A-ryhmän streptokokki-infektion patogeneesi, epidemiologia ja valvonta

Streptococcus pyogenes(Ryhmä AStreptococcus; GAS) on sopeutunut erinomaisesti ihmisisäntään, mikä johtaa oireettomaan infektioon, nielutulehdukseen, pyodermaan, tulirokkoa tai invasiivisia sairauksia, jotka voivat laukaista infektion jälkeisiä immuunitulehduksia. GAS käyttää useita virulenssideterminantteja mahdollistaakseen kolonisaation, leviämisen isännässä ja leviämisen, mikä häiritsee sekä synnynnäisiä että adaptiivisia immuunivasteita infektioille. Vaihtelevalle maailmanlaajuiselle GAS-epidemiologialle on ominaista uusien GAS-kloonien ilmaantuminen, mikä liittyy usein uusien virulenssien tai antimikrobisten determinanttien hankkimiseen, jotka ovat paremmin mukautuneet infektiorakoon tai estävät isännän immuniteetin. Viimeaikainen idekliinisten GAS-isolaattien, joilla on vähentynyt penisilliiniherkkyys ja lisääntyvä makrolidiresistenssi, tunnistaminen uhkaa sekä etulinjaa että penisilliiniä täydentävää antibioottihoitoa. Maailman terveysjärjestö (WHO) on kehittänyt GAS-tutkimuksen ja -teknologian tiekartan ja hahmotellut suositellut rokotteiden ominaisuudet, mikä herättää uutta kiinnostusta turvallisten ja tehokkaiden GAS-rokotteiden kehittämiseen.

Kiinan yrtti cistanche kasvi-Antitumor

Johdanto

Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcus; GAS) on grampositiivinen isäntään sopeutunut bakteeripatogeeni, joka aiheuttaa ihmisen hyvänlaatuisia infektioita, kuten nielutulehdusta ja impetigoa, aina harvinaisiin mutta vakaviin invasiivisiin sairauksiin, kuten septikemiaan, streptokokkien toksiseen sokkityyppiseen oireyhtymään (STSS) ja nekrotisoiva fasciiitti. Toistuvat GAS-infektiot voivat laukaista autoimmuunitulehduksia, mukaan lukien reumakuume, joka voi johtaa reumaattiseen sydänsairauteen (RHD)1. Epidemiologisesti GAS voidaan luokitella yli 220 mm:n tyyppeihin2 (pinnalle altistetun M-proteiinin aminoterminaalin geenisekvenssin perusteella), joilla on erilaisia ​​alueellisia ja globaaleja jakautumia3. Viimeaikaiset epidemiologiset tutkimukset ovat havainneet multiklonaalisia tulirokkoepidemiaa Aasiassa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa4–7, ja Yhdistyneen kuningaskunnan taudinpurkaus rinnastaa invasiivisten infektioiden lisääntymiseen4. Isäntään sopeutuneena ihmisen patogeenina GAS:n selviytyminen vaatii katkeamattoman tartuntasyklin, kiinnittymistä ensisijaiseen infektiokohtaan (ihoon tai kurkkuun), kolonisaatiota ja lisääntymistä, puolustusta sekä synnynnäistä että mukautuvaa immuunijärjestelmää vastaan ​​ja myöhempää leviämistä uuteen isäntään. Uusia virulenssistrategioita, joita GAS käyttää isännän puolustusmekanismien manipuloimiseen, löydetään. Esimerkiksi Gasdermin A:n (GSDMA) pilkkomisen GAS-proteaasin streptokokkien pyrogeenisen eksotoksiini B:n (SpeB) toimesta on osoitettu laukaisevan isäntäsolun pyroptoosin8,9, kun taas limakalvoon liittyvät muuttumattomat T-solut (MAIT-solut) on äskettäin tunnistettu erittäin voimakkaiksi. aktivoituu potilailla, joilla on STSS, ja ensisijaisena myötävaikuttajana tähän sairauteen liittyvässä sytokiinimyrskyssä10. Kaupallisen GAS-rokotteen puuttuessa lääketieteellinen interventio GAS:ia vastaan ​​pyörii antibioottien käytön ympärillä infektioiden hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi. GAS-antibioottiresistenssi on kuitenkin kasvussa, ja ensimmäisiä mutaatioita, jotka aiheuttavat vähentyneen penisilliiniherkkyyden, on raportoitu11–15; Siitä huolimatta GAS on edelleen herkkä -laktaamiantibiooteille. GAS-rokotteen kehittämisen nopeuttamiseksi Maailman terveysjärjestö (WHO) on kehittänyt GAS-tutkimuksen ja -teknologian tiekartan ja hahmotellut tuotteen ensisijaiset ominaisuudet16. Laajamittaista genomiikkaa on sovellettu globaalin GAS-populaatiorakenteen määrittämiseen ja rokotteen antigeenin kattavuuden ennustamiseen17. Uusia M-proteiini- ja ei-M-proteiiniantigeenejä vastaan ​​suunnattuja GAS-rokoteformulaatioita on kehitteillä18. GAS-nielutulehduksen ei-ihmiskädellisten mallia on äskettäin käytetty GAS-rokotteen tehokkuuden arvioimiseen19, ja GAS-nielutulehduksen kontrolloidun ihmisen infektiomallin (CHIM) kehittäminen20 tarjoaa tulevaisuuden mahdollisuuden arvioida rokotteen tehokkuutta ihmisisännässä. Kuluneen vuosikymmenen aikana GAS-tutkimuksen alalla on tapahtunut suuria edistysaskeleita, mutta vaikka uusia kokeellisia infektiomalleja ja hoitostrategioita kehitetään jatkuvasti, rokotteiden kehitystyötä on tehostettu ja seuranta on aktiivista, GAS-tautien maailmanlaajuinen taakka on tyytymätön yleisöön. terveyshaaste. Sekä monelle lääkkeelle vastustuskykyisten kantojen että uusien toksikogeenisten GAS-kloonien ilmaantuminen ja leviäminen korostaa kiireellistä tarvetta parantaa kansanterveysstrategioita ihmisten GAS-infektioiden ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi. Koska GAS-infektioiden kaikkien epidemiologisten, kliinisten ja molekulaaristen näkökohtien käsitteleminen ei kuulu tämän katsauksen piiriin, keskitymme tässä viimeisimpään tutkimuskehitykseen ja edistykseen.

GAS:n aiheuttamat sairaudet

Erinomaisesti ihmisiin sopeutuneena patogeenina GAS voi aiheuttaa laajan kirjon sairauden ilmenemismuotoja. Taulukossa 1 kuvataan yleisimmät GAS:iin liittyvät sairaudet, mutta muita niihin liittyviä sairauksia ovat välikorvatulehdus, poskiontelotulehdus, aivokalvontulehdus, endokardiitti, keuhkokuume, peritoniitti ja osteomyeliitti1. Arvioidaan, että GAS aiheuttaa puoli miljoonaa kuolemantapausta vuosittain, ja RHD ja invasiiviset infektiot aiheuttavat suurimman osan kuolemista21. Viimeaikaiset arviot ovat korostaneet GAS-infektioiden aiheuttamaa merkittävää terveystaakkaa, mikä viittaa siihen, että RHD on vastuussa yli 100 miljoonasta työkyvyttömyyskorjatusta elinvuodesta, joista 0,1 % johtuu GAS-nielutulehduksesta lapsilla22. Näitä arvioita ei ole määritetty muiden GAS-sairauksien osalta, ja epidemiologiset tiedot ovat varsinkin alhaisen ja keskitulotason maissa niukat. Australiassa ja Uudessa-Seelannissa tehdyt tutkimukset osoittavat, että selluliitti aiheuttaa suurimman terveydellisen ja taloudellisen taakan kaikista GAS-sairauksista näissä olosuhteissa23, jopa RHD:n yläpuolella. Kaikkien GAS:iin liittyvien sairauksien terveydellistä ja taloudellista taakkaa koskevat maailmanlaajuiset arviot ovat edelleen huonosti ymmärrettyjä, mikä korostaa kiireellistä tarvetta parantaa tautitietojen taakkaa, jotta voidaan ymmärtää tämän taudinaiheuttajan maailmanlaajuisia vaikutuksia. Kuluneen vuosikymmenen aikana WHO:n tärkeä asianajoliike on lisännyt tietoisuutta RHD:stä ja sen vaikutuksesta maailmanlaajuiseen tautitaakkaan ja sosiaalisen eriarvoisuuden syvenemiseen jo ennestään haavoittuvassa asemassa olevissa väestöryhmissä24,25. Lisäksi Yhdysvalloissa ja Israelissa tehdyt tutkimukset ovat korostaneet, että RHD on edelleen tärkeä kansanterveysongelma jopa korkean tulotason maissa26. Tästä taudista tiedossamme on kuitenkin edelleen merkittäviä aukkoja. Tieteellisiä ponnisteluja jatketaan vankkojen todisteiden saamiseksi, jotka tukevat hypoteesia samanaikaisten ihoinfektioiden ja immuunijärjestelmän seurausten kehittymisen välisestä yhteydestä27,28. Tulirokko, tauti, joka oli käytännössä kadonnut 1900-luvun loppuun mennessä, on ilmaantunut äskettäin uudelleen, ja epidemioita on raportoitu Kiinassa, Hongkongissa, Etelä-Koreassa, Singaporessa ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa4, 5, 29–31. Toistaiseksi taudinpurkauskannat ovat pääosin multiklonaalisia, ja ne liittyvät erillisiin epidemiologisiin markkereihin, kuten liikkuvien geneettisten elementtien kuljettamiseen, jotka sisältävät eksotoksiineja ja antavat monilääkeresistenssin tetrasykliinille ja makrolideille6, erityisesti Aasiassa. Tulirokkoa muistuttavia epidemian klooneja on havaittu myös useilla muilla maantieteellisillä alueilla32,33. On edelleen ratkaisevan tärkeää, että saatavilla on parempia paikallisia ja maailmanlaajuisia seurantajärjestelmiä GAS-sairauksien seurantaa varten, koska tutkimukset ovat osoittaneet, että lieviä sairauksia sairastavien potilaiden haavoittuvissa läheisissä kontakteissa on suurempi riski saada invasiivisia infektioita34. Lisäksi invasiivisen GAS-taudin esiintyvyyden merkittävä lisääntyminen on dokumentoitu useissa maissa, erityisesti heikommassa asemassa olevissa ja haavoittuvassa asemassa olevissa väestöryhmissä4,35–37, mikä taas korostaa GAS-epidemiologian tiiviin seurannan merkitystä. On huomattava, että myös parannetut keskitetyt terveydenhuollon raportointijärjestelmät ovat saattaneet myötävaikuttaa havaittuun kasvuun.

