Testosteroni, virtsaputken verisuonet ja virtsaputken ahtaumatauti: katsaus

Abstrakti

Virtsaputken ahtaumatauti on yksi vanhimmista kuvatuista urologisista patologioista, ja virtsaputken leikkaukseen liittyy suuria onnistumisprosentteja. Monien virtsaputken ahtaumien uskotaan johtuvan iatrogeenisestä vauriosta tai sädehoidosta, mikä voi aiheuttaa iskeemisiä vaurioita virtsaputkeen. Kehittyneissä maissa useimmat virtsaputken ahtaumat ovat idiopaattisia, joten tämän taudin etiologiasta ja patogeneesistä ei vielä tiedetä paljon. Testosteronin tiedetään välittävän vaskulogeneesiä verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) ja hypoksian aiheuttaman tekijän -1 (HIF-1) kautta eri elimissä.

Klikkaa nähdäksesi herba munuaissairauksiin

Äskettäin testosteronin on osoitettu välittävän virtsaputken vaskulogeneesiä. Testosteronin puutteen yhteydessä androgeenilisä voi parantaa virtsaputken verisuonia. Lisäksi testosteronin puutteen esiintyvyys näyttää olevan suuri miehillä, joilla on virtsaputken ahtauma. Huolimatta monista edistyksistä ymmärryksessämme testosteronin ja virtsaputken välisestä yhteydestä viime vuosina, on vielä paljon opittavaa testosteronin mekanismista virtsaputken ahtauman etiologiassa ja siitä, vaikuttavatko testosteronin puutos ja lisäravinteet virtsaputken jälleenrakennuksen tuloksiin.

1. Esittely

Virtsaputken ahtaumatauti kuvattiin jo kuudennella vuosisadalla eKr. muinaisessa Intiassa, ja sitä hoidettiin tuolloin laajentamalla ruokokatetria [1]. Vaikka se on yksi vanhimmista kuvatuista patologioista urologiassa ja lääketieteessä, etiologia on edelleen huonosti ymmärretty merkittävällä määrällä potilaita. Yleisimmät virtsaputken etuosan ahtaumat ovat iatrogeeninen, tarttuva, traumaattinen ja jäkäläskleroosi (LS) -sairaus (tunnetaan aiemmin nimellä balanitis xerotica obliterans). Kehittyneissä maissa idiopaattinen tai tuntematon syy aiheuttaa 34–41 prosenttia virtsaputken anteriorisista ahtaumista [2–5].

Jotkut idiopaattiset ahtaumat voivat johtua tunnistamattomasta perineaalisesta traumasta; monien ahtaumien etiologiasta on kuitenkin vielä paljon huonosti ymmärretty. Iatrogeeniset ahtaumat ovat tyypillisesti seurausta transuretraalisesta instrumentoinnista/katetroinnista, hypospadias-leikkauksesta tai eturauhassyövän hoidosta. Nämä loukkaukset johtavat tyypillisesti iskeemiseen vaurioon virtsaputkeen, mikä johtaa ahtauman muodostumiseen. Angiogeneesi välittää haavan paranemista iskeemisen vamman jälkeen. Useat mallit ovat osoittaneet androgeenien roolin iskemian aiheuttaman angiogeneesin säätelyssä [6,7]. Androgeenien on osoitettu moduloivan angiogeneesiä verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) ja hypoksian aiheuttaman tekijän -1 (HIF-1) kautta [7].

Eläinmalleissa testosteronin puutos (TD) heikentää sytokiinien ilmentymistä ja niiden kantasolujen kotiutumista, jotka indusoivat neovaskularisaatiota sydänkudoksessa sydäninfarktin aiheuttaman iskeemisen vaurion jälkeen [8]. Lisäksi ehdotettiin, että testosteronin korvaaminen voisi palauttaa neovaskularisaation TD-hiirissä [8]. Sukupuolihormoneja on pitkään harkittu virtsaputken sairauksien, nimittäin hypospadioiden, patogeneesissä ja hoidossa. Altistuminen estrogeenille on osoitettu johtavan virtsaputken kehityksen pysähtymiseen.

