Uusia näkemyksiä podosyyttien immuunitoimintoihin: komplementin rooli

Abstrakti

Podosyytit ovat erilaistuneita epiteelisoluja, joilla on olennainen rooli glomerulussuodatusesteen (GFB) normaalin toiminnan varmistamisessa. Sen lisäksi, että niillä on tarttuvia ominaisuuksia ylläpitämään suodatusesteen eheyttä, niillä on muita tehtäviä, kuten glomerulaarisen tyvikalvon (GBM) komponenttien synteesi, verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) tuotanto, tulehdusproteiinien vapautuminen, ja komplementtikomponenttien ilmentyminen. Ne osallistuvat myös munuaiskerästen ylikuulumiseen useiden signaalireittien kautta, mukaan lukien endoteliini-1, VEGF, transformoiva kasvutekijä (TGF ), luun morfogeneettinen proteiini 7 (BMP-7), latentti transformoiva kasvutekijää sitova proteiini 1 (LTBP1) ja solunulkoiset rakkulat. Kasvava kirjallisuus viittaa siihen, että podosyyteillä on monia synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin ominaisuuksia, mikä tukee monifunktionaalista roolia terveen glomeruluksen varmistamisessa. Tämän seurauksena "immuunipodosyyttien" toimintahäiriön uskotaan olevan osallisena useiden glomerulaaristen sairauksien, joita kutsutaan "podosytopatioiksi", patogeneesiin. Useat tekijät, kuten mekaaniset, oksidatiiviset ja/tai immunologiset stressitekijät, voivat aiheuttaa soluvaurioita.

Cistanche tubulosan edut- vahvistaa immuunijärjestelmää

Komplementtijärjestelmä osana sekä synnynnäistä että adaptiivista immuniteettia voi myös määrittää podosyyttivaurion useilla mekanismeilla, kuten reaktiivisten happilajien (ROS) synnytyksellä, sytokiinituotannolla ja endoplasmisella retikulum-stressillä, mikä vaikuttaa lopulta sytoskeleton eheyteen. podosyyttien irtoaminen GBM:stä ja proteinurian puhkeaminen. Mielenkiintoista on, että podosyyttien on havaittu olevan sekä komplementtivälitteisen vaurion lähde että kohde. Podosyytit ilmentävät komplementtiproteiineja, jotka myötävaikuttavat paikalliseen komplementin aktivaatioon. Samaan aikaan he luottavat useisiin suojamekanismeihin välttääkseen tämän vahingon. Podosyytit ekspressoivat komplementtitekijää H (CFH), joka on yksi komplementtikaskadin pääsäätelijöistä, sekä kalvoon sitoutuneita komplementin säätelijöitä, kuten CD46 tai kalvokofaktoriproteiini (MCP), CD55 tai hajoamista kiihdyttävä tekijä (DAF) ja CD59 tai defensiini. Muita mekanismeja, kuten autofagia tai aktiinipohjainen endosytoosi, ovat myös mukana varmistamaan podosyyttien homeostaasi ja suoja vaurioilta. Tämä katsaus tarjoaa yleiskatsauksen podosyyttien immuunitoimintoihin ja niiden vasteeseen immuunivälitteiseen vaurioon keskittyen patogeeniseen yhteyteen komplementin ja podosyyttivaurion välillä.

cistanche-lisäaine hyödyttää - lisää vastustuskykyä

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Avainsanat Podosyytti, komplementti, immuunijärjestelmä

Tausta

Podosyytit ovat pitkälle erikoistuneita glomeruluksen epiteelisoluja ja edustavat GFB:n pääkomponenttia [1]. Niillä on monimutkainen arkkitehtuuri, mukaan lukien suuri solurunko, joka on päin virtsatilaa, ja interdigitoituva laajennusverkosto (primaariset ja sekundaariset prosessit), jotka päättyvät (tertiäärisinä) jalkaprosesseina GBM:ssä [2]. Podosyyttien normaali toiminta on taattu kehittyneellä aktiinin sytoskeletolla, joka sijaitsee pääasiassa jalkaprosesseissa [3]. Podosyyteille on ominaista erittäin monimutkainen arkkitehtuuri, jota säätelevät useat proteiinit, jotka on ryhmitelty kahteen päärakenteeseen: rakokalvo (SD) ja fokaaliadheesiot (FA). SD on ainutlaatuinen erittäin erikoistunut solu-solu-liitos kahden podosyyttijalkaprosessin välillä (kuva 1), mukaan lukien avainproteiinit, kuten nefriini, podosiini tai synaptopodiini [4, 5]. SD ei edusta vain kokoselektiivistä estettä suurten makromolekyylien suodattumisen estämiseksi, vaan myös signaalialusta, jolla on kriittisiä toimintoja, kuten aktiinin sytoskeleton säätely ja signalointireittien käynnistäminen jalkaprosessien plastisuuden moduloimiseksi [6]. FA:t ovat monimutkaisia ​​rakenteita, jotka pystyvät yhdistämään jalkaprosessien aktiinin sytoskeleton GBM:ään kahden päämolekyylikomponentin ansiosta: integriinit ja GTPaasit. GFB:n edistämisen lisäksi podosyyteillä on tärkeitä tehtäviä, kuten GBM:n synteesi ja korjaaminen (yhdessä endoteelisolujen kanssa), VEGF:n ja verihiutaleperäisen kasvutekijän (PDGF) tuotanto [6–9]. Lisäksi kasvava kirjallisuus viittaa siihen, että podosyyteillä on monia tehtäviä synnynnäisessä ja mukautuvassa immuunijärjestelmässä [10–13]. Ne ilmentävät sytokiini- ja kemokiinireseptoreita reagoimaan erilaisiin liukoisiin välittäjiin. Ne pystyvät myös syntetisoimaan tulehdusvälittäjiä, kuten interleukiinia-1 (IL-1), mikä voi edistää paikallista tulehdusta. Kirjallisuuden todisteet viittaavat mahdolliseen rooliin myös adaptiivisessa immuunijärjestelmässä, koska antigeeniä esittelevät solut (APC) käynnistävät spesifisiä T-soluvasteita, kuten dendriittisolut tai makrofagit [14, 15]. Lisäksi podosyytit ilmentävät useita komplementtikomponentteja, kuten komplementtireseptorityyppiä 1 (CR1) ja tyyppiä 2 (CR2) ja komplementin säätelijöitä, kuten CD46, CD55 tai CD59, ja ne voivat tuottaa paikallisesti komplementtiproteiineja, mukaan lukien komplementtikomponentti 3 (C3) ja CFH [16–18]. Podosyyttien ilmentämien tai erittämien komplementtikomponenttien roolia paikallisen komplementtireaktion säätelyssä ei kuitenkaan täysin ymmärretä. Podosyyttivaurio liittyy useiden munuaiskerästen sairauksien patofysiologiaan, kuten immuunikompleksiglomerulonefriitti, minimaalinen muutossairaus (MCD), fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi (FSGS) ja romahtava glomerulopatia [19, 20], ja kirjallisuuden todisteet viittaavat siihen, että komplementti järjestelmä voi olla primaarinen tai sekundaarinen osallisena podosyyttivauriossa [21–23].

