttävien adaptiivisten järjestelmien käyttö voi olla lisäaskel eteenpäin säteilyn aiheuttamien toksisuuksien vähentämisessä, kuten MIRAGE-vaiheen III -tutkimus osoitti [24]. Yhteenvetona voidaan todeta, että säteilyn aiheuttamien toksisuuksien laajassa kirjossa satunnaisen kivesten säteilytyksen aiheuttama hypogonadismi on usein laiminlyöty ja aliarvioitu sivuvaikutus, joka havaitaan parantavalla sädehoidolla hoidetuilla miehillä, joilla on PCa. Vaikka seksuaalisen toiminnan ja taudinhallinnan välinen suhde on vielä selvittämättä, suunnittelun optimoinnin ja kuvan ohjauksen lähestymistapa, jolla pyritään rajoittamaan kivesannoksia, on siksi erittäin suositeltavaa säteilytettäessä parantavasti PCa-potilaita.

Viitteet

[1] D'Amico AV, Denham JW, Crook J, Chen MH, Goldhaber SZ, Lamb DS, et ai. Eturauhassyövän androgeenisuppressiohoidon vaikutus kuolemaan johtavien sydäninfarktien esiintymistiheyteen ja ajoitukseen. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007;25(17):2420–5.

[2] Bruchovsky N, Klotz L, Crook J, Phillips N, Abersbach J, Goldenberg SL. Elämänlaadun, sairastuvuuden ja kuolleisuuden tulokset prospektiivisesta vaiheen II tutkimuksesta ajoittaisesta androgeenisuppressiosta miehillä, joilla on todisteita eturauhasspesifisen antigeenin uusiutumisesta paikallisesti edenneen eturauhassyövän sädehoidon jälkeen. Clin Genitourin Cancer 2008; 6(1):46–52.

[3] Rowley MJ, Leach DR, Warner GA, Heller CG. Ionisoivan säteilyn porrastettujen annosten vaikutus ihmisen kivekseen. Radiat Res 1974;59:665–78.

[4] Izard MA. Leydigin solujen toiminta ja säteily: katsaus kirjallisuuteen. Radiother Oncol J Eur Soc Ther Radiol Oncol 1995;34(1):1–8.

[5] Zagars GK, Pollack A. Seerumin testosteronitasot ulkoisen säteen säteilyn jälkeen kliinisesti paikantuneen eturauhassyövän hoidossa. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(1):85–9.

[6] Ishiyama H, Teh BS, Paulino AC, Yogeswaren S, Mai WY, Xu Bo et ai. Seerumin testosteronitaso intensiteettimoduloidun sädehoidon jälkeen matalariskisillä eturauhassyöpäpotilailla: korreloiko kivesten annos testosteronitasoon? J Radiat Oncol 2012;1(2):173–7.

[7] Pompe RS, Karakiewicz PI, Zaffuto E, Smith A, Bandini M, Marchioni M, et ai. Ulkoinen sädehoito vaikuttaa seerumin testosteroniin potilailla, joilla on paikallinen eturauhassyöpä. J Sex Med 2017;14:876–82.

[8] Markovina S, Weschenfelder DC, Gay H, McCandless A, Carey B, DeWees T, et ai. Uuden biokemiallisen hypogonadismin alhainen ilmaantuvuus eturauhassyövän intensiteettimoduloidun sädehoidon jälkeen. Pract Radiat Oncol 2014;4(6):430–6.

[9] Pickles T, Agranovich A, Berthelet E, Duncan GG, Keyes M, Kwan W et ai. Testosteronin palautuminen eturauhassyövän pitkäaikaisen adjuvantti-androgeeniablaation jälkeen. Cancer 2002;94(2):362–7.

[10] Yuan Ye, Aghdam N, King CR, Fuller DB, Weng J, Chu FI, et ai. Testosteronitasot ja seksuaalinen elämänlaatu eturauhassyövän stereotaktisen sädehoidon jälkeen: monilaitosten analyysi mahdollisista tutkimuksista. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019;105(1):149–54.

[11] Roach M, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Säteilyannoksen tilavuusvaikutukset ja peniksen polttimo. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:S130-134.