Vaihtoehtoisesti testosteronin altistuminen uroshiirille kohdussa johti vankempaan virtsaputken ympärillä olevaan spongioosikudokseen [9]. Androgeenistimulaatiota ennen hypospadias-leikkausta käytettiin ensimmäisen kerran vuonna 1971 [10]. Leikkausta edeltävällä testosteronilla on useita teoreettisia etuja, mukaan lukien lisääntynyt peniksen ja rauhasten koko sekä lisääntynyt esinahan verisuonisuus [11–15]. Teoriassa parantunut kudosten laatu ja verisuonisuus johtaisivat parempaan haavan paranemiseen ja lopputuloksiin.

Hormonaalisen stimulaation tulokset hypospadioiden tuloksissa ovat ristiriitaisia ​​[16, 17], ja preoperatiivisen testosteronin käyttö on edelleen kiistanalaista. Kun ymmärrys testosteronin roolista virtsaputken kehityksessä ja angiogeneesissä on kasvanut, se on herättänyt kiinnostusta hypospadioiden lisäksi muihin virtsaputken patologioihin, mukaan lukien virtsaputken ahtaumatauti.

Tämän katsauksen tavoitteena on keskustella (1) testosteronin rooleista virtsaputken verisuonissa, (2) TD:n ja virtsaputken ahtaumataudin, (3) testosteronin lisäyksen virtsaputken verisuonissa ja (4) testosteronin ja ahtaumataudin tulevaisuuden suunnasta.

2. Testosteroni ja AUS-virtsaputken eroosio

Viime vuosien aikana kiinnostus testosteronia ja aikuisten virtsaputken patologioita kohtaan on kasvanut. Ensimmäinen sarja, joka herätti tätä kiinnostusta, arvioi testosteronin ja virtsaputken eroosion keinotekoisen virtsan sulkijalihaksen (AUS) sijoittamisen jälkeen [18]. Kirjoittajat olivat havainneet AUS-eroosioiden lisääntymisen miehillä, joilla on TD. Tässä artikkelissa Hofer et ai. [18] arvioi seerumin testosteronitasoja 53 peräkkäisellä potilaalla, jotka saapuivat seurantaan AUS:n asettamisen jälkeen.

He määrittelivät TD:n nimellä<280 ng/dL. Twenty patients had an AUS erosion, of which 18 (90%) had TD [18]. Only 9% of men with normal serum testosterone had an erosion. In a multivariate analysis, TD was independently associated with AUS erosion [18]. Interestingly, on multivariate analysis, radiation was not associated with AUS erosion although a higher number of patients with erosion had prior radiation therapy (80% vs 51%, p = 0.038) [18]. The same group performed a larger retrospective review of all patients who underwent AUS by a single surgeon [19]. 

He tunnistivat 161 miestä, joille tehtiin AUS ja joilla oli perioperatiivinen seerumin testosteronitaso. Alhaiset seerumin testosteronitasot olivat yleisempiä potilailla, joilla oli virtsaputken eroosiota. TD:tä sairastavilla miehillä oli todennäköisemmin virtsaputken eroosio (OR 2,519, p=0,021). Jälleen heidän monimuuttuja-analyysissaan TD oli ainoa virtsaputken eroosioon liittyvä tekijä [19].

Aiempi lantion sädehoito, AUS-leikkaus ja aiempi virtsaputken rekonstruktio ovat tunnettuja AUS-virtsaputken eroosion riskitekijöitä [20–22] ja kaikki vaikuttavat periuretraaliseen verisuoniin. Sädehoito aiheuttaa obliteroivan endarteriitin, ja aiempi virtsaputken dissektio altistaa virtsaputken osittaisen devaskularisaation ja atrofian [18]. Virtsaputken verisuonisuuden vaarantaminen näyttää lisäävän virtsaputken alamansetin surkastumisen ja eroosion riskin.