Kuva 1 Rakokalvon pääkomponentit ja podosyyttien ja endoteelisolujen ristikuuluminen terveissä vs. vaurioituneissa podosyyteissä. Podosyyttien rakokalvo, glomerulusten tyvikalvo (GBM) ja endoteelisolut ovat glomerulaarisen suodatusesteen pääkomponentteja. Podosyyttien häviämiselle/irrotukselle, joka johtuu mekaanisista, oksidatiivisista ja/tai immunologisista laukaisimista, on tunnusomaista lietekalvon eheyden menetys, aktiinin sytoskeleton ja fokaaliset adheesiot sekä fysiologisen podosyyttien ja endoteelisolujen välisen keskustelun keskeytyminen (katkoviivat nuolet). ). Lyhenteet: GBM, glomerulaarinen tyvikalvo; Ang, angiopoietiini; ANGPTL, angiopoietiinin kaltainen proteiini; IGF, insuliinin kaltainen kasvutekijä; IGFBP-rP1, insuliinin kaltainen kasvutekijää sitova proteiiniin liittyvä proteiini 1; ET-1, endoteliini-1; HGF, hepatosyyttien kasvutekijä; IL-1, interleukiini-1; NO, typpioksidi; TNF-a, tuumorinekroositekijä-a; VEGF, verisuonten endoteelin kasvutekijä

Immuunipodosyytti: synnynnäiset ja mukautuvat toiminnot

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Yhä useammat todisteet viittaavat siihen, että podosyyteillä on rooli synnynnäisessä immuunivasteessa, koska ne ilmentävät Toll-like reseptoreja (TLR), erityisesti TLR4:ää, alatyyppiä, joka pystyy tunnistamaan bakteerien lipopolysakkaridin (LPS). Nämä reseptorit ovat lisääntynyt kryoglobulineemisen membranoproliferatiivisen glomerulonefriitin eläinmalleissa, ja ne voivat välittää glomerulusvaurioita moduloimalla kemokiinien ilmentymistä [12]. TLR:t sijaitsevat solun pinnalla tai intrasellulaarisesti, ja niitä voivat ilmentää erityyppiset solut, kuten dendriittisolut, makrofagit ja monosyytit, fibroblastit, B- ja T-solut sekä endoteelisolut ja epiteelisolut. Niillä on olennainen rooli patogeeneihin liittyvien molekyylimallien tunnistamisessa; erityisesti solun pinnan TLR:t voivat tunnistaa pääasiassa mikrobien kalvokomponentteja, kuten LPS:n, lipidit ja proteiinit, kun taas solunsisäiset TLR:t tunnistavat pääasiassa bakteereista ja viruksista peräisin olevia nukleiinihappoja [24]. Lisäksi TLR:itä voivat aktivoida endogeeniset ligandit, jotka vapautuvat stressin tai kudosvaurion aikana, kuten lämpösokkiproteiinit, mRNA ja nekroottinen roska [25]. Viljellyt ihmisen podosyytit ilmentävät konstitutiivisesti solun pinnan TLR:itä (eli TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 ja 10) [26], mikä viittaa mahdolliseen rooliin mikrobien torjuntaan; solunsisäisten TLR-alatyypin de novo -ilmentymistä on kuitenkin raportoitu myös munuaiskerässairautta sairastavien potilaiden podosyyteissä. Erityisesti puromysiiniaminonukleosidi (PAN), jota käytetään yleisesti indusoimaan ei-immuunipodosyyttivauriota in vitro, voi lisätä TLR9:n solunsisäistä ilmentymistä ja aktivoida NF-KB:tä ja p38 MAPK:ta ihmisen immortalisoiduissa podosyyteissä käyttämällä endogeenistä mtDNA:ta TLR9-ligandina helpottamaan podosyyttien muodostumista [27-apoptoosia. ]. Tämä viittaa TLR:ien kaksiarvoiseen rooliin podosyyteissä, sekä tärkeimpinä toimijoina vasteena vieraille patogeeneille että podosyyttivaurion välittäjinä. Lisäksi podosyytit voivat ilmentää MHC-luokan I ja II geenejä [28, 29] sekä B7-1 (tai CD80, joka osallistuu T-solujen aktivaatioon) [15, 30] ja FcRn (IgG- ja albumiinikuljetusreseptori). , joita podosyytit käyttävät IgG:n sisällyttämiseen GBM:stä) [31, 32]. Erityisesti MHC-luokan II ilmentymistä podosyyteissä tarvitaan immuunivälitteisen munuaisvaurion kehittymiseen, koska podosyyttien MHC II:n esiintyminen on välttämätöntä CD4+T-soluvetoisen glomerulaarisen taudin indusoimiseksi [14]. On raportoitu, että nämä solut voivat toimia antigeeniä esittelevinä soluina (APC), koska ne voivat ekspressoida useita makrofagiin liittyviä markkereita [33, 34] ja ne pystyvät käsittelemään antigeenejä spesifisten T-soluvasteiden käynnistämiseksi [15], tukemalla niiden monifunktionaalista roolia glomerulaaristen sairauksien immunologisessa patogeneesissä. Lisäksi toiminnallisten kemokiinireseptorien (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 ja CXCR5) ilmentyminen on osoitettu viljellyissä ihmisen podosyyteissä [35, 36]. Kemokiinit ovat pieniä kemoattraktantteja sytokiinejä, joita vapauttavat synnynnäiset immuunisolut (eli neutrofiilit, eosinofiilit, makrofagit, dendriittisolut, luonnolliset tappajasolut) sekä endoteelisolut ja epiteelisolut. Teyllä on keskeinen rooli tulehduksessa ja immuunisolujen kerääntymisessä ohjaamalla kiertäviä leukosyyttejä tulehdus- tai vauriokohtiin [37, 38]. Ne edistävät myös solujen kasvua ja kasvaimen angiogeneesiä ja pystyvät moduloimaan apoptoosia sitomalla G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (GPCR:t) immuunisolujen pinnalle. Kemokiinireseptorit ilmentyvät leukosyyteissä sekä ei-hemopoieettisissa soluissa, kuten endoteelisoluissa ja epiteelisoluissa [39].