cistanche-lisän edut - kuinka vahvistaa immuunijärjestelmää

GAS-infektio, virulenssitekijät ja mekanismit

GAS:n aiheuttama ihmisen infektioprosessi on monimutkainen ja monitekijäinen, ja se sisältää sekä isäntä- että bakteeritekijöitä, jotka vaikuttavat infektion patogeneesiin. GAS tuottaa suuren määrän soluseinämiin liittyviä ja erittyviä virulenssitekijöitä, joilla on erilaisia ​​vaikutuksia kudoksiin, soluihin ja immuunivasteen komponentteihin (kuvio 1), joita on tarkasteltu laajasti muualla1. Tässä keskitymme tärkeimpiin virulenssitekijöihin, jotka ovat tärkeitä epiteelikudosten kolonisaatiolle ja invasiivisen taudin etenemiselle, korostaen viimeisimpiä edistysaskeleita tällä alueella.

Pintaan sidotut virulenssitekijät

M proteiini. GAS luokitellaan M-proteiinia koodaavan geenin 5'-pään sekvenssin perusteella (mm). Yli 220 mm:n genotyyppejä on tunnistettu2. M-proteiini on dimeerinen kierteinen fibrillaarinen proteiini, joka ulottuu bakteerin soluseinästä 38. Se koostuu konservoituneesta karboksiterminaalista, joka kiinnittää M-proteiinin kovalenttisesti soluseinään, ja hypervariaabelille pinnalle altistuvasta N-päätteestä, joka sisältää M-tyypin määrittävät 50 aminohappoa, joilla on huomattava antigeeninen monimuotoisuus39. M-proteiinien osuus GAS-virulenssista johtuu ensisijaisesti niiden immuunimoduloivista vaikutuksista. Ne voivat sitoutua suoraan lukuisiin isäntäkomponentteihin, mukaan lukien plasmiini(geeni) ja fibrinogeeni, streptokokkien pintaan ja rekrytoida niihin, mikä antaa vastustuskyvyn synnynnäisiä ja adaptiivisia immuunivasteita vastaan1. M-proteiinit laukaisevat myös ohjelmoidun solukuoleman makrofageissa indusoimalla NLRP3-tulehduskoneistoa, mikä johtaa proinflammatoristen sytokiinien interleukiini-1 (IL-1) ja IL-18 prosessoimiseen ja erittymiseen. viitteet 40, 41), vaikkakin M-tyyppikohtaisella tavalla. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että M-proteiinit edistävät myös isännän kolonisaatiota tarttuvan vuorovaikutuksen kautta epiteelisolureseptorien, kuten kalvon kofaktoriproteiinin (MCP; tunnetaan myös nimellä CD46)42 ja solun pinnan glykaanien43,44 kanssa, vaikka serotyyppispesifisiä eroja on näitä yhteisvaikutuksia on raportoitu45.

Taulukko 1|GAS-infektion aiheuttamat sairaudet

Hyaluronihappokapseli.

GAS:n hyaluronihappokapseli koostuu glukuronihapon ja N-asetyyliglukokaiinin toistuvista disakkaridiyksiköistä ja antaa sille tunnusomaisen märkän limakalvopesäkkeen morfologian. GAS-kapseli on rakenteellisesti identtinen ihmisen hyaluronihapon kanssa, joka on solunulkoisten matriisien pääkomponentti, jota löytyy monista kehon kudoksista, mukaan lukien side- ja epiteelikudokset. GAS-kapseli toimii siksi naamioiden patogeenin isännän immuunijärjestelmästä. Sitoutumalla suoraan ihmisen solun pinnan glykoproteiiniin CD44, joka on ihmisen hyaluronihapon ensisijainen reseptori46, GAS-kapseli välittää kiinnittymistä nielun ja ihon epiteelisoluihin47. CD44-riippuvainen sitoutuminen johtaa edelleen solujen signalointireittien aktivoitumiseen, jotka häiritsevät epiteelin esteen eheyttä, mikä mahdollistaa GAS:n tunkeutumisen syvemmälle alla oleviin kudoksiin47. GAS-kapseloinnin osoitettiin myös lisäävän virulenssia ja vastustuskykyä komplementtivälitteiselle fagosyyttiselle tappamiselle48. Kapselituotannon menetystä on kuitenkin raportoitu useista eri tyypeistä peräisin olevissa sekä invasiivisissa että ei-invasiivisissa kannoissa, joista joko puuttuu koko hasABC-kapseligeenioperoni (emm4, emm22 ja emm89)49,50 tai jotka sisältävät inaktivoivia mutaatioita hasAB-geeneissä ( emm28 ja emm87)51,52. Kapselin menettämisen selektiivistä etua näissä geneettisissä taustoissa ei täysin ymmärretä.

Kuva 1|GAS-virulenssitekijät ja niiden roolit solujen kiinnittymisessä, invaasiossa ja immuunijärjestelmän välttämisessä. a,

S-proteiinia.

GAS on kehittänyt monia nerokkaita strategioita immuunipuhdistuman välttämiseksi. Äskettäin on kuvattu uusi molekyylimimikrimuoto, jossa erittäin konservoituneen pintaan liittyvän proteiinin (S-proteiini) osoitettiin sitovan selektiivisesti punasolujen kalvoja53. GAS-solupinnan S-proteiinista riippuvainen kalvopäällyste suojaa fagosyyttiseltä tappamiselta ja tarjoaa kriittisen yhteyden tämän patogeenin ominaisen hemolyyttisen aktiivisuuden ja immuunijärjestelmän naamiointistrategian välillä, joka saattaa helpottaa veren eloonjäämistä ja leviämistä.

Erittyvät virulenssitekijät

Kemokiinien hajoaminen. Patogeeniset bakteerit käyttävät proteaaseja spesifisesti pilkkomaan ja neutraloimaan synnynnäisen immuunijärjestelmän avainsignalointimolekyylejä54. GAS erittää kahta sellaista proteaasia, jotka tunnetaan nimellä S. pyogenes -soluvaippaproteinaasi (SpyCEP) ja C5a-peptidaasi (ScpA), jotka pilkkovat kemokiinin IL-8 (tunnetaan myös nimellä C–X–C-motiivi kemokiiniligandi 8 (CXCL8)) ja komplementtikomponentti 5a (C5a), vastaavasti55,56. Näiden voimakkaiden kemoattraktanttien pilkkominen heikentää neutrofiilien infiltraatiota ja aktivaatiota, joka on synnynnäisen immuniteetin keskeinen puolustusmekanismi.

cistanche-lisäaine hyödyttää - lisää vastustuskykyä

Deoksiribonukleaasit.

Erilaiset patogeeniset streptokokit tuottavat solunulkoisia deoksiribonukleaaseja (DNaaseja) torjumaan isännän immuunipuolustusta57. Kaikki sekvensoidut GAS-kannat sisältävät vähintään yhden ekstrasellulaarisen DNaasi58:n. Yhteensä kuusi profaagikoodattua (sda1, sda2, spd1, spd3, spd4 ja sdn) ja kaksi kromosomikoodattua (spnA ja spdB) DNaasigeeniä on tunnistettu GAS57:ssä. Näistä SpnA on ainoa soluseinään ankkuroitu DNaasi, joka sisältää tarvittavan sortaasisubstraatin LPXTG-motiivin59. Streptokokkien DNAaasien pääasialliset toiminnot näyttävät olevan neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) DNA-rungon hajottaminen, mikä helpottaa kiinnijääneiden bakteerien vapautumista60–62, ja bakteerien DNA:n autodegradaatio, mikä estää immuunisolujen TLR{14}}riippuvaisen tunnistamisen63. . Tulokset useista infektiomalleista viittaavat siihen, että DNaasit ovat kriittinen rooli GAS-taudin patogeneesissä60–62.

Streptokinaasi.

Streptokinaasi (SK) on voimakas ihmisspesifinen plasminogeenia aktivoiva proteiini. Toisin kuin muut plasminogeeniaktivaattorit, SK:lla ei ole luontaista entsymaattista aktiivisuutta. SK-plasminogeenikompleksilla on plasmiinin kaltaista aktiivisuutta ja se on kriittinen invasiivisten GAS-sairauksien patogeneesille, mikä auttaa bakteerien leviämistä isännän puolustusproteiinien 64–67 proteolyysin kautta.

Immunoglobuliinia hajottavat entsyymit.