Koska testosteronin tiedetään välittävän angiogeneesiä, tämä työ stimuloi lisätutkimuksia koskien testosteronin vaikutusta virtsaputken verisuoniin [18].

3. Testosteroni ja virtsaputken vaskulaarisuus

Hoferin et al. [18] Vuonna 2016 sama ryhmä tutki androgeenivälitteistä vaskulaarisuutta miehillä, joilla oli normaali ja matala seerumin testosteronitaso. He vertasivat androgeenireseptorin (AR) ilmentymistä, sen myöhempää kohdetta angiopoietiini-1-reseptoriin (TIE-2) ja yleistä verisuonisuutta tai verisuonten määrää virtsaputken ahtaumakudoksessa miehillä, joille tehtiin virtsaputken plastiikka. Kohortti koostui 11 miehestä, joilla oli seerumin testosteronitaso 2 vuoden sisällä virtsaputken leikkauksesta.

He havaitsivat vähentyneen AR:n ilmentymisen (1,11 prosenttia korkean tehon kenttä [HPF] vs. 1,62, p=0.016), TIE-2 (1,84 prosenttia HPF vs 3.08, p=0.006) ja verisuonten kokonaismäärä (44,47 verisuonia/HPF vs 98,33, p=0,004) miehillä, joiden seerumin testosteronipitoisuus on alle 280 ng/dl. He havaitsivat myös ei-merkittävän korrelaation verisuonten määrän ja seerumin testosteronin välillä [23].

Tämä tutkimus koostui hyvin valitusta potilasryhmästä. Tutkimusjakson aikana noin 1 200 potilaalle tehtiin virtsaputken leikkaus tässä laitoksessa, mutta vain 11 täytti perioperatiivisen seerumin testosteronitasovaatimukset, mikä varmasti tuo mukanaan jonkinasteista valintaharhaa. Tämän artikkelin rajoituksista huolimatta kirjoittajat ehdottavat mekaanista mallia alhaisesta seerumin testosteronitasosta virtsaputken ja corpus spongiosumin vaskulogeneesin vähenemiseen, jota säätelevät AR- ja TIE{2}}-reseptorit [23].

AR-välitteinen vaskulogeneesi on monimutkainen, ja tähän prosessiin liittyy todennäköisesti lisätekijöitä virtsaputken ja periuretraalisessa kudoksessa, kuten VEGF tai HIF1; tähän mennessä ei kuitenkaan ole tutkittu tämän mekanismin roolia. Levy et ai. [24] tutki patologisia markkereita LS-potilaiden ja ei-LS-potilaiden virtsaputken ahtaumakudoksessa.

Kirjoittajien tavoitteena oli arvioida LS-ahtaumien patofysiologiaa analysoimalla tulehdukseen, solusyklin häiriöihin, oksidatiiviseen stressiin, hormonireseptorin tilaa ja infektioita liittyvää proteiiniekspressiota. Tosin tämän artikkelin tavoitteena ei ollut tutkia androgeenispesifisiä vaikutuksia virtsaputken ahtaumiin. He tutkivat kudosta 81 virtsaputkesta ja havaitsivat AR:n menetyksen 43 prosentissa kaikista ahtaumista.

LS- ja ei-LS-rajoitusten välillä ei ollut eroa. Mielenkiintoista on, että he havaitsivat myös, että lähes kaksi kolmasosaa ahtaumista ilmensi korkeita VEGF-tasoja [24]. Tämä sarja ei arvioinut seerumin testosteronitasoja, joten tästä sarjasta ei voida tehdä johtopäätöksiä seerumin testosteronin vaikutuksesta AR- ja VEGF-arvoihin. Tulokset ovat kuitenkin mielenkiintoisia ja täydentävät Hoferin et al. [23], jotka osoittavat muutoksia AR:n ilmentymisessä virtsaputken ahtaumataudissa.

