Paraoksonaasin rooli ihmisen neurodegeneratiivisissa sairauksissa Osa 3

PON-geenien klusteri on erittäin polymorfinen, ja se pystyy esittämään laajaa vaihtelua ja eri taajuuksia etnisten ryhmien välillä sekä eri sairauksissa. Q192R-polymorfismi oli erottava tekijä AD:n ja VD:n välillä; genotyyppijakaumissa ei kuitenkaan ollut eroa ryhmien välillä [199].

PON-geeniklusterin ja muistin välinen suhde on ollut tieteellisen tutkimuksen painopiste. Tutkimukset osoittavat, että PON-geeniklusterin ja muistin välillä on erottamaton yhteys. PON-geeniklusteri on ryhmä geenejä, joilla on samanlaiset biokemialliset toiminnot ja jotka voivat vaikuttaa ihmiskehon fysiologisiin ja biokemiallisiin prosesseihin, mukaan lukien aineenvaihdunta, antioksidantit, immuniteetti ja hermosolujen suojaus.

Tuore tutkimus osoitti, että yksi PON-geeniklusterin jäsen, PON1-geeni, liittyy läheisesti muistiin. Tämä tutkimus osoittaa, että PON1-geenimutaatioiden aiheuttamat PON1-proteiinivirheet vähentävät merkittävästi aivojen hapen käyttöä, mikä johtaa kognitiivisten toimintojen heikkenemiseen. Muut tutkimukset ovat myös havainneet, että PON2-geeni liittyy aivojen kognitiiviseen kykyyn ja älykkyyteen.

Näiden tutkimusten tulokset antavat meille syvemmän ymmärryksen siitä, että meidän ei pitäisi keskittyä vain kehomme, vaan myös aivojen terveyteen. Terveen PON-geeniklusterin toiminnan ylläpitäminen on yksi tärkeimmistä tekijöistä kehomme ja aivomme terveyden ylläpitämisessä. Ylläpitämällä terveellisiä elämäntapoja, kuten syömällä hyvin, harjoittelemalla säännöllisesti, nukkumalla riittävästi ja vähentämällä stressiä, voimme auttaa PON-geeniklusteriamme ylläpitämään normaalia toimintaa, mikä parantaa muistia ja kognitiivisia toimintoja. Lisäksi voimme harjoitella aivojamme ja parantaa muistia ja kognitiivisia kykyjämme esimerkiksi