Adaptiivisen immuniteetin välttämiseksi GAS erittää kolmea immunoglobuliinia hajottavaa entsyymiä, jotka tunnetaan nimellä IdeS/Mac-1, Mac-2 ja EndoS, ja jotka kohdistuvat erityisesti opsonoiviin IgG-vasta-aineisiin. IdeS on kysteiiniproteaasi, joka katkaisee IgG68:n raskaan ketjun. Mac-2 on IdeS:n alleelinen variantti, jolla on samanlainen IgG-endopeptidaasiaktiivisuus. Molemmat proteiinit toimivat IgG-endopeptidaaseina; ne ovat kuitenkin myös vuorovaikutuksessa fagosyyttisolujen Fc-reseptorien kanssa, mikä häiritsee Fc-välitteisiä isännän puolustusmekanismeja. EndoS:llä sitä vastoin on endoglykosidaasiaktiivisuutta ja se hydrolysoi spesifisesti ihmisen IgG-vasta-aineiden ydinglykaaneja, neutraloimalla vasta-aineefektoritoiminnot infektion aikana70.

SpeB. SpeB:n laaja substraattispesifisyys johtaa useiden isäntä- ja bakteeriproteiinien pilkkoutumiseen, mukaan lukien solujen väliset esteproteiinit epiteelin liitoksissa71, isännän solunulkoiset matriisiproteiinit72, komplementtitekijät73, katelisidiiniperäinen antimikrobinen peptidi LL-37 (viite. 74), autofagiakomponentit75 ja kemokiinit76. SpeB:llä on myös tulehdusta edistäviä ominaisuuksia pilkkomalla ja aktivoimalla suoraan IL-1:n (viite 77) ja epiteelin IL-36 (viite 78) prekursorit, kaksi voimakasta tulehdusta edistävää sytokiinia, jotka ovat kriittisiä isännän puolustusvasteet infektioita ja vammoja vastaan. Toinen hiljattain löydetty proinflammatorinen mekanismi sisältää huokosia muodostavan GSDMA:n pilkkoutumisen ja aktivoitumisen ihon epiteelisoluissa, mikä laukaisee pyroptoosin, tulehduksellisen solukuoleman lyyttisen muodon8,9. GSDMA:n kaspaasista riippumaton pilkkominen SpeB:llä on erittäin selektiivistä ja vaatii SpeB:n pääsyn infektoituneiden solujen sytosoliin. Mielenkiintoista on, että vaikka SpeB:tä tarvitaan infektioprosessin alkuvaiheissa, SpeB-negatiiviset variantit syntyvät usein immuunivalinnasta vakavien invasiivisten infektioiden aikana M1T1 GAS79–81:ssä ja vähemmässä määrin ei-M1 GAS82:ssa. SpeB-ekspression menetys covR/S-säätelyjärjestelmän mutaation seurauksena johtaa pintaan sitoutuneen plasmiiniaktiivisuuden kerääntymiseen, mikä laukaisee GAS:n systeemisen leviämisen in vivo83.

Streptolysiinit ja NAD-glykohydrolaasi. Lähes kaikki kliiniset GAS-isolaatit erittävät kahta voimakasta sytolyyttistä toksiinia, streptolysiini S:tä (SLS) ja streptolysiini O:ta (SLO), jotka aiheuttavat huokosten muodostumista eukaryoottisolukalvoissa. Molemmat sytolysiinit ovat sytotoksisia monenlaisia ​​isäntäsoluja vastaan, mukaan lukien epiteelisolut ja immuunisolut. SLS:lle ja SLO:lle on osoitettu erilaisia ​​toimintoja, jotka vaihtelevat pehmytkudosvaurioista, kudosinvaasiosta ja synnynnäisestä immuunijärjestelmän väistämisestä pro-inflammatoristen vasteiden aktivoimiseen –88. Ääreishermosto on toinen spesifinen kohde SLS:lle, joka aktivoi sensoriset neuronit tuottamaan kipua ja tukahduttamaan immuunisolujen kerääntymistä edistäen bakteerien selviytymistä infektion aikana89. GAS:ssa kolesteroliriippuvaisen sytolysiinin SLO:n aktiivisuus on toiminnallisesti riippuvainen yhdessä ilmentyvän toksiinin NAD-glykohydrolaasin (NADase; tunnetaan myös nimellä SPN tai NGA)90 kanssa, joka kuluttaa isäntäsoluista solun energiavarastoja91. SLO ja NADase ovat fyysisesti vuorovaikutuksessa ja stabiloituvat yhdessä erittymisen jälkeen92. NADase-riippuvainen kalvositoutuminen edistää SLO93:n aiheuttamaa huokosten muodostumista, mikä päinvastoin helpottaa NADaasin translokaatiota isäntäsoluihin94. Yhdessä SLO ja sen kotoksiini NADaasi edistävät GAS:n solunsisäistä eloonjäämistä ja sytotoksisuutta makrofageissa ja epiteelisoluissa95,96, heikentävät isännän puolustusta näissä solutyypeissä Golgin fragmentoitumisen kautta97 ja edistävät patogeneesiä in vivo98. Streptokokkikannan ilmaantuminen ja epidemia on yhdistetty korkea-aktiiviseen promoottorin rekombinaatiotapahtumaan NADase-SLO-lokuksessa, mikä johtaa NADase- ja SLO-toksiinien lisääntyneeseen ekspressioon50, 52, 99 100. Tätä rekombinaatioon liittyvää genomin uudelleenmuotoilua havaitaan usein kapselin isolaateissa, mikä viittaa siihen, että kapselin tuotanto saattaa olla tarpeetonta korkeaa toksiinia ilmentävissä kannoissa 50, 52, 100, mutta tämän suhteen mekaaninen perusta on vielä määrittämättä.

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

Superantigeenit. Superantigeenit, joita kutsutaan myös nimellä Spes, ovat voimakkaita eksotoksiineja, jotka silloittavat T-solureseptoriketjujen (TCR V ) vaihtelevan alueen antigeeniä esittelevien solujen (APC) MHC luokan II molekyylien kanssa ei-antigeenispesifisellä tavalla, mikä johtaa T-solujen laajassa aktivoinnissa ja kontrolloimattomissa sytokiinivasteissa101. Streptokokkien superantigeenit on liitetty useisiin ihmisten sairauksiin, erityisesti toksiseen sokkioireyhtymään ja tulirokkoseen101. Tähän mennessä GAS:sta on tunnistettu 13 erillistä superantigeeniä (kromosomikoodattu: speG, speJ, speQ, speR ja smeZ; profaagikoodattu: speA, speC, speH, speI, speK–M ja ssa) 102. Näistä kolme superantigeeniä (SpeA, SpeC ja SSA) on yhdistetty nykyisten GAS-kantojen lisääntyneeseen kuntoon ja virulenssiin, jotka aiheuttavat tulirokkoa ja invasiivista tautia4,61,103. Superantigeenibiologian alalla on saavutettu merkittävää edistystä käyttämällä siirtogeenisiä hiiriä, jotka ilmentävät ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) MHC-luokan II molekyylejä superantigeeniherkänä infektiomallina, mikä auttoi vahvistamaan SpeA:n ja SpeC:n tärkeän roolin GAS61:n aiheuttamassa akuutissa nenänielun infektiossa. ,103,104.

Isännän vasteet GAS-infektioon

Koska GAS-tautien eläinmallit ovat ihmisille rajoitettuja patogeeneja, ne ovat vain rajoitettuja uskollisia ihmisten sairauksiin, mikä on esteenä mekaanisille immunologisille tutkimuksille. Äskettäin on kehitetty CHIM GAS-nielutulehdusta varten, joka tarjoaa vertaansa vailla olevan mahdollisuuden tutkia solu- ja humoraalisia tekijöitä, jotka ohjaavat ihmisen varhaista immuunivastetta pinnalliseen GAS-infektioon20 105. CHIM-vapaaehtoisilta kerättyjen seerumien analyysi paljasti, että varhaiselle systeemiselle vasteelle on tunnusomaista IFN:n, IL-6:n, CXCL10:n ja IL-1Ra:n kohoaminen lähtötason 105 yläpuolelle. Tämä liittyi suhteelliseen kasvuun IL-1Ra, IL-6, IFN ja IP-10 yli lähtötason potilaiden syljessä, joille kehittyi nielutulehdus, mikä oli vähemmän ilmeistä potilailla, jotka pysyivät oireettomana. Proinflammatoristen sytokiinien kohoaminen liittyi monosyyttien ja dendriittisolujen lisääntymiseen sekä tavanomaisten CD4+ T-solujen (T-follikulaariset auttajasolut, T-auttajasolut 17 (TH17-solut), TH1-solut) määrän vähenemiseen. ja B-solut veressä sekä lisääntynyt aktivaatiomarkkerien ilmentyminen δT-soluilla. T-follikulaaristen auttajasolujen ja B-solujen nopea kerääntyminen infektiokohtaan CHIM:ssä on yhteneväinen sen havainnon kanssa, että toistuva tonsilliitti on immuuniherkkyyssairaus, joka liittyy viallisiin T-follikulaariseen auttajasoluun ja B-solujen toimintaan. Kriittisesti MAIT-solut aktivoituivat GAS-altistuksen jälkeen, ja MAIT-soluja aktivoiva IL-18 oli kohonnut koehenkilöiden syljessä, mitä ei ole raportoitu tutkimuksissa, joissa käytettiin nenänielun infektion hiirimalleja.