CXCR1-, CXCR3- ja CXCR5-kemokiinireseptoreita on tunnistettu podosyyteistä munuaisbiopsioista potilailta, joilla on primaarinen kalvonefropatia (PMN), vaikka niitä ei ilmennyt terveissä munuaisissa. Huber et ai. ehdotti, että podosyyttien CXCR:ien aktivaatio voi myötävaikuttaa GFB:n hajoamiseen ja proteinurian puhkeamiseen PMN:ssä NADPH-oksidaasien ja happiradikaalien tuotannon hyperaktivoitumisen kautta [36]. Podosyytit osallistuvat useiden ihmisen glomerulopatioiden tulehdusvasteeseen, mikä viittaa niiden kykyyn tuottaa tulehdusta edistäviä sytokiinejä, kuten IL-1 ja IL-1 [40, 41]. On raportoitu, että ne voivat ekspressoida tulehduksellisia komponentteja, kuten NOD-like reseptorien (NLR) perheen proteiineja, jotka edistävät tulehdusvastetta paikallisessa munuaisissa primaarisissa glomerulaarisissa sairauksissa, kuten lupus nefriitti (LN) [42]. Podosyyttien tiedetään myös erittävän ja/tai ilmentävän useita komplementtiproteiineja ja säätelyaineita, mikä viittaa komplementtikaskadin paikalliseen aktivaatioon. Komplementtigeenien, mukaan lukien C1q-, C1r-, C2-, C3-, C3a-reseptori (C3aR), C5a-reseptori (C5aR), C7, CR1 ja CR2, ilmentyminen on havaittu viljellyissä podosyyteissä normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa, joissa komplementin paikallinen synteesi on lisääntynyt. proteiinit podosyyttivaurion jälkeen [16, 17]. Toisaalta on tunnistettu myös komplementin säätelijöitä, sekä kalvoon sitoutuneita (CD46, CD55, CD59) että liukoisia (CFI ja CFH) muotoja. Erityisesti podosyytit voivat ilmentää CFH:ta paikallisesti puhdistaen subendoteliaalisia immuunikompleksikertymiä [43]. Sillä, että podosyytit pystyvät tuottamaan komplementtikomponentteja, mukaan lukien säätelijät, saattaa olla merkittävä vaikutus podosytopatioihin, joissa komplementtijärjestelmällä on patogeeninen rooli. Tasapaino paikallisen komplementin aktivoitumisen ja säätelyn välillä on tärkeä glomerulaarisen ympäristön ylläpitämiseksi, koska podosyyteistä voi tulla sekä vaurion kohde että lähde, mikä edistää paikallista komplementin aktivaatiota ja voimistaa omia vaurioitaan [44, 45].

Taulukko 1 Yhteenveto (mahdollisista ja tunnistetuista) podosyyttien immuunitoiminnoista

Taulukossa 1 on yhteenveto podosyyttien tärkeimmistä immuunitoiminnoista.