4. Testosteronin puutos ja virtsaputken ahtaumatauti

Spencer et ai. [25] teki retrospektiivisen katsauksen potilaista, joille kaksi kirurgia kahdessa laitoksessa teki virtsaputken leikkauksen. Preoperatiivinen testosteronin arviointi oli osa molempien kirurgien normaalia käytäntöä. He sulkevat pois potilaat, joilla on ollut lantion säteilyä, eturauhasen poistoa tai lantionmurtumaa virtsaputken vaurioita.

Kaiken kaikkiaan 157/202 täytti osallistumiskriteerit, joista 115:llä oli ennen leikkausta testosteronia. Nämä kirjoittajat havaitsivat, että 56,5 prosentilla virtsaputken leikkauksen saaneista miehistä oli seerumin testosteronin määrittelemä TD<300 ng/dL. BMI was associated with low testosterone levels (p < 0.00001). They compared this group to the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database. During 2011–2012 all males in the NHANES dataset had testosterone levels assessed and men >Vertailuryhmäksi otettiin mukaan 18 vuotta.

NHANES-ryhmässä on 2575 miestä, joista 28 prosentilla oli seerumin testosteroni<300 ng/dL [25]. The authors then analyzed stricture characteristics among men with low and normal testosterone levels. Men with low testosterone levels had higher BMI, 36 kg/m2 vs 29 kg/m2 (p < 0.00001). In men with low serum testosterone, stricture length was significantly longer than in the normal testosterone group, 7.2 cm vs 4.8 cm (p = 0.02). They found no difference in stricture etiology between groups with normal and low serum testosterone. On multivariate analysis, TD remained associated with stricture length (p = 0.015) [25]. 

Huolimatta ilmeisistä rajoituksista kansallisen tietokannan käyttämiselle vertailuryhmänä ja retrospektiiviseen suunnitteluun liittyvästä valintaharhasta, tämä tutkimus viittaa siihen, että miehillä, joilla on virtsaputken ahtaumatauti, on korkeampi seerumin matalan testosteronin esiintyvyys. Lisäksi tämä työ kyseenalaistaa, onko TD:llä roolia virtsaputken ahtaumien patogeneesissä, mikä johtaa vakavampaan sairauteen, koska TD liittyi ahtauman pituuteen. Bonilla et ai. [26] julkaisi äskettäin tiivistelmän poikkileikkaustapauskontrollitutkimuksesta miehillä, jotka saapuivat yhteen laitokseen, joka arvioi TD:tä miehillä, joilla on virtsaputken ahtauma. He vertasivat seerumin testosteronitasoja miehillä, jotka hakeutuivat virtsaputken ahtauman arviointiin, miehiin, joilla oli ei-pakotuneita valituksia.

Heillä oli 120 miestä, joilla oli virtsaputken ahtauma, ja 41 kontrollihenkilöä. Ryhmien välillä ei ollut eroja demografisissa tai liitännäissairauksissa. Seerumin keskimääräiset testosteronitasot olivat merkittävästi alhaisemmat (391 ng/dl vs. 495 ng/dl, p < 0,01) miehillä, joilla oli virtsaputken ahtauma, vaikka keskiarvo oli yli 300 ng/dl molemmissa ryhmissä.

Miehillä, joilla oli virtsaputken ahtauma, oli myös korkeampi follikkelia stimuloivan hormonin (10.7 mIU/ml vs 5.{11}}1 mIU/ml, p < 0,01) ja luteinisoivan hormonin (6,2 mIU/) tasot. ml vs 4,2 mIU/ml, p < 0,01). Seerumin testosteroni oli<300 ng/dL in significantly more men with urethral stricture disease (35.8% vs 14.6%, p < 0.007; OR 3.2, CI 1.27–8.33) [26]. These studies taken together demonstrate a growing body of evidence that TD is more common in men with urethral stricture disease. It is still, however, unclear if serum testosterone has a role in stricture pathogenesis.