MAIT solut

Korostaen tarvetta GAS-infektioiden hiirimalleista saatujen mekanististen oivallusten huolelliseen tulkintaan, MAIT-solut eivät ole olleet GAS-sairauksien yhteydessä. Lisäksi ilmoitettiin alun perin, että hiiren MAIT-solut eivät ole GAS107:n aktivoimia, kun taas ihmisen MAIT-soluja aktivoi GAS kahden erillisen mekanismin kautta10, 108, 109. MAIT-solujen osoitettiin äskettäin olevan erittäin aktivoituneita potilailla, joilla on STSS, ja ne tunnistettiin ensisijaisiksi myötävaikuttajiksi sytokiinimyrskyyn tämän taudin kanssa10. Huolimatta siitä, että MAIT-solut edustavat vain 1–10 % perifeerisen veren T-solupopulaatiosta, STSS-potilaiden ääreisveren mononukleaarisolujen ex vivo -stimulaation aikana GAS:lla MAIT-solut edustivat 41 % IFN:ää tuottavista ja 15 % TNF:ää tuottavista T-soluista, vastaavasti. . Joillakin potilailla MAIT-solut edustivat lähes 60 % IFN:ää tuottavista T-soluista10, ja MAIT-solujen ehtyminen perifeerisen veren mononukleaarisoluista ennen GAS-stimulaatiota vähensi IFN:n, IL-1, IL{{15:n tuotantoa. }} ja TNF, jotka ohjaavat immunopatologiaa STSS-sytokiinimyrskyn aikana110. Samoin MAIT-solut ovat erittäin kohonneet potilaiden, joilla on aktiivinen akuutti reumakuume (ARF) ja äskettäin sairaalahoidosta ARF:n vuoksi vapautuneiden veressä, verrattuna terveisiin henkilöihin111. Lisäksi ARF-potilailta saaduilla MAIT-soluilla on korkeampi konstitutiivinen IFN- ja TNF-tuotanto kuin terveiltä yksilöiltä saadut, mikä todennäköisesti edistää immunopatologiaa112, 113. Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia ​​nousevan paradigman kanssa, joka viittaa siihen, että MAIT-soluilla on keskeinen patologinen rooli muissa autoimmuunisairauksissa, mukaan lukien tyypin 1 diabetes114, selkärankareuma115 ja tulehduksellinen suolistosairaus116. Yhdessä nämä havainnot viittaavat MAIT-soluihin nielutulehduksen, invasiivisen GAS:n ja ARF:n patogeneesiin (kuva 2), ja vaikka se pysyy hypoteettisena, on houkuttelevaa spekuloida, että hoidoilla, jotka selektiivisesti heikentävät MAIT-solujen aktiivisuutta, voisi olla laaja käyttökelpoisuus hoidoissa. GAS-sairauksiin, erityisesti STSS-sairauksiin, joissa kuolleisuus on edelleen liian korkea117. Vaikka MAIT-soluohjatut immunoterapiat ovat vielä tulossa markkinoille, MAIT-soluja vastaan ​​suunnattuja interventioita muiden tulehdussairauksien hoitona kehitetään118. Ymmärryksemme MAIT-solubiologiasta on kuitenkin vielä epäkypsä, ja yksittäisten MAIT-solualatyyppien tarkka vaikutus GAS-sairauksiin on selvitettävä tarkasti.

Immunologisia näkemyksiä ARF:n ja RHD:n patogeneesistä

ARF:n ja RHD:n eläinmallit eivät pysty tiivistämään monia sairauden patofysiologian keskeisiä piirteitä, mikä rajoittaa niiden käyttökelpoisuutta näiden sairauksien immunopatogeneesin tutkimisessa. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin tarjonneet mekanistisia näkemyksiä immunologisista prosesseista, jotka ohjaavat näiden sairauksien patogeneesiä, nimittäin IL-1 –GM–CSF-akselin olemassaolosta, joka saattaa selittää TH1-solujen selektiivisen kuljetuksen mitraaliläppäihin. sydän 119. Nämä solut ovat tärkein GM-CSF:n lähde ihmisillä CD4+ T-solujen joukossa120, ja ne liittyvät itsenäisesti sydänlihastulehduksen patogeneesiin121,122. Lisäksi CXCR3:n ligandit helpottavat T-solujen rekrytoitumista läppäkudosvaurioihin, jotka liittyvät ARF:n etenemiseen RHD123:ksi. IL-1:n jatkuva vapautuminen ARF- tai RHD-potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa viittaa siihen, että säätelemättömät takaisinkytkennän estomekanismit voivat olla riskitekijä molempien sairauksien puhkeamiselle muiden GAS-sairauksien, kuten nekrotisoivan faskiitin, lisäksi. joiden patologinen rooli liiallisessa IL{11}}-tuotannossa on vakiintunut124.

Kuva 2|Yleiskatsaus MAIT-solujen aktivoitumisen patogeenisistä mekanismeista GAS-infektion aikana

GAS-epidemiologia ja evoluutio

GAS:n ensisijainen epidemiologinen markkeri perustuu immunodominanttiseen M-proteiiniin, joka on ollut keskeinen GAS-kantojen määrittelyssä viime vuosisadalla. Alunperin serologiseksi menetelmäksi kehitetty M-tyypityskaavio125 muuttui geenipohjaiseksi 1990 s sen jälkeen, kun molekyylimenetelmät havaitsivat, että emm-geenin hypervariaabeli N-terminaalinen alue välitti M-proteiinin serospesifisyyttä126 127. GAS:n globaalista epidemiologiasta emm-tyypin perusteella tehtiin yhteenveto vuonna 2009, jolloin dominoivien GAS-emm-tyyppien ilmoitettiin olevan vallitseva korkeatuloisissa ympäristöissä, mikä on toisin kuin pienituloisissa (kuten Afrikassa ja Tyynenmeren alueella), missä näitä GAS-tyyppejä havaitaan harvoin, ja liikkeessä on yleinen puute hallitsevista GAS-emm-tyypeistä3. Viime aikoina koko genomiin perustuvia lähestymistapoja on käytetty määrittämään GAS-populaatioiden välisiä suhteita sekä geenin kokonaissisällön että siihen liittyvän sekvenssin vaihtelun perusteella17 128. Epidemiologisten markkerien, kuten emm-tyypin ja koko genomin sekvenssiklusterien välinen korrelaatio vaihtelee globaalissa kontekstissa, mutta geenipohjaiset menetelmät, kuten mm-tyypitys, ovat osoittautuneet tehokkaiksi paikallisissa, lyhyen aikavälin tutkimuksissa. Viimeaikaiset katsausartikkelit tarjoavat kattavan taustan genomiikan ja GAS-epidemiologian risteyskohdalle129–131, ja tässä keskitymme GAS-populaatiobiologian uusimpiin saavutuksiin. Jatkuva tietämyksen kehitys näillä alueilla tarjoaa uusia paradigmoja patogeneesiin, parempia puitteita patogeenien seurantaan, siirtodynamiikkaa ja rokotteiden kehittämistä, joita puolestaan ​​käytetään parantamaan GAS-infektioiden kliinistä ja kansanterveyshallintaa. Populaatiogenomitutkimukset ovat osoittaneet, että GAS-genomin kokonaiskoko on suhteellisen vakaa 1,7–2,0 Mbp:ssä, ja se koodaa 1500–2,{29}} geeniä. Noin 1 300 "ydin"-geeniä on konservoitunut kaikissa GAS-tyypeissä, ja niiden kertynyt "lisä"- tai vaihteleva geenipitoisuus on noin 5 kertaa suurempi kuin ydingenomi17 129. Globaalin GAS-populaatiogenomiikan keskeinen kertomus pyörii sen ympärillä, että se on geneettisesti monimuotoinen patogeeni, jolla on satoja yhdessä kehittyviä genomiryhmiä tai "perinteitä", ja näiden klustereiden suhteellinen runsaus ja vaihtelut vaihtelevat huomattavasti sekä maantieteellisesti että ajallisesti. Vaikka nämä sukulinjat ovat geneettisesti erilaisia, niiden evoluutiopolkuihin vaikuttavat voimakkaasti homologiset ja ei-homologiset rekombinaatiotapahtumat, joilla on tärkeä rooli globaalien GAS-linjojen evoluution menestyksessä. GAS:n vastakkainen populaatiorakenne erilaisten maantieteellisten asetusten välillä on havainnollistettu kuvassa 3, jossa vuorottelevat harmaat laatikot edustavat ~ 300 evolutionaarista erillistä GAS-linjaa, kuten aiemmin on määritelty17, ja maantieteellinen alue, jossa tämä linja ilmoitettiin, on värikoodattu. Nämä kaksi puolta (maantiede ja genominen linja) yhdistävät viivat osoittavat, että vaikka monet sukulinjat ovat maailmanlaajuisesti hajallaan, Tyynenmeren ja Afrikan maantieteelliset alueet sisältävät GAS-linjoja, joita harvoin havaitaan muissa paikoissa. GAS:n vastakkainen väestörakenne erilaisten maantieteellisten olosuhteiden välillä on esimerkki alustavista havainnoista Gambiasta132, Keniasta133 ja kaukaisesta Australiasta17 134, joissa kiertävät GAS-perinteet eroavat suurelta osin evoluutionaalisesti korkeatuloisista lähtökohdista. Yksi tulkinta näistä tiedoista on, että GAS-linjojen esiintymistiheys vaihtelee maailmanlaajuisesti, jolloin GAS-genotyyppejä säilyy suurempina maantieteellisiltä alueilta, joilla tautitaakka on suurin. Vaikka näiden väestörakenteen ajallisten ja alueellisten erojen ylläpitämisen liikkeellepaneva voimat ovat edelleen epäselviä, nämä dynamiikat ovat todennäköisesti monimutkainen vuorovaikutus erilaisista tartuntareiteistä, sosiaalis-taloudellisista tekijöistä ja patogeeni/isäntägeenin valintatapahtumista. Genominen epidemiologia on ollut avainasemassa GAS-kantojen tunnistamisessa ja seurannassa kansanterveyden seurantasolmuissa, erityisesti korkean tulotason lainkäyttöalueilla, joissa valittujen ilmoitettavien patogeenien genomisekvenssi on keskitetty ja resursoitu. Näissä asetuksissa tunnistettiin äskettäin syntynyt GAS emm1 -klooni (nimeltään M1UK), joka erosi M1-progenitoripopulaatiosta 27 yhden nukleotidin polymorfismin läsnäololla ydingenomissa (~1,7 Mbp)4. Tämän huolenaiheen muunnelman "nopea" leviäminen on havaittu muissa korkeatuloisissa valvontasolmuissa135–137, mikä korostaa tämän kloonin pandeemista luonnetta. GAS-kloonien selektiiviseen korvaamiseen johtavia molekyylitapahtumia ovat myös mikrobilääkeresistenssin markkereita ja streptokokkien superantigeenejä kantavien liikkuvien geneettisten elementtien hankkiminen, avainvirulenssilokuksiin (erityisesti NADase-slo-lokukseen) liittyvät homologiset rekombinaatiotapahtumat ja vaihtelut säätelyverkostoissa50,52,129. Vaikka taustalla olevia tekijöitä, jotka vaikuttavat GAS-populaation kehityskulkuun, ollaan vielä ratkaisematta, on selvää, että evoluutio on dynaaminen ja jatkuva prosessi, johon vaikuttavat voimakkaasti ajalliset ja alueelliset tekijät, mikä on haaste globaalille GAS-valvonnalle ja -suunnittelulle. terapeuttisista interventioista. Tästä esteestä huolimatta populaation genomisia kehyksiä on viime aikoina käytetty tukemaan maailmanlaajuista GAS-rokotteiden kehitystä tunnistamalla ehdotetut GAS-rokoteantigeenit, joilla on korkea globaali sekvenssikattavuus17. Viimeaikaiset oivallukset ovat osoittaneet, kuinka koko genomin sekvensoinnin tarjoama resoluutio voi tuoda uutta valoa tartuntareitteihin, joita ei helposti havaittaisi perinteisillä epidemiologisilla työkaluilla. Tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin invasiivisten tautien puhkeamisklustereita useissa Yhdysvaltojen valvontasolmuissa, havaittiin tartuntaklusterien välisiä yhteyksiä ensisijaisesti sosiaalisesti heikommassa asemassa olevissa väestöryhmissä138. Tämän tutkimuksen tärkeä laajennus oli havainto, että nielutulehdus ja invasiiviset sairaudet jakavat todennäköisesti saman siirtoverkon. Vaikka ympäristön ja fomiittien leviämisen vaikutusta ei ole kuvattu hyvin tarkasti, viimeaikaiset invasiiviset GAS-epidemiat subakuuteissa terveydenhuollon tiloissa140 141 ja tulirokkoepidemiat kouluissa suoritetuissa valvontaympäristöissä142 viittaavat siihen, että fomiittivälitteinen, aerosoli- ja kotitalousvälitteinen tartunta edistää taudin leviämistä. sairaus, mikä johtaa GAS-klooneihin, jotka voivat joissain olosuhteissa säilyä ja tulla hallitsevaksi141. Nämä havainnot osoittavat, että GAS-tautiepidemiat eivät tyypillisesti ole peräisin yhdestä pisteestä, mikä korostaa tarvetta interventiostrategioihin, joilla pyritään vähentämään GAS-taakkaa ensisijaisissa infektiokohdissa (kurkussa ja ihossa) terveyskasvatuksen lisäämiseen tähtäävien alustavien ennaltaehkäisyaloitteiden lisäksi. , hygieniakäytäntöjen parantaminen ja asumisolojen parantaminen, erityisesti sosiaalisissa epäedullisissa olosuhteissa143.