Podosyytti- ja komplementtijärjestelmä

Komplementtijärjestelmä, joka on klassisesti kuvattu osaksi synnynnäistä immuunijärjestelmää, edustaa todellakin toiminnallista siltaa synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin välillä. Se koostuu yli 30 plasmaan tai kalvoon ankkuroidusta proteiinista ja säätelijästä, joilla on rooli tulehduksessa, opsonisaatiossa ja patogeenien hajoamisessa, apoptoottisten solujen puhdistumisessa ja sekä synnynnäisen että adaptiivisen immuniteetin vahvistamisessa [46–48]. Se voidaan aktivoida kolmella eri tavalla, klassisella, lektiinillä ja vaihtoehtoisella reitillä [49, 50], joita säätelevät tiukasti useat komplementtikomponentit, kuten kalvoon sitoutuneet proteiinit CD46, CD55 ja CD59 sekä liukoinen CFH. , estämään kontrolloimatonta komplementin hyperaktivaatiota [51]. Kaikki kolme reittiä indusoivat proteolyyttisen kaskadin, joka johtaa yhteiseen terminaalireittiin, jonka jälkeen solun plasmakalvoon muodostuu kalvohyökkäyskompleksi (MAC). Lipidikaksoiskerrokseen liitettynä MAC muodostaa stabiilin huokosen, jonka halkaisija on ~ 10 nm ja tuottaa useita solunsisäisiä signaaleja, jotka on karakterisoitu sekä in vivo- että in vitro -malleilla, kuten taulukossa 2 on yhteenveto [52].

cistanche-lisän edut - kuinka vahvistaa immuunijärjestelmää

Komplementin aktivaation sublyyttiset vaikutukset podosyytteihin

Mekaaninen, oksidatiivinen ja immunologinen stressi voi aiheuttaa podosyyttivaurioita ja vaikuttaa sen jälkeen glomerulaarisen esteen eheyteen. Täydennysaktivaatio sublyyttisellä MAC:n muodostuksella podosyyteissä on esimerkki immunologisesta stressistä, joka voi laukaista loppupään reittejä, mukaan lukien proteiinikinaasit, lipidiaineenvaihdunta, sytokiinien tuotanto, ROS:n muodostuminen, kasvutekijän signaalin transduktio, endoplasminen verkkostressi ja ubikitiini-proteasomijärjestelmä, lopulta mikä johtaa podosyyttiaktiinin sytoskeleton hajoamiseen ja sitä seuraavaan solujen irtoamiseen [53]. Yksityiskohtaisemmin todisteet viittaavat siihen, että sublyyttinen määrä MAC:ta podosyyttien pinnalla voi indusoida kalsiumin virtausta kalvon huokosten läpi sekä kalsiumin vapautumista solunsisäisistä varastoista, mikä lopulta johtaa solunsisäisen kalsiumin lisääntymiseen, joka voi aktivoida useita reittejä, kuten proteiinia. kinaasisignalointi ja erityisesti proteiinikinaasit C (PKC), jotka ovat vastuussa kalvovesikulaatiosta ja MAC-kanavien internalisoinnista [52, 54–57], kuten MAC-endosytoosin väheneminen PKC-reittiä inhiboimalla [58] ehdottaa. Tiedetään hyvin, että Ca2+-signalointi terveissä podosyyteissä on pääasiassa angiotensiini II:n ja TRPC5:n ja 6:n välittämää (ei-selektiiviset kationiset kanavat, angiotensiini II -signaloinnin alavirtaan) [59]; mielenkiintoista kyllä, TRPC6:lla voi olla kaksinkertainen rooli, koska on osoitettu, että tämän kanavan akuutti aktivaatio pystyy suojaamaan podosyyttejä komplementtivälitteiseltä vauriolta, kun taas toiminnan vahvistumismutaatiot/krooninen hyperaktivaatio voivat vaikuttaa SD- ja/tai jalkaprosesseihin. morfologia, joka johtaa glomerulaarisiin sairauksiin, kuten FSGS [60].

Taulukko 2 MAC:n aktivoimat signalointireitit (muokattu julkaisusta Takano et al. (2013). Seminars in Nephrology. Viite [52]

indusoivat reseptorityrosiinikinaasien transaktivaatiota viljeltyjen podosyyttien plasmakalvolla, mikä johtaa Ras-ekstrasellulaarisen signaalisäädellyn kinaasireitin (ERK) ja fosfolipaasi C- 1:n aktivaatioon. Transaktivoiduilla reseptorityrosiinikinaaseilla voi olla rooli proteiinien kokoamisessa ja/tai aktivaatiossa, mikä indusoi alavirran kulkureittien aktivaatiota, joko kohonneista sytosolisista kalsiumtasoista riippuen tai riippumattomasti [54, 61]. Muita polkuja, joita aktivoi MAC:n muodostuminen podosyyttien pinnalla, sisältyy arakidonihapon (AA) vapautuminen sytosolisen fosfolipaasi A2-:n (cPLA2) toimesta, mikä indusoi AA-metaboliaa prostanoideiksi, kuten ovat kuvanneet Cybulsky et ai. [62]. Eikosanoideilla voi olla rooli komplementtivälitteisessä podosyyttivauriossa, mitä tukevat kalvon nefropatian kokeelliset mallit. Vaikka glomerulaaristen vaurioiden tarkat mekanismit ovat edelleen epäselviä, cPLA2-aktivaation sytotoksisiin seurauksiin voi kuulua vapaiden rasvahappojen ja lysofosfolipidien vapautuminen sekä ionien sisäänvirtaus, jotka voivat viime kädessä vaikuttaa energiakoneistoon [63].