5. Testosteronin lisäys ja virtsaputken verisuonisuus

Kun todisteet, jotka tukevat alhaisen seerumin testosteronin ja virtsaputken verisuonisuuden välistä yhteyttä, lisääntyvät, ponnistelut siirtyivät sen määrittämiseen, voitaisiinko virtsaputken verisuonisuutta parantaa hormonilisalla. Yura ja kollegat [27] arvioivat tämän ensin rottamallissa. He jakoivat 24 Sprague Dawley -rotta neljään ryhmään: kastroitumaton kontrolli, kastroitu, kastroitu testosteronilla ja kastroitu estrogeenilisällä. He vertasivat AR-, TIE-2- ja CD31-ilmentymiä ryhmien välillä. CD31 on herkkä merkkiaine verisuonikudokselle. CD31 väheni kastroiduilla rotilla verrokkeihin verrattuna.

AR:tä ja TIE:tä-2 ei havaittu kastroidussa ryhmässä. Testosteronin lisäyksen jälkeen verisuonten kokonaismäärä, AR ja TIE-2 lisääntyivät merkittävästi. Testosteroni palautti CD31:n ja AR:n ilmentymisen korkeammalle tasolle kuin ei-kastraattikontrolliryhmä [27]. Estrogeenilisä paransi CD31:n, mutta ei AR- tai TIE{6}}-ilmentymistä [27]. Nämä havainnot osoittavat, että testosteronin lisäys palauttaa periuretraalisen verisuonisuuden eläinmallissa.

Sama ryhmä arvioi sitten hormonilisän vaikutuksen virtsaputken kudokseen virtsaputken leikkauksen jälkeen rottamallissa [28]. He jakoivat 48 rottaa samoihin ryhmiin (ei-kastroitu kontrolli, kastroitu, kastroitu testosteronilla ja kastroitu estrogeenilisällä). Jokaisessa ryhmässä puolet rotista tehtiin Heineke Mikulicz -tyylisellä virtsaputken leikkauksella. CD31:n ilmentymistä käytettiin arvioimaan kudosten verisuonisuutta ja se lisääntyi leikkauksen jälkeen kontrolliryhmässä sekä testosteroni- ja estrogeenihaaroissa verrattuna kastraattihaaraan. AR-ilmentyminen oli hieman heikentynyt niillä, jotka saivat leikkausta verrattuna ei leikkausta testosteronilisää saaneeseen haaraan (5,21 prosenttia vs 4,24 prosenttia, p=0,042).

TIE{{0}}-lauseke kasvoi molemmissa kontrollissa (0,43 prosenttia vs 0,85 prosenttia , p=0.0{{ 11}}1) ja testosteronin lisäyskohortti (0,20 prosenttia vs 0,70 prosenttia, p < 0,001) virtsaputken leikkauksen jälkeen. Sitten he havaitsivat, että postoperatiivinen CD31 korreloi TIE-2 (r = 0.454, p < 0,001) ja AR (r=0.561, p < 0,001) kanssa, mikä viittaa mekaaniseen suhteeseen [ 28]. Tämän ryhmän kiehtova työ osoittaa, että testosteronin lisäys ei ainoastaan ​​paranna virtsaputken verisuonia, vaan se on totta myös perioperatiivisessa ympäristössä.

He ehdottavat myös, että postoperatiivinen angiogeneesi on androgeeniohjattu prosessi. Rotilla, joille tehtiin leikkaus, ei ollut virtsaputken ahtaumatautia, ja on edelleen epäselvää, kuinka virtsaputken patologia vaikuttaisi näihin tuloksiin. Aikaisempi työ on osoittanut, että virtsaputken ahtaumakudos on vähentänyt verisuonisuutta [23]; siksi on kohtuullista uskoa, että leikkauksen jälkeinen angiogeneesi paranee edelleen androgeenilisän avulla. Lisäksi vertailuryhmä ei ollut vain TD, vaan kastraatti, ja on mahdollista, että nämä tulokset eivät välttämättä ekstrapoloidu koehenkilöihin, joilla on vähemmän TD:tä.