Antibioottiresistenssin nousu

Antibioottihoito on edelleen keskeinen hoitokohta sekä ei-invasiivisten että invasiivisten GAS-infektioiden hoidossa144. Vaikka GAS on edelleen yleisesti herkkä laktaamiantibiooteille, mekanismit, jotka antavat resistenssin ensisijaisille lisähoito- ja penisilliini-vaihtoehtoisille hoito-ohjelmille (eli makrolidi- ja linkosamidiantibiooteille), johtavat usein toistuviin infektioihin, hoidon epäonnistumiseen ja huonoon potilastulokseen145–147. (Kuva 4). Lisäksi subkliinisen laktaamiresistenssin ilmaantuminen GAS:ssa on edelleen jatkuva huolenaihe11–13.

Makrolidi- ja linkosamidiresistenssi

Ribosomal target site modification in GAS (that is, methylation of a single adenine in 23S ribosomal RNA (rRNA)), mediated by erythromycin resistance methylase (Erm) proteins, confers resistance to macrolides, lincosamides, and streptogramin B, subsequently giving rise to the MLSB phenotype. The MLSB phenotype is frequently attributed to the constitutive or inducible expression of ermB, ermTR (an ermA gene subclass), or ermT methylase encoding genes148. The ermB gene is widely carried on transposons Tn6002 and Tn6003, both derived from the insertion of ermB in Tn916-family mobile genetic elements149. The integrative and mobilizable element IMESp2907 is a primary carrier of ermTR150. Further, the plasmid-borne ermT gene — initially discovered in GAS in 2008 (ref. 151) — has become a significant source of macrolide and clindamycin resistance in GAS152. During invasive GAS disease, inducible erm expression has been associated with high rates of clindamycin-treatment failure13,153,154. The mefA (macrolide efflux pump A) gene in GAS, which is frequently associated with prophage phage φ1207.3 (formerly Tn1207.3), confers resistance to 14 and 15 carbon-ring macrolides (that is, erythromycin and azithromycin)155. Globally, rates of erythromycin and clindamycin resistance vary greatly. Between 2011 and 2019, the US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Active Bacterial Core surveillance program reported an increase from 11.9% to 24.7% and from 8.9% to 23.8% of invasive GAS isolates that were non-susceptible to erythromycin and clindamycin, respectively156, which was largely driven by the expansion of types emm77, emm58, emm11, emm83 and emm92 (ref. 157). Notably, in the United States, both erythromycin and clindamycin resistance have been identified as most frequent among persons experiencing homelessness, incarceration, drug use, and long-term admission to care facilities. In China, GAS surveillance spanning the past three decades suggests that the incidence of both clindamycin and erythromycin non-susceptible ermB expressing GAS has been high since the 1990s (>95 % valituilla maantieteellisillä alueilla), mikä vähentää klindamysiinin kliinistä käyttökelpoisuutta154. Integratiivinen ja konjugoiva elementti ICEemm12 on tunnistettu ensisijaiseksi makrolidiresistenssin aiheuttajaksi emm12 tulirokkoepidemia-isolaateissa tältä alueelta6. Äskettäin tehdyssä monikeskustutkimuksessa Pohjois-Euroopassa havaittiin, että sekä erytromysiini- että klindamysiiniresistenssi vaihtelee 1 %:sta 2 %:iin potilailla, joilla on GAS-nekrotisoiva pehmytkudosinfektio158. Sekä maailmanlaajuiset että kansalliset vaihtelut erytromysiini- ja klindamysiiniresistenssitasoissa voidaan usein johtua eroista mefA:ta ilmentävien maantieteellisten prosenttiosuuksien välillä verrattuna erm-proteiinia ilmentäviin isolaatteihin, jotka antavat korkeamman klindamysiiniresistenssin154. Valittujen resistenttien kantojen klonaalinen ja subklonaalinen laajeneminen sekä mefA- ja erm-koodattujen fenotyyppien ajallinen vaihtelu tietyillä maantieteellisillä alueilla kiertävien emm-tyyppien välillä ja sisällä ovat kaikki tekijöitä, jotka ohjaavat makrolidi- ja linkosamidiresistenssin esiintymistiheyttä GAS6:ssa. ,152,159,160.

Kuva 3|GAS:n maailmanlaajuinen geneettinen monimuotoisuus.

Kuva 4|GAS-antibioottiresistenssin mekanismit. a,

Tetrasykliiniresistenssi

GAS:ssa tetrasykliiniresistenssin aiheuttavat ribosomaaliset suojageenit tetM ja tetO sekä ulosvirtauspumppujärjestelmän geenit tetK tai tetL161. Horisontaalisen geeninsiirron kautta hankittuja tet-geenejä esiintyy tyypillisesti laajalla valikoimalla liikkuvia geneettisiä elementtejä, jotka sijaitsevat usein erm- ja mef-geenien kanssa6. Taiwanissa vuosina 2000–2019 tehdyssä retrospektiivisessä tutkimuksessa 12,3 %:ssa, 99,2 %:ssa ja 13,1 %:ssa makrolidiresistenteistä GAS:ista havaittiin sisältävän tetO-, tetM- ja tetK-geenejä162. GAS-klonaalisen laajentumisen ohella tetrasykliiniluokan antibioottien käytön on myös ehdotettu lisäävän makrolidiresistenssiä ja päinvastoin1. Sellaisenaan tetrasykliiniresistenssiä määrittävien tekijöiden hankkiminen vaatii erityistä huomiota meneillään olevissa ja tulevissa epidemiologisissa GAS-seurantatutkimuksissa.