ROS-tuotantoa on kuvattu myös podosyyteissä, jotka ovat altistuneet sublyyttisille MAC-määrille; sekä viljellyt että in vivo podosyytit ilmentävät NADPH-oksidaasin komponentteja, monimutkaisia ​​entsyymejä, jotka kykenevät pelkistämään molekulaarisen hapen superoksidianioniksi, joka metaboloituu edelleen toiseksi ROS:ksi [52]. Lipidiperoksidaatiota ja muutoksia podosyyttikalvon koostumuksessa sekä GBM-komponenteissa on raportoitu ROS-tuotannon seurauksena. Lisäksi ROS:n ja/tai lipidien peroksidaation estäminen johti vähentyneeseen proteinuriaan kalvon nefropatian eläinmalleissa, mikä viittaa niiden patogeeniseen rooliin glomerulusvaurioissa [64]. Endoplasmisen retikulumin (ER) stressin, johon liittyy väärin laskostuneiden proteiinien kertymistä ja sitä seuraavaa ubikitiini-proteasomijärjestelmän lisääntymistä, on raportoitu lisävasteena komplementtivälitteiselle vauriolle, podosyyttien mahdollisena suojaavana vasteena jatkuvalle komplementtihyökkäykselle [65]. Sublyyttinen MAC:n kerrostuminen podosyyteille voi myös aiheuttaa DNA-vaurioita sekä in vitro- että in vivo -malleissa, kuten Pippin et ai. [66]. Kirjoittajat kuvasivat myös, että sublyyttinen MAC-indusoitu podosyyttivaurio liittyi tiettyjen solusykliin liittyvien geenien lisääntymiseen, mukaan lukien p53, p21, kasvupysähdys-DNA-vaurio-45 ja tarkistuspistekinaasi-1 ja 2 , mikä johtaa solusyklin pysähtymiseen ja podosyyttien kasvun suppressioon. Tämä saattaa selittää, miksi podosyyttien lisääntyminen on rajoitettua immuunivälitteisen vaurion jälkeen.

Komplementin aktivoitumisen seuraukset podosyyttien energia-aineenvaihduntaan

Komplementin aktivaation vaikutuksia podosyyttien energiakoneistoon ei täysin ymmärretä. Brinkkoetter et ai. osoitti, että podosyyttien aineenvaihdunta eroaa jonkin verran muista solutyypeistä, koska se perustuu ensisijaisesti anaerobiseen glykolyysiin ja glukoosin muuttumiseen laktaatiksi [67]. Yksityiskohtaisemmin kirjoittajat osoittivat merkittävästi pienemmän mitokondrioiden tiheyden solualuetta kohden verrattuna muuntyyppisiin munuaissoluihin (eli munuaistiehyissä oleviin soluihin). Myös mitokondrioiden superoksididismutaasi 2:lla (SOD2) ja glykolyyttisellä entsyymillä pyruvaattikinaasi M2:lla (PKM2) värjätyt glomerulukset vahvistivat mitokondrioiden perinukleaarisen lokalisoinnin (ja niiden lähes täydellisen puuttumisen sekundaarisissa ja tertiaarisissa prosesseissa), kun taas PKM2 oli kaikkialla, mikä viittaa podosyyttiprosesseihin. suurena anaerobisen glykolyysin osastona. He käyttivät myös Tfam (mitokondriaalinen transkriptiotekijä A) knockout-hiiriä osoittaakseen, että mitokondrioiden transkription menetys ja oksidatiivisen fosforylaatiokoneiston puute eivät aiheuta podosyyttisairautta. Lisäksi ohimenevä Tfamin kaatuminen ihmisen podosyyteissä vähensi merkittävästi mitokondrioiden hengitystä, kun taas anaerobinen glykolyysi lisääntyi merkittävästi mahdollistaen normaalin podosyyttien toiminnan. On osoitettu, että sublyyttinen komplementtivälitteinen vaurio indusoi solunsisäisen ATP:n vähenemistä aktiinin stressisäikeiden ja fokaalien adheesioiden reversiibelin katkeamisen lisäksi, mikä johtuu pääasiassa fokaalikontaktiproteiinien defosforylaatiosta (hajoamisen sijaan), kuten ovat kuvanneet Topham et ai. käyttäen rotan podosyyttien in vitro -mallia [68]; tarkat mekanismit on kuitenkin selvennettävä. Lisäksi komplementin aktivoituminen podosyyteissä voi aiheuttaa nefriinin dissosiaatiota aktiinin sytoskeletonista ja aiheuttaa kalvon vaurioitumisen, GFB-vaurion ja sen jälkeen proteinurian puhkeamisen, kuten Heymannin nefriitti (HN) -malli ehdottaa [54, 61].