6. Tulevaisuuden ohjeet

Viimeisten 5–6 vuoden aikana on opittu paljon testosteronin vaikutuksesta virtsaputken verisuoniin ja ahtaumasairauksiin (taulukko 1, viite [18,19,23–28]). Työtä on kuitenkin vielä enemmän, koska tämä nouseva alue muuttuu kliiniseksi käytännöksi. Ensinnäkin testosteronin rooli virtsaputken ahtauman etiologiassa on edelleen epäselvä.

Onko olemassa suora patogeneesi, jossa seerumin alhainen testosteroni luo iskeemisen ympäristön, joka johtaa virtsaputken ahtaumiin miehillä? Jos on, mikä osa idiopaattisista virtsaputken ahtaumista on toissijaisia ​​TD:lle? Estävätkö TD ja huono virtsaputken verisuonisuus haavojen paranemista iatrogeenisen tai hajakohtaisen trauman aiheuttaman loukkauksen jälkeen? Jos tämä on totta, suojaako testosteronin lisäys virtsaputken ahtaumatautia vastaan? Toiseksi on tärkeää ymmärtää, vaikuttaako TD kirurgisiin tuloksiin. On todennäköistä, että virtsaputken ahtauma uusiutumista leikkauksen jälkeen voitaisiin vähentää parantamalla virtsaputken verisuonisuutta ja myöhemmin haavan paranemista.

Lisäksi virtsaputken leikkauksen jälkeiset seksuaaliset sivuvaikutukset ovat saaneet merkittävää huomiota kirjallisuudessa, ja niiden uskotaan olevan seurausta verisuonivaurioista leikkauksen aikana. Transektoivan vs. ei-transektoivan anastomoottisen uretroplastian rooli on paljon keskustelua herättävä aihe rekonstruktiivisessa urologiassa. Tämä keskustelu keskittyy etuihin, joita saadaan, kun spongiosumin antegradinen verenkierto säilyy.

Äskettäisessä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa verrattiin leikkausta ja primaarista anastomoosia (EPA) ja posken limakalvosiirteen uretroplastiaa, havaittiin, että terskan täyttyminen oli suurempi EPA-ryhmässä [29]. Kun opimme lisää testosteronin vaikutuksesta virtsaputken leikkauksen tuloksiin, on mielenkiintoista nähdä, muuttaako testosteroni tuloksia, mutta myös lähestymistapoja virtsaputken jälleenrakennukseen.

7. Päätelmät

Virtsaputken ja corpus spongiosumin vaskulaarisuus välittyy androgeenireittien kautta. Lisäksi näyttää siltä, ​​​​että suurella osalla miehistä, joilla on virtsaputken ahtauma, on TD. Testosteronin täydentäminen näyttää parantavan virtsaputken verisuonisuutta eläinmalleissa. Kun tämä tutkimusalue kehittyy jatkuvasti, saamme toivottavasti lisää tietoa virtsaputken ahtauman etiologioista ja testosteronin vaikutuksesta leikkaustuloksiin.

Viitteet

[1] Attwater HL. Virtsaputken ahtauden historia. British Journal of Urology. 1943; 15: 39–51.

[2] Viers BR, Pagliara TJ, Rew CA, Folgosa Cooley L, Shiang CY, Scott JM, et ai. Idiopaattisten virtsaputken rajoitteiden ominaisuudet: linkki etäiseen perineaaliseen traumaan? Urologia. 2017; 110: 228–233.

[3] Fenton AS, Morey AF, Aviles R, Garcia CR. Virtsaputken anterioriset ahtaumat: etiologia ja ominaisuudet. Urologia. 2005; 65: 1055–1058.