Fluorokinoloniresistenssi

Vaikka fluorokinoloneja (FQ:ita) ei pidetä suunnattuna hoitona GAS-infektion hallinnassa, matalan ja korkean tason FQ-resistenssifenotyyppejä GAS:ssa esiintyy vaihtelevalla tiheydellä163. Laajamittainen, ajantasainen tieto GAS FQ -resistanssista on edelleen niukkaa. Kahdessa tuoreessa riippumattomassa tutkimuksessa on havaittu, että FQ-herkkyysaste Japanissa on vaihdellut 11,1 %:sta (2011–2013) 14,3 %:iin (2012–2018), mikä johtuu pääasiassa emm6:n ja emm11 GAS164,165:n leviämisestä. Vuosina 2011–2016 GAS FQ-herkkyyden esiintymistiheys Shanghaissa, Kiinassa, oli 1,3 %, ja 80 %:ssa FQ-herkkyydestä olevista isolaateista oli sekä ermB- että tetM-resistenssideterminantteja. Shanghaissa Kiinassa FQ-herkkyys johtui emm1, emm6, emm11 ja emm12 GAS166:n leviämisestä. Mielenkiintoista on, että topoisomeraasi IV ParC-S79A mutaatiot, jotka antavat matalan tason FQ-resistenssin, liittyvät usein emm6 GAS -kompleksiin13. Poikkeuksellisen korkea FQ-kulutus on havaittu maailmanlaajuisesti. Todennäköisenä FQ-resistenssin aiheuttajana GAS:ssa FQ-antibioottien kulutus yhdistettynä FQ-monilääkeresistenssin kloonien syntymiseen korostaa tarvetta maailmanlaajuisiin parannuksiin FQ-hoitokäytäntöihin.

Sulfametoksatsoliresistenssi

Sulfametoksatsolin ja trimetopriimin (joka muodostaa kotrimoksatsolin) yhdistelmää on äskettäin käytetty GAS-ihoinfektion hoitoon endeemisissä olosuhteissa168. Kohdistamalla GAS-folaattisykliin ko-trimoksatsoli estää sekä de novo folaattisynteesiä että folaattisykliä. GAS-resistenssin sulfametoksatsolille ja trimetopriimille on katsottu johtuvan kohdeentsyymien FolP ja Dyr mutaatiosta tai Dyr:n trimetopriimiresistenttien varianttien (DfrF ja DrfG)169 170 hankinnasta. Lisäksi viimeaikainen työ on tunnistanut, että energiakytkentätekijän kuljettajan S-komponenttigeeni (thfT) mahdollistaa GAS:n hankkimisen solunulkoisiin pelkistettyihin folaattikomponentteihin suoraan isännästä ohittaen sulfametoksatsolin aiheuttaman folaatin biosynteesin eston171. ThtF vaatii aktiivisuutta varten isännän metaboliitteja; sellaisenaan standardi vähimmäisinhibiittorikonsentraatio (MIC) -testaus ei ole riittävä ThtF-välitteisen sulfametoksatsoliresistenssin havaitsemiseen. Vaikka thfT-positiivisen GAS:n ilmaantuminen ja leviäminen on tällä hetkellä harvinaista maailmanlaajuisten GAS-isolaattien joukossa, on nyt välttämätöntä seurata asianmukaista potilaan hoitoa.

-Laktaamiherkkyys

mutaatioilla penisilliiniä sitovissa proteiineissa (PBP), jotka ovat -laktaamiantibioottien kohdealue. Vaikka GAS:n kliinisen kynnyksen ylittävää penisilliiniresistenssiä ei ole vielä dokumentoitu, yhteisön GAS-epidemia Seattlessa (Washington, USA) johti kahden samankaltaisen kliinisen emm43.4 GAS -isolaatin tunnistamiseen, joiden herkkyys sekä ampisilliinille että amoksisilliinille oli kahdeksankertainen. Ensimmäisen vaiheen mukaisesti laktaamiresistenssin kehittämisessä PBP2x:ssä tunnistettiin missense-mutaatioita (T553K-substituutio) (viite 14). Kolmessa myöhemmässä riippumattomassa tutkimuksessa kirjoittajat tutkivat 7 025, 9 667 ja 13 727 GAS-isolaatin genomisekvenssiä. Ensimmäisessä tutkimuksessa 137 7 025 GAS-kannasta tunnistettiin sisältävän ei-synonyymejä mutaatioita 36 pbp2x-kodonissa (viite 11). Toisessa tutkimuksessa 84:ssä 9 667 kannasta oli PBP2x-aminohappomuunnelmia, jotka liittyivät toleranssiin subkliinisille penisilliinin MIC-arvoille12. Kolmannessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin invasiivisia GAS-isolaatteja Yhdysvalloissa vuosina 2015–2021, 388 PBP2x-varianttia osoittivat kohonneita -laktaami-MIC:itä, ja emm4/PBP2x-M593T/ermT oli vallitseva linja; aiemmin kuvattu emm43.3/PBP2x-T553K-variantti oli läsnä kahdessa isolaatissa ja osoitti korkeimman subkliinisen ampisilliinin MIC15:n. Alkuperäisten havaintojen mukaisesti vain jälkimmäinen tutkimus identifioi T553K-substituution esiintymisen PBP2x:ssä emm43.4 GAS:ssa, mikä viittaa äskettäisen antimikrobisen valintatapahtuman esiintymiseen. Emm43.3/PBP2x-T553K-varianttien lisääntynyt subkliininen resistenssi -laktaamiantibiooteille on katsottu useiden ei-PBP-mutaatioiden ansioksi tässä erittäin harvinaisessa fenotyypissä15. Vaikka matalaaffiniteettisiä PBP:itä aiheuttavien mutaatioiden ajateltiin kerran aiheuttavan kuntokustannuksia GAS172:ssa, T553K-substituutio PBP2x:ää ilmentävässä GAS:ssa ei vaikuttanut bakteerien kasvuun in vitro14. Lisäksi isogeeniset mutantti-GAS-isolaatit, joissa on PBP2x-mutaatioita (P601L), jotka antavat vähentyneen laktaamiherkkyyden, eivät osoita virulenssissa muutosta in vivo, mutta niillä on lisääntynyt kasvu in vitro173. Nämä raportit tukevat valppautta, jota vaaditaan, kun seurataan -laktaamiresistenssifenotyyppejä GAS:ssa.

GAS-rokotteen kehittäminen

Turvallisen ja maailmanlaajuisesti tehokkaan GAS-rokotteen kehittämisen monimutkaisuus tunnetaan hyvin18. Yli vuosisadan tutkimuksesta huolimatta GAS-rokote ei ole saavuttanut kaupallista käyttöä. GAS-rokotteen suunnittelussa ja kehittämisessä tulee kiertää laajaa geneettistä monimuotoisuutta, mahdollisia autoimmuuniepitooppeja ja eläinmallien käytön haasteita suojatehokkuuden arvioimiseksi yksinomaan ihmisiin sopeutettua taudinaiheuttajaa vastaan, joka on vastuussa erilaisista taudin ilmenemismuodoista18. Näitä tieteellisiä esteitä ovat entisestään pahentaneet GAS-rokotteiden kehittämisen historialliset sääntely- ja kaupalliset esteet. Epäilemättä merkittävin näistä esteistä oli Yhdysvaltain liittovaltion lääkeviraston (FDA) 25-vuotinen kielto antaa GAS:a ja sen tuotteita ihmisille, mikä annettiin vastauksena GAS-antigeenien autoimmuunipotentiaaliin liittyviin peloihin174. Vaikka päätös kumottiin vuonna 2005, vain neljä rokoteehdokasta on sen jälkeen edennyt varhaisen vaiheen ihmiskokeissa (taulukko 2).

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

M-proteiinirokoteehdokkaat

To date, all vaccine candidates in the clinical pipeline target the GAS M protein. M protein vaccines are specifically designed to exclude auto-epitopes and contain either a mixture of hypervariable N-terminal fragments from various clinically relevant M serotypes or conserved epitopes derived from the protein's C-repeat region. The most advanced multivalent N-terminal peptide-based candidate (StreptAnova) was well tolerated and immunogenic among participants in a 2019 phase I clinical trial175. StreptAnova was formulated based on the 30 M serotypes responsible for >90% of pharyngitis and invasive disease cases in North America and Europe176, but vaccine antisera from rabbits cross-opsonize numerous structurally similar non-vaccine serotypes that dominate diverse geographic regions176,177. Although cross-opsonization of non-vaccine serotypes is predicted to increase coverage of the 30-valent vaccine among populations in both Mali (from 37% to 84%)178 and South Africa (from 63% to >90 %)179, tuoreen analyysin mukaan kattavuus olisi edelleen riittämätön Pohjois-Australian väestön keskuudessa, jossa RHD on endeeminen180. M-proteiinin C-toisto-alueen erittäin konservoituneiden epitooppien kohdistamisella on siksi se merkittävä etu, että se antaa maailmanlaajuisen suojan riippumatta nykyisistä tai tulevista epidemiologisista suuntauksista. Vaiheen I kliininen tutkimus MJ8VAX-rokotteella, joka sisälsi C-toistoalueen B-soluepitoopin J8, osoitti kohonneet J8--spesifiset vasta-ainetiitterit rokotetuilla vapaaehtoisilla yhden lihaksensisäisen injektion jälkeen181. MJ8VAX on sittemmin muotoiltu uudelleen muotoon MJ8CombiVax, ja siinä on lisäksi SpyCEP:n modifioitu epitooppi, joka antaa suojan hypervirulentteja covR/S-mutantteja vastaan ​​GAS-ihoinfektion hiirimallissa182. StreptInCor- ja P*17-rokotteet, jotka molemmat perustuvat myös C-toistoalueeseen, stimuloivat suojaavia vasteita hiiren GAS-altistusmalleissa183,184. MJ8CombiVaxin ja StreptInCorin laaja turvallisuusprofilointi on tehty rotta- ja minisikamalleissa valmisteltaessa vaiheen I kokeita. Mitään näyttöä rokotteeseen liittyvästä autoimmuniteetista tai toksisuudesta ei havaittu kummallakaan ehdokkaalla.