Komplementtivälitteinen vaurio ja podosyyttivaste

Podosyytit luottavat useisiin mukautuviin mekanismeihin komplementtivälitteisen vaurion lieventämiseksi. Autofagia, vaurioituneiden organellien tai ei-toiminnallisten proteiinien lysosomivälitteisen hajoamisen erittäin konservoitunut mekanismi, voimistuu hiiren podosyyttien sublyyttisen komplementtivaurion jälkeen, kun taas sen esto vahvistaa komplementtivälitteistä soluvauriota [69]. Liu et ai. tutkivat autofagian roolia PMN:ssä vertaamalla PMN-potilaiden podosyyttejä viljeltyihin hiiren podosyytteihin, jotka altistettiin sublyyttiselle komplementtiaktiivisuudelle, ja he havaitsivat heikentynyttä autofagiaa PMN-potilaiden podosyyteissä, jolle on ominaista p62:n (heikentyneen autofagian markkeri) solunsisäinen kertyminen ja lisääntyminen autofagiset vakuolit [70]. Podosyyteistä johdetulla VEGF:llä on myös kaksiarvoinen tehtävä, sillä sen yli-ilmentymisen kuvataan voivan aiheuttaa romahtavan glomerulopatian, kun taas sen estyminen liittyy GFB:n hajoamiseen, proteinuriaan ja mahdolliseen tromboottisen mikroangiopatian kehittymiseen [71]. Oletettu mekanismi on, että normaaleissa olosuhteissa VEGF-signalointi voi säädellä komplementin aktiivisuutta podosyyteissä ja suojata niitä komplementtivälitteisiltä vaurioilta lisäämällä paikallista CFH-tuotantoa, kun taas sen estäminen provosoi CFH:n alenemista ja podosyytit tulevat alttiimmiksi vahinkoa.

Viime aikoina on kuvattu uusia mielenkiintoisia mekanismeja podosyyttien suojaamiseksi vaurioilta, kuten ovat raportoineet Medica et ai. käyttämällä glomerulaaristen endoteelisolujen ja podosyyttien yhteisviljelymallia. Erityisesti he osoittivat, että solunulkoiset rakkulat, jotka ovat peräisin endoteelisoluista ja jotka osallistuvat solujen väliseen ylikuulumiseen (proteiinien, lipidien ja geneettisen materiaalin siirtämisen kautta), pystyvät suojaamaan sekä glomerulaarisia endoteelisoluja että podosyyttejä komplementti- (C5a)- ja sytokiinivälitteisiltä vaikutuksilta. vahinko [72]. Erityisesti he osoittivat, että endoteelisolujen esistimulaatio solunulkoisilla vesikkeleillä esti podosyyttien apoptoosin ja GFB:n hajoamisen, ja tämä suojaava vaikutus saattoi olla pääasiassa toissijainen RNA:n siirrolle solunulkoisista vesikkeleistä vaurioituneisiin endoteelisoluihin ja podosyytteihin. Huolimatta komplementtijärjestelmän tiukasta valvonnasta, mukaan lukien liukoisten ja kalvoon sitoutuneiden säätelyaineiden aktiivisuus sekä aiemmin kuvatut suojamekanismit vaurion välttämiseksi, rajoittamaton komplementin aktivaatio voi ylittää nämä säätelymekanismit ja aiheuttaa isäntäkudosvaurioita, kuten on raportoitu useissa sairauksissa. mukaan lukien glomerulonefriitti [73], hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä (HUS) [74], sepsis [75], systeeminen lupus erythematosus [76], nivelreuma [77], elinsiirron hyljintä [78] ja ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma [79]. .

Yhteenveto ja johtopäätökset

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Podosyyteillä on kriittinen rooli glomerulaarisen homeostaasin varmistamisessa. Vuosien mittaan kasvava kirjallisuus korosti näiden perisyyttien kaltaisten epiteelisolujen monia ja monimutkaisia ​​biologisia toimintoja, jotka ovat paljon enemmän kuin GFB:n tukikomponentti [1, 80–82]. Useat kirjoittajat kuvasivat niitä "immuunipodosyyteiksi" korostaakseen niiden ominaisuuksia sekä synnynnäisinä että adaptiivisina immuunisoluina [10, 13, 15]. Niiden monimutkaisen biologian ymmärtäminen on välttämätöntä useiden glomerulaaristen sairauksien patogeenisten mekanismien purkamiseksi, joissa podosyyttivaurio on yhteinen nimittäjä.

Komplementtijärjestelmän roolia podosyyttivauriossa on arvioitu myös monissa munuaissairauksissa, kuten kalvonefropatiassa, lupusnefriittissä, HUS:ssa, FSGS:ssä ja useissa muissa [45, 83–90]. Komplementin aktivaation vaikutukset podosyytteihin voivat vaihdella sairauden patofysiologian sekä alkulaukaisun perusteella, joka voi aiheuttaa lyyttisiä vs. sublyyttisiä vaikutuksia. Mielenkiintoista on, että podosyytit ovat kehittäneet useita suojamekanismeja pakenemaan komplementtihyökkäystä, kuten autofagiaa, internalisaatiomekanismeja, kuten endosytoosia, ja komplementin säätelijöiden ilmentymistä, ja vaurion ja puolustusmekanismien välinen tasapaino voi viime kädessä määrittää podosyyttisolun kohtalon [65, 69 , 91]. Tulevia tutkimuksia, sekä in vitro että in vivo, tarvitaan, jotta voidaan paremmin ymmärtää komplementin aktivaation roolia podosytopatioissa ja perusteita anti-komplementtihoitojen käytölle olosuhteissa, joissa komplementtijärjestelmä näyttää olevan taudin päätekijä.