[12] Spratt DE, Lee JY, Dess RT, Narayana V, Evans C, Liss A, et al. Verisuonia säästävä sädehoito paikalliselle eturauhassyövälle erektiokyvyn säilyttämiseksi: yhden käden vaiheen 2 kokeilu. Eur Urol 2017;72(4):617–24.

[13] Teunissen FR. Neurovaskulaarista säästävä MR-ohjattu mukautuva sädehoito eturauhassyövän hoidossa; Erektiotoimintaa säästävän hoidon mahdollisen väestön määrittäminen. J Sex Med nd:5.

[14] Teunissen FR, Wortel RC, Hes J, Willigenburg T, de Groot-van Breugel EN, de Boer JCJ, et ai. Mukautuva magneettiresonanssiohjattu neurovaskulaarisia säästävä sädehoito eturauhassyöpäpotilaiden erektiotoiminnan säilyttämiseen. Phys Imaging Radiat Oncol 2021;20:5–10.

[15] Pickles Tom, Graham Peter. British Columbia Cancer Agency Prostate Cohort Outcomes Initiativen jäsenet. Mitä testosteronille tapahtuu eturauhasen sädehoidon jälkeen ja onko sillä väliä? J Urol 2002;167(6):2448–52.

[16] King CR, Kapp DS. Lantion solmukkeiden hoitaminen vai ei: voisiko suurempi kivesten hajontaannos koko lantion alueelta hämmentää eturauhassyöpätutkimusten tuloksia? J Clin Oncol 2009;27(36):6076–8.

[17] Zapatero A, Alvarez ´ A, Guerrero A, Maldonado X, Gonz´ alez San Segundo C, Cabeza MA, et ai. Testosteronin kastraatiotasojen ennustearvo androgeenin puutteen ja suuriannoksisen sädehoidon jälkeen paikallisessa eturauhassyövässä: Tulokset vaiheen III tutkimuksesta. Radiother Oncol 2021;160:115–9.

[18] King CR, Lo A, Kapp DS. Kivesannos eturauhasen kyberveitsestä: varoitus. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73(2):636–7.

[19] Oermann EK, Suy S, Hanscom HN, Kim JS, Lei S, Yu X, et ai. Uuden biokemiallisen ja kliinisen hypogonadismin alhainen ilmaantuvuus matalan tai keskisuuren riskin eturauhassyövän hypofraktioidun stereotaktisen sädehoidon (SBRT) monoterapian jälkeen. J Hematol OncolJ Hematol Oncol 2011;4(1).

[20] Grigsby PW, Perez CA. Ulkoisen sädehoidon vaikutukset endokriiniseen toimintaan potilailla, joilla on eturauhassyöpä. J Urol 1986;135:726–7.https://doi.org/10.1016/s0022-5347(17)45831-9.

[21] Tomi´c R, Bergman B, Bamber JE, Littbranb B, Lofroth ¨ PO. Eturauhassyövän ulkoisen sädehoidon vaikutukset seerumin testosteronin, follikkelia stimuloivan hormonin, luteinisoivan hormonin ja prolaktiinin pitoisuuksiin. J Urol 1983; 130(2):287-9.

[22] Deng J, Chen Z, Yu JB, Roberts KB, Peschel RE, Nath R. Kivesannokset eturauhassyövän kuvaohjatussa sädehoidossa. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82(1): e39–47.

[23] Bell LJ, Eade T, Kneebone A, Hruby G, Alfieri F, Bromley R, et ai. Alustava kokemus fraktion sisäisestä liikkeen seurannasta käyttämällä Calypso-ohjattua volyymimoduloitua kaarihoitoa lopullisessa eturauhassyövän hoidossa. J Med Radiat Sci 2017;64: 25–34.

[24] Kishan AU, Ma TM, Lamb JM, Casado M, Wilhalme H, Low DA, et ai. Magneettiresonanssikuvausohjattu vs tietokonetomografiaohjattu stereotaktinen kehon sädehoito eturauhassyövän hoidossa: MIRAGE-satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA Oncol 2023.