Taulukko 2|GAS-rokoteehdokkaiden kliiniset tutkimukset (vuoden 2004 jälkeen)

Ei-M-proteiinirokoteehdokkaat

Numerous studies have identified non-M protein antigens that are protective against GAS challenge in animal models. Multicomponent formulations of selected antigens with high gene carriage and low sequence variation within the global GAS population can theoretically offer high vaccine coverage17, and several experimental vaccines employing this strategy are efficacious in animal models. Leading candidates include the GlaxoSmithKline three-component vaccine (SLO, S. pyogenes adhesion and division protein (SpyAD) and SpyCEP)187, Vaxcyte's VAX-A1 (ScpA, SLO, and SpyAD conjugated to GAS cell wall carbohydrate containing only poly rhamnose (SpyAD-GACPR) 188, Combo#5 (arginine deiminase (ADI), trigger factor (TF), SpyCEP, ScpA, and SLO)189,190, 5CP (Sortase A (SrtA), ScpA, SpyAD, SpyCEP, and SLO)191 and Spy7 (ScpA, SpyAD, oligopeptide-binding protein (OppA), pullulanase A (PulA), Spy1228, Spy1037 and Spy0843)192, which when formulated with alum (or CpG oligodeoxynucleotides in the case of the 5CP vaccine) all stimulate protective immune responses in mouse models of GAS infection. Combo#5/alum vaccination also significantly reduces symptoms of pharyngitis and tonsillitis in non-human primates19. Another candidate, TeeVax, targets multiple T antigens of GAS pili using a multivalent approach analogous to the strategy employed for the StreptAnova vaccine. TeeVax/alum induces modest protection in an invasive GAS mouse model and antiserum from vaccinated rabbits reacts to all 21 T antigens included within the vaccine (representing >95 % kaikista tunnetuista tee-serotyypeistä) sekä kolme muuta kuin rokotteen alatyyppiä193.

GAS-rokotteen tutkimuksen ja kehityksen näkymät

Viime vuosina keskeisten sidosryhmien ponnistelut GAS-rokotetutkimuksen koordinoimiseksi ja ohjaamiseksi ovat elävöittyneet. GAS-rokotteiden tutkimus- ja kehitystyö julistettiin ensisijaiseksi tavoitteeksi WHO:n vuoden 2018 maailmanlaajuisessa päätöslauselmassa ARF:stä ja RHD:stä194, ja WHO toteaa sen olevan keskeinen toimenpide invasiivisten GAS-infektioiden ja antibioottien liikakäytön nousevia suuntauksia vastaan16. WHO on nyt julkaissut GAS-rokotteen kehitysteknologian etenemissuunnitelman, jossa esitetään yksityiskohtaisesti ensisijaiset tuotteen ominaisuudet ja ensisijaiset tutkimustoimet tieteellisten puutteiden korjaamiseksi, kliinisen arvioinnin tukemiseksi ja poliittisen päätöksenteon ohjaamiseksi16. GAS-rokotteiden tutkimus- ja kehitystyö on aiemmin kärsinyt taloudellisten investointien puutteesta, mutta tuoreen terveystaloudellisen analyysin mukaan rokote, joka täyttää WHO:n suosimat tuotteen ominaisuudet, voisi välttää jopa miljardin dollarin kaasuun liittyvät kustannukset vuodessa Yhdysvallat 195. Rokotteen formuloinnin ja toimituksen edistymisen odotetaan parantavan GAS-rokotusstrategioita. Kaikki kliinisissä tutkimuksissa tähän mennessä testatut GAS-rokoteehdokkaat on formuloitu alunalla ja suosivat siksi TH2-solutyyppisiä (vasta-aine)vasteita, vaikka viimeaikaiset prekliiniset tutkimukset kokeellisella adjuvantilla CAF® 01 ja saponiinia QS21 sisältävillä emulsioilla osoittavat indusoinnin tärkeyden. sekä sellulaariset (TH1-solu) että vasta-ainevasteet GAS-immuniteetissa184 190. Microarray-laastarin rokotteen antaminen tarjoaa etuja mahdollisen annoksen säästämisen, paremman immunogeenisyyden, pidemmän säilyvyysajan ja käytön helppouden verrattuna lihaksensisäiseen rokotukseen. J8-DT-rokoteehdokkaan tehoa arvioitiin äskettäin käyttämällä suuritiheyksisiä microarray-laastareita, mikä osoitti TH1-solu/TH2-soluinduktion ja paremman suojan lihakseen verrattuna GAS-ihoinfektiota vastaan ​​hiirillä196. Vaikka ne eivät ole täydellisiä esityksiä ihmisen GAS-taudista, arvokkaita eläinmalleja GAS-rokoteehdokkaiden tutkimiseksi on perustettu ja standardoitu, mukaan lukien humanisoitu hiirimalli invasiivisen GAS-infektion arvioimiseksi197, hiiren ihoinfektiomalli198 ja ei-ihmiskädellinen GAS-nielutulehduksen malli19. . Lisäksi Australian tutkijoiden äskettäin perustaman ihmisen GAS-haastemallin odotetaan paljastavan immuunisuojan korrelaatioita ja nopeuttavan nykyisten ja tulevien rokotteiden kliinistä arviointia20.

Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

GAS-epidemia esiintyy edelleen eri puolilla maailmaa, mikä aiheuttaa merkittäviä sairauksien ilmaantuvuutta ja vaatii tarkkaa seurantaa sekä tutkimus- että kansanterveyslaboratorioiden integroinnissa. Vaikka GAS-tartunnan epidemiologia on muuttunut huomattavasti joissakin kehittyneissä maissa viime vuosisadan aikana muuttuvien sosioekonomisten tekijöiden mukaisesti, koordinoidut toimet kapasiteetin ja valvontasolmujen rakentamiseksi vähäresursseissa ovat olennaisia ​​sekä kaasunsiirtoketjujen määrittelyssä että puitteiden tarjoamisessa arvioida tulevien ehkäisevien toimenpiteiden vaikutusta. Vaikka GAS-virulenssimekanismeja kuvaava määrä on merkittävää, dokumentoidaan uusia isäntä-patogeenivuorovaikutuksia, kuten GSDMA:n tulehdusta edistävän mekanismin pilkkominen GAS-kysteiiniproteaasi SpeB:n toimesta, mikä laukaisee pyroptoosin. GAS-tartunnan saaneiden ihmisten suora tutkimus on tuonut uusia näkökulmia, kuten MAIT-solujen roolin STSS-potilailla. Jatkotyö ihmispotilasmateriaalin avulla on selvästi perusteltua, ja se antaa arvokkaita oivalluksia tulevaisuuden terapeuttisten ja profylaktisten menetelmien kehittämiseen. Ensimmäisen vaiheen PBP2x-mutaatioiden tunnistaminen GAS:ssa, jotka ovat johtaneet penisilliiniherkkyyteen muissa streptokokkilajeissa, on huomattava huolenaihe. Turvallisen ja tehokkaan GAS-rokotteen kehittäminen GAS-tautitaakan vähentämiseksi on nyt selkeästi tunnustettu WHO:n, rokotteiden kehittäjien ja muiden keskeisten sidosryhmien prioriteetiksi. Tällaisen rokotteen kaupallistaminen, jakelu ja laaja käyttöönotto auttaisivat merkittävästi vähentämään GAS-tautitaakkaa, jonka summa on suurin syy tartuntatautikuolemiin maailmanlaajuisesti.

Viitteet

1. Walker, MJ et ai. A-ryhmän streptokokkien taudin ilmenemismuodot ja patogeeniset mekanismit. Clin. Microbiol. Rev. 27, 264–301 (2014).

2. McMillan, DJ et ai. Päivitetty malli A-ryhmän Streptococcus M -proteiineista, joka perustuu kattavaan maailmanlaajuiseen tutkimukseen. Clin. Microbiol. Tartuttaa. 19, E222–E229 (2013).

3. Steer, AC, Law, I., Matatolu, L., Beall, BW & Carapetis, JR. Ryhmän A streptokokkien maailmanlaajuinen emm-tyyppinen jakauma: systemaattinen katsaus ja vaikutukset rokotteiden kehittämiseen. Lancet Infect. Dis. 9, 611–616 (2009).

4. Lynskey, NN et ai. Dominoivan toksikogeenisen M1T1 Streptococcus pyogenes -kloonin ilmaantuminen lisääntyneen tulirokkoaktiivisuuden aikana Englannissa: populaatiopohjainen molekyyliepidemiologinen tutkimus. Lancet Infect. Dis. 19, 1209–1218 (2019). Tässä artikkelissa kerrotaan hallitsevasta uudesta emm1 GAS -linjasta (M1UK), jolle on ominaista lisääntynyt SpeA-tuotanto, mikä saattaa osaltaan edistää tulirokkokuumeen ja invasiivisten infektioiden lisääntymistä Englannissa.

5. Tse, H. et ai. Vuoden 2011 Hongkongin tulirokkoepidemian molekyylien karakterisointi. J. Infect. Dis. 206, 341–351 (2012).

6. Davies, MR et ai. Tulirokon Streptococcus pyogenes emm12 -kloonien ilmaantuminen Hongkongissa liittyy toksiinien hankintaan ja monilääkeresistenssiin. Nat. Genet. 47, 84–87 (2015).

7. Turner, CE et ai. Tulirokon nousu Englannissa ja molekyyligeneettinen analyysi Luoteis-Lontoossa, 2014. Emerg. Tartuttaa. Dis. 22, 1075–1078 (2016).