Viitteet

1. Garg P (2018) Podosyyttibiologian katsaus. Am J Nephrol 47 (liite 1): 3–13

2. Miner JH (2011) Glomerulaarinen tyvikalvokoostumus ja suodatussulku. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Podosyyttisytoskeleton kehittyvä monimutkaisuus. J Am Soc Nephrol 28(11):3166-3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Uusi näkemys podosyyttien rakokalvosta, proteinurian terapeuttisesta kohteesta. Clin Exp Nephrol 24(3):193-204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Aktiinin sytoskeleton säätely podosyyteissä. Cells 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Podosyyttien rakokalvo – ohuesta harmaasta viivasta monimutkaiseen signalointikeskittymään. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Glomerulaariset endoteelisolut ja podosyytit syntetisoivat yhdessä laminiini-1- ja -11-ketjuja. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Podosyyttien solubiologia ja patologia. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Glomerulaaristen solujen ristipuhe vaikuttaa ekstrasellulaarisen matriisin koostumukseen ja kokoonpanoon. J Am Soc Nephrol 25(5):953-966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Immuunipodosyytti. Curr Opin Rheumatol 31(2):167-174

11. Mathieson PW (2003) Mitä immuunijärjestelmällä on glomerulaarista podosyyttiä vastaan? Clin Exp Immunol 134(1):1-5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 yhdistää podosyytit synnynnäiseen immuunijärjestelmään glomerulusvaurion välittämiseksi. J Am Soc Nephrol 19(4):704-713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Synnynnäinen immuuniaktiivisuus glomerulaarisissa podosyyteissä. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podosyytit ovat ei-hematopoieettisia ammattimaisia ​​antigeeniä esitteleviä soluja. J Am Soc Nephrol 24(6):906-916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podosyytit esittelevät antigeeniä aktivoimaan spesifisiä T-soluimmuunivasteita tulehduksellisessa munuaissairaudessa. J Pathol 252(2):165-177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) The expression profle of komplementtikomponentit podosyytissä. Int J Mol Sei 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et ai. (2020) Podosyytit tuottavat ja erittävät toiminnallista komplementtia C3:a ja komplementtitekijää H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Rapoamista kiihdyttävän tekijän menetys laukaisee podosyyttivaurion ja glomeruloskleroosin. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Podosytopatioiden kirjo: yhdistävä näkemys munuaiskerästen sairauksista. Kidney Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Täydennysaktivaatioprofiili potilailla, joilla on primaarinen fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Immuunivälitteisten glomerulussairauksien perus- ja translaatiokäsitteet. J Am Soc Nephrol 23(3):381-399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Nykyinen ymmärrys komplementin roolista IgA-nefropatiassa. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Toll-like reseptorin signalointireitit. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA on endogeeninen ligandi maksullisen kaltaiselle reseptorille 3. J Biol Chem 279(13):12542-12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS ja PAN-indusoitu podosyyttivaurio minimaalisen muutostaudin in vitro -mallissa: muutokset TLR-profiilissa. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Toll-like reseptori 9 voidaan aktivoida endogeenisellä mitokondrio-DNA:lla indusoimaan podosyyttien apoptoosia. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) MHC-luokan I ja II ja solujen välisen adheesiomolekyylin-1 (ICAM-1) podosyyttiilmentyminen kokeellinen pauci-immuunipuolinen glomerulonefriitti. Clin Exp Immunol 98(2):279-286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et ai (1994) MHC luokan II molekyylien HLA-DR, -DP ja -DQ ja ICAM 1 induktio ihmisen podosyyteissä gamma-interferonilla . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) B7-1:n induktio podosyyteissä liittyy nefroottiseen oireyhtymään. J Clin Investig 113(10):1390-1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podosyytit käyttävät FcRn:ää IgG:n puhdistamiseen glomerulaarisesta tyvikalvosta. Proc Natl Acad Sci 105(3):967-972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS et al (2019) Albumiinin ja IgG:n differentiaalinen kauppa, jota vastasyntyneen Fc-reseptori helpottaa podosyyteissä in vitro ja in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podosyytit käyvät läpi fenotyyppisiä muutoksia ja ilmaisevat makrofagisiin liittyviä markkereita idiopaattisessa romahtavan glomerulopatiassa. Kidney Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Antigeenin prosessointi ja esittely glomerulaarisen viskeraalisen epiteelin avulla in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Monosyyttikemoattraktanttiproteiini-1/sukulainen CC-kemokiinireseptori 2 -järjestelmä vaikuttaa solujen liikkuvuuteen viljellyissä ihmisen podosyyteissä. Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Funktionaalisten CCR- ja CXCR-kemokiinireseptorien ilmentyminen podosyyteissä. J Immunol 168(12):6244-6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Kemokiinien ja kemokiinireseptorien monet roolit tulehduksessa. N Engl J Med 354(6):610-621

38. Proudfoot AEI (2002) kemokiinireseptorit: monitahoiset terapeuttiset kohteet. Nat Rev Immunol 2(2):106-115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Kemokiinit ja kemokiinireseptorit: solujen paikannus isännän puolustusta ja immuniteettia varten. Annu Rev Immunol 32(1):659-702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et ai (1997) Podosyytit ovat tärkein IL-1 alfa- ja IL-1 beetan lähde ihmisen glomerulonefriideissä. Kidney Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podosyytit vaikuttavat lupusnefriitin tulehdusympäristöön ja reagoivat siihen. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Inflammasome aktivaatio podosyyteissä: uusi mekanismi glomerulaaristen sairauksien. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Komplementtitekijä H:n mahdollinen rooli podosyyteissä glomerulaaristen subendoteliaalisten immuunikompleksikerrostumien puhdistamisessa. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Ovatko podosyytit passiivisia tai provosoivia proteinurisessa glomeruluspatologiassa? J Am Soc Nephrol 19(4):651-653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Vaihtoehtoinen reitti on välttämätön glomerulaarisen komplementin aktivaatiolle ja proteinurialle kalvonefropatian hiirimallissa. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Komplementti ja sen rooli synnynnäisissä ja mukautuvissa immuunivasteissa. Cell Res 20(1):34-50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Suuret ja pienet molekyylit: komplementtijärjestelmä. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Täydennys: immuunivalvonnan ja homeostaasin avainjärjestelmä. Nat Immunol 11(9):785-797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Yleiskatsaus komplementin aktivaatioon ja säätelyyn. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Uusia oivalluksia komplementin immuunitoimintoihin. Nat Rev Immunol 19(8):503-516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Täydentävät säätelijät ja estävät proteiinit. Nat Rev Immunol 9(10):729-740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Komplementtivälitteinen soluvaurio. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Podosyyttivaurio ja sen seuraukset. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Experimental membranous nephropathy redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Komplementin kalvohyökkäys: terminaalikomplementtikompleksien kokoonpano ja biologia. Immunol Res 51(1):45-60