[4] Lumen N, Hoebeke P, Willemsen P, De Troyer B, Pieters R, Oosterlinck W. Etiology of Urethral Stricture Disease in the 21st Century. Urologian lehti. 2009; 182: 983–987.

[5] Wessells H, Angermeier KW, Elliott S, Gonzalez CM, Kodama R, Peterson AC, et ai. Miesten virtsaputken katkos: American Uro Logical Association Guideline. Urologian lehti. 2017; 197: 182–190.

[6] Death AK, McGrath KC, Sader MA, Nakhla S, Jessup W, Handelsman DJ, et ai. Dihydrotestosteroni edistää vaskulaaristen solujen adheesiomolekyylin-1 ilmentymistä miehen ihmisen endoteelisoluissa tumatekijäkappaB-riippuvaisen reitin kautta. Endokrinologia. 2004, 145: 1889–1897.

[7] Sieveking DP, Lim P, Chow RW, Dunn LL, Bao S, McGrath KC, et ai. Androgeenien sukupuolispesifinen rooli angiogeneesissä. Journal of Experimental Medicine. 2010; 207: 345–352.

[8] Chen Y, Fu L, Han Y, Teng Y, Sun J, Xie R, et ai. Testosteronikorvaushoito edistää angiogeneesiä akuutin sydäninfarktin jälkeen tehostamalla sytokiinien HIF-1a, SDF-1a ja VEGF ilmentymistä. European Journal of Pharmacology. 2012; 684: 116–124.

[9] Yucel S, Cavalcanti AG, Desouza A, Wang Z, Baskin LS. Estrogeenin ja testosteronin vaikutus kehittyvän uroshiiren sukuelinten tuberkuloosin virtsaputken saumaan. BJU International. 2003; 92: 1016–1021.

[10] Immergut M, Boldus R, Yannone E, Bunge R, Flocks R. Testosteronivoiteen paikallinen käyttö puberteettiseen fallukseen. Urologian lehti. 1971, 105: 905-906.

[11] Husmann DA. Mikrokefaliset hypospadiat – ihmisen koriongonadotropiinin ja testosteronin käyttö ennen kirurgista korjausta. The Journal of Urology. 1999; 162: 1440–1441.

[12] Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. Dihydrotestosteronin transdermaalisen geelin tehokkuus ennen primaarista hypospadias-leikkausta: prospektiivinen, kontrolloitu, satunnaistettu tutkimus. The Journal of Urology. 2008; 179: 684–688.

[13] Nerli RB, Koura A, Prabha V, Reddy M. Paikallisen ja parenteraalisen testosteronin vertailu lapsilla, joilla on mikrokefaalisia hypospadioita. Pediatric Surgery International. 2009, 25: 57–59.

[14] Bastos AN, Oliveira LRS, Ferrarez CEPF, de Figueiredo AA, Favorito LA, Bastos Netto JM. Esinahan rakennetutkimus hypospadioissa – aiheuttaako paikallishoito testosteronilla muutoksia esinahan vaskularisaatiossa? The Journal of Urology. 2011; 185: 2474–2478.

[15] Gearhart JP, Linhard HR, Berkovitz GD, Jeffs RD, Brown TR. Androgeenireseptoritasot ja 5-alfa-reduktaasiaktiivisuus poikien esinahan ihossa ja suonikudoksessa, joilla on eristetty hypospadia. The Journal of Urology. 1988; 140: 1243–1246.

[16] Snodgrass W, Bush NC. Uudelleenoperatiivinen uretroplastia epäonnistuneen hypospadian korjauksen jälkeen: kuinka aiempi leikkaus vaikuttaa lisäkomplikaatioiden riskiin. Journal of Pediatric Urology. 2017; 13: 289.e1–289.e6.

[17] Rynja SP, de Jong TPVM, Bosch JLHR, de Kort LMO. Testosteroni ennen hypospadioiden korjaamista: Leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden määrä ja pitkäaikaiset kosmeettiset tulokset, peniksen pituus ja kehon korkeus. Journal of Pediatric Urology. 2018; 14: 31.e1–31.e8.