8. Deng, W. et ai. Streptokokkien pyrogeeninen eksotoksiini B pilkkoo GSDMA:ta ja laukaisee pyroptoosin. Nature 602, 496–502 (2022). Tämä artikkeli osoittaa, että SpeB laukaisee keratinosyyttipyroptoosin pilkkomalla GSDMA:ta, mikä tarjoaa mekanismin tulehdusvasteen stimulaatioon epiteelisolukerroksessa.

9. LaRock, DL et ai. Ryhmä A Streptococcus indusoi GSDMA-riippuvaista pyroptoosia keratinosyyteissä. Nature 605, 527–531 (2022). Tämä artikkeli osoittaa SpeB:n roolin kaspaasista 1-riippumattomassa GSDMA:n aktivoinnissa ihosoluissa.

10. Emgård, J. et ai. MAIT-solut ovat merkittäviä sytokiinivasteen tekijöitä A-ryhmän streptokokkien toksisessa sokkioireyhtymässä. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 25923–25931 (2019).

11. Musser, JM et ai. Streptococcus pyogenesin vähentynyt in vitro herkkyys -laktaamiantibiooteille, joka liittyy pbp2x-geenin mutaatioihin, on maantieteellisesti laajalle levinnyt. J. Clin. Microbiol. 58, e01993-19 (2020).

12. Hayes, A., Lacey, JA, Morris, JM, Davies, MR & Tong, SYC Streptococcus pyogenesin penisilliiniä sitovien proteiinien rajoitettu sekvenssivariaatio. mSphere 5, e00090-20 (2020). 13. Chochua, S. et ai. Yhdysvalloissa vuonna 2015 löydettyjen invasiivisten A-ryhmän streptokokkien populaatio- ja koko genomisekvenssiin perustuva karakterisointi. mBio 8, e01422-17 (2017). Tämä työ esittää yksityiskohtaisen laajamittaisen populaatiopohjaisen genomisen karakterisoinnin invasiivisista GAS-isolaateista Yhdysvalloissa.

14. Vannice, KS et ai. Streptococcus pyogenes pbp2x -mutaatio vähentää herkkyyttä -laktaamiantibiooteille. Clin. Tartuttaa. Dis. 71, 201–204 (2020).

15. Chochua, S. et ai. Invasiiviset A-ryhmän streptokokkien penisilliiniä sitovat proteiinit 2x variantit, jotka liittyvät vähentyneeseen herkkyyteen -laktaamiantibiooteille Yhdysvalloissa, 2015–2021. Antimikrobinen. Agents Chemother. 66, e0080222 (2022).

16. Vekemans, GR & Kim Polku A-ryhmän Streptococcus-rokotteisiin: WHO:n tutkimus- ja kehitysteknologian tiekartta ja suositellut tuotteen ominaisuudet. Clin. Tartuttaa. Dis. 69, 877–883 (2019).

17. Davies, MR et ai. A-ryhmän streptokokkirokoteehdokkaiden atlas, joka on koottu käyttämällä laajamittaista vertailevaa genomiikkaa. Nat. Genet. 51, 1035–1043 (2019). Tässä tutkimuksessa käytetään maailmanlaajuisia GAS-genomidataa kehittääkseen alustan

18. genomiikkaan perustuva rokotesuunnittelu. Dale, JB & Walker, MJ Päivitys ryhmän A streptokokkirokotteen kehityksestä. Curr. Opin. Tartuttaa. Dis. 33, 244–250 (2020).

19. Rivera-Hernandez, T. et ai. Kokeellinen A-ryhmän Streptococcus-rokote, joka vähentää nielutulehdusta ja tonsilliittiä ei-ihmiskädellisten mallissa. mBio 10, e00693-19 (2019).

20. Osowicki, J. et ai. Streptococcus pyogenes -nielutulehduksen (CHIVAS-M75) kontrolloitu ihmisen infektiomalli: havainnollinen, annoksen löytämistutkimus. Lancet Microbe 2, e291–e299 (2021). Tämä maamerkkipaperi raportoi ensimmäisen kontrolloidun GAS-ihmisen nielutulehdusmallin.

21. Hand, RM, Snelling, TL & Carapetis, JR Group A Streptococcus. Hunter's Tropical Medicine and Emerging Infectious Diseases (toim. Ryan, ET, Hill, DR, Solomon, T., Aronson, NE & Endy, TP) 429–438 (Elsevier, 2020).

22. Miller, KM et ai. Kurkkukipujen ja A-ryhmän Streptococcus pharyngitis -taudin maailmanlaajuinen taakka: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. EClinicalMedicine 48, 101458 (2022).

23. Cannon, JW et ai. A-ryhmän streptokokkien aiheuttamien sairauksien taloudelliset ja terveydelliset rasitteet Uudessa-Seelannissa. Int. J. Infect. Dis. 103, 176–181 (2021).

24. Ordunez, P. et ai. Reumaattisten sydänsairauksien taakka, suuntaukset ja epätasa-arvo Amerikassa, 1990–2017: väestöpohjainen tutkimus. Lancet Glob. Terveys 7, e1388–e1397 (2019).

25. Lv, M. et ai. Reumaattisten sydänsairauksien globaali taakka ja sen yhteys sosioekonomisen kehityksen asemaan, 1990–2019. euroa J. Ed. Cardiol. 29, 1425–1434 (2022).

26. de Loizaga, SR et ai. Reumaattinen sydänsairaus Yhdysvalloissa: unohdettu, mutta ei kadonnut: 10-vuoden monikeskuskatsauksen tulokset. J. Am. Sydän ass. 10, e020992 (2021).

27. Oliver, J. et ai. Aikaisemmat A-ryhmän streptokokki-iho- ja kurkkuinfektiot liittyvät yksilöllisesti akuuttiin reumakuumeeseen: todisteita Uudesta-Seelannista. BMJ Glob. Terveys 6, e007038 (2021).

28. Barth, DD et ai. Puuttuva kappaletutkimusprotokolla: prospektiivinen seuranta ryhmän A streptokokkinielutulehduksen ja impetigon epidemiologian määrittämiseksi kaukaisessa Länsi-Australiassa. BMJ Open 12, e057296 (2022).

29. Park, DW et ai. Tulirokon ilmaantuvuus ja ominaisuudet, Etelä-Korea, 2008–2015. Emerg. Tartuttaa. Dis. 23, 658–661 (2017).

30. Yung, CF & Thoon, KC 12-vuoden tulirokkoepidemia Singaporessa. Lancet Infect. Dis. 18, 942 (2018).

31. Lamagni, T. et ai. Tulirokon elpyminen Englannissa, 2014–2016: väestöpohjainen seurantatutkimus. Lancet Infect. Dis. 18, 180–187 (2018).

32. Cubria, MB, Delgado, J., Shah, BJ, Sanson, MA & Flores, AR. Epidemian tulirokkoa aiheuttavien Streptococcus-kantojen tunnistaminen Houstonin, TX, USA:n lapsiväestössä. Pääsy. Microbiol. 3, 000274 (2021).

33. Walker, MJ et ai. A-ryhmän streptokokki epidemian havaitseminen Australiassa. Clin. Tartuttaa. Dis. 69, 1232–1234 (2019).

34. Watts, V. et ai. Lisääntynyt riski sairastua invasiiviseen A-ryhmän streptokokkitautiin kotitalouskontakteissa tulirokkotapauksissa, Englanti, 2011–2016. Emerg. Tartuttaa. Dis. 25, 529–537 (2019).

35. Ron, M. et ai. Invasiivinen monilääkeresistentti emm93.0 Streptococcus pyogenes -kanta, jossa on uusi genominen saari, Israel, 2017–2019. Emerg. Tartuttaa. Dis. 28, 118–126 (2022).

36. Tyrrell, GJ, Bell, C., Bill, L. & Fathima, S. Invasiivisen A-ryhmän streptokokkitaudin lisääntyvä esiintyvyys ensimmäisten kansakuntien väestössä, Alberta, Kanada, 2003–2017. Emerg. Tartuttaa. Dis. 27, 443–451 (2021).

37. Valenciano, SJ et ai. Invasiiviset A-ryhmän streptokokki-infektiot suonensisäisten huumeita käyttävien ja kodittomiksi kokevien ihmisten keskuudessa Yhdysvalloissa 2010–2017. Clin. Tartuttaa. Dis. 73, e3718–e3726 (2021).

38. Phillips, GN Jr, Flicker, PF, Cohen, C., Manjula, BN & Fischetti, VA Streptococcal M-proteiini: -kierteinen kierukkarakenne ja järjestely solun pinnalla. Proc. Natl Acad. Sci. USA 78, 4689-4693 (1981).

39. Li, Z. et ai. Joukko M-proteiinin geenialatyyppejä 1064:ssä viimeaikaisessa invasiivisessa A-ryhmän Streptococcus-isolaatissa saatiin talteen aktiivisesta bakteeriydinvalvonnasta. J. Infect. Dis. 188, 1587–1592 (2003).

40. Valderrama, JA et ai. A-ryhmän streptokokki M-proteiini aktivoi NLRP3-tulehduksen. Nat. Microbiol. 2, 1425–1434 (2017). Tämä kattava raportti osoittaa, että M1-proteiini laukaisee kaspaasista 1-riippuvaisen NLRP3-tulehdusaktivaation, mikä johtaa pyroptoottiseen makrofagisolukuolemaan.

41. Richter, J. et ai. Streptolysiinit ovat ensisijaisia ​​tulehduksen aktivaattoreita makrofageissa Streptococcus pyogenes -infektion aikana. Immunol. Cell Biol. 99, 1040–1052 (2021).

42. Okada, N., Liszewski, MK, Atkinson, JP & Caparon, M. Membrane cofactor protein (CD46) on keratinosyyttireseptori Streptococcus-ryhmän A M-proteiinille. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 2489-2493 (1995).