56. Greka A, Mundel P (2011) Tasapainottaa kalsiumsignaaleja TRPC5:n ja TRPC6:n kautta podosyyteissä. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Sytosolinen kalsium ja proteiinikinaasi C vähentävät komplementtivälitteistä glomerulusepiteelin vauriota. Kidney Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Päätekomplementtikompleksien tuottamat useat signaalilähettimet ja niiden rooli terminaalikomplementtikompleksien eliminoinnissa. J Immunol 145(2):623-629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Kalsiumin havaitsevan reseptorin stimulaatio viljellyissä glomerulaarisissa podosyyteissä indusoi TRPC6--riippuvaisen kalsiumin sisäänpääsyn ja RhoA-aktivaation. Cell Physiol Biochem 43(5):1777-1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Ohimenevä reseptoripotentiaalikanava 6 (TRPC6) suojaa podosyyttejä komplementtivälitteisen glomerulaarisen taudin aikana. J Biol Chem 288(51):36598-36609

61. Cybulsky AV (2011) Membraaninen nefropatia. Contrib Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Komplementin aiheuttama fosfolipaasi A2:n aktivaatio kokeellisessa kalvonefropatiassa1 Katso Shanklandin pääkirjoitus, p. 1204. Kidney Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Fosfolipaasi A2 ja signaalinsiirto. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et ai (1994) Proteinuria passiivisessa Heymann-nefriitissä liittyy lipidien peroksidaatioon ja additiotuotteiden muodostumiseen tyypin IV kollageeniin. J Clin Investig 94(4):1577-1584

65. Cybulsky AV (2013) Endoplasmisen retikulumin stressin, ubikitiini-proteasomijärjestelmän ja autofagian leikkaavat roolit proteinuurisen munuaissairauden patogeneesissä. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) DNA-vaurio on uusi vaste sublyyttiseen komplementin C5b-9-indusoituun vaurioon podosyyteissä. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Anaerobinen glykolyysi ylläpitää glomerulussuodatuksen estettä mitokondrioiden aineenvaihdunnasta ja dynamiikasta riippumatta. Cell Rep 27(5):1551-66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Komplementtivälitteinen vaurio katkaisee palautuvasti glomerulaaristen epiteelisolujen aktiinimikrofilamentteja ja fokaaliadheesioita. Kidney Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Autofagia suojaa podosyyttejä sublyyttisen komplementin aiheuttamalta vauriolta. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et ai. (2017) Lysosomista riippuvaisen autofagisen reitin tukkeutuminen myötävaikuttaa kalvohyökkäyksen kompleksin aiheuttamaan podosyyttivaurioon idiopaattisessa kalvonomaisessa nefropatiassa. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF säätelee paikallisia estäviä komplementtiproteiineja silmässä ja munuaisissa. J Clin Investig 127(1):199-214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et ai. (2021) Endoteelisoluista peräisin olevat ekstrasellulaariset rakkulat suojaavat ihmisen glomerulaarisia endoteelisoluja ja podosyyttejä komplementti- ja sytokiinivälitteisiltä vaurioilta. Cells 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Complement dysregulation in glomerulonephritis. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, epätyypillinen HUS ja TTP ovat kaikki komplementin aktivoitumisen sairauksia. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Ylikuuluminen koagulaatio- ja komplementtijärjestelmien välillä sepsisessä. Thromb Res 133:S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) The komplementtijärjestelmä lupus nephritisissä. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Täydennys nivelreuman alkuvaiheessa ja kehityksessä. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Komplementtijärjestelmä ja vasta-ainevälitteinen siirteen hylkiminen. J Immunol 195(12):5525-5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma ja komplementtijärjestelmän rooli. Mol Immunol 67(1):43-50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Uusia näkemyksiä podosyyttibiologiasta munuaiskerästen terveydessä ja sairauksissa. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Podosyyttibiologia ja vastaus vammaan. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Uusia rakenteellisia oivalluksia podosyyttibiologiaan. Cell Tissue Res 369(1):5-10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga-toksiini laukaisee endoteelin ja podosyyttivaurion: komplementin aktivaation rooli. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Podosyyttivaurion selvittäminen lupus nefritiksissä: kliiniset ja kokeelliset lähestymistavat. Semin Arthritis Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Podosyyttivaurio lupus nephritisissä. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Tarkastellaan komplementtijärjestelmää systeemisessä lupus erythematosuksessa. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397-408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Komplementtitekijä H:n puute nopeuttaa lupus-nefriitin kehittymistä. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Membraanisen nefropatian molekyylipatogeneesi. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Advances in membranous nefropatia. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Membranoinen nefropatia: perustieteen integrointi parempaan kliiniseen hoitoon. Kidney Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Lisääntynyt autofagia on sytoprotektiivinen vasta-aineen ja interferonin aiheuttamaa podosyyttivauriota vastaan ​​lupusnefriitissä. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809