[18] Hofer MD, Morey AF, Sheth K, Tausch TJ, Siegel J, Cordon BH, et ai. Alhainen seerumin testosteronitaso altistaa keinotekoiselle virtsan sulkijalihaksen mansetin eroosiolle. Urologia. 2016; 97: 245–249.

[19] Wolfe AR, Ortiz NM, Baumgarten AS, VanDyke ME, West ML, Dropkin BM, et ai. Useimmilla miehillä, joilla on keinotekoinen virtsan sulkijalihaksen eroosio, on alhainen seerumin testosteronitaso. Neurologia ja urodynamiikka. 2021; 40: 1035–1041.

[20] Hoy NY, Rourke KF. Keinotekoisen virtsan sulkijalihaksen tulokset "hauraassa virtsaputkessa". Urologia. 2015; 86: 618–624.

[21] Raj GV, Peterson AC, Toh KL, Webster GD. Tulokset keinotekoisen virtsan sulkijalihaksen tarkistusten ja toissijaisen istutuksen jälkeen. Urologian lehti. 2005; 173: 1242–1245.

[22] Walsh IK, Williams SG, Mahendra V, Nambirajan T, Stone AR. Keinotekoisen virtsan sulkijalihaksen istutus säteilytetylle potilaalle: turvallisuus, tehokkuus ja tyytyväisyys. BJU kansainvälinen. 2002, 89: 364-368.

[23] Hofer MD, Kapur P, Cordon BH, Hamoun F, Russell D, Scott JM, et ai. Vähentynyt periuretraalinen verisuonisuus androgeenireseptorivälitteisen prosessin kautta: Pilottitutkimus virtsaputken ahtaumakudoksesta. Urologia. 2017; 105: 175–180.

[24] Levy A, Browne B, Fredrick A, Stensland K, Bennett J, Sullivan T et ai. Näkemyksiä jäkäläskleroosin aiheuttaman virtsaputken striktuurisairauden patofysiologiasta: Lichen Sclerosus -jäkälän aiheuttamien jäykköiden ja ei-jäkäläskleroosin aiheuttamien kutistumien patologisten merkkien vertailu. The Journal of Urology. 2019; 201: 1158–1162.

[25] Spencer J, Mahon J, Daugherty M, Chang-Kit L, Blakely S, McCullough A, et ai. Hypoandrogenismi on yleistä miehillä, joilla on virtsaputken ahtaumatauti, ja se liittyy pitempiin striktuureihin. Urologia. 2018; 114: 218–223.

[26] Sabio Bonilla A, Jimenez A, Vila BP, Vicente Prados FJ, Puche SI. Alhainen seerumin testosteroni on huomattavasti yleisempää potilailla, joilla on diagnosoitu virtsaputken etuaukko. Case-Control Study. Urologian lehti. 2021; 206: E23–E24.

[27] Yura EM, Bury MI, Chan Y, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Virtsaputken hypovaskulaarisuuden kääntäminen testosteronin ja estrogeenin täydennyksen avulla. Urologia. 2020; 146: 242–247.

[28] Yura Gerbie E, Bury MI, Chan YY, Morey AF, Sharma AK, Hofer MD. Testosteronin ja estrogeenin lisääntyminen hypogonadaalisessa ympäristössä parantaa leikkauksen jälkeistä angiogeneesiä. Urologia. 2021; 152: 9.e1–9.e6.

[29] Nilsen OJ, Holm HV, Ekerhult TO, Lindqvist K, Grabowska B, Persson B, et al. Transektio tai ei: Tulokset skandinavialaisesta virtsaputken uretroplastiatutkimuksesta, monikeskustutkimuksesta satunnaistetusta bulbaarivirtsaputken leikkauksesta, jossa verrataan leikkausta ja primaarista anastomoosia posken limakalvon siirtämiseen. Euroopan urologia. 2022. (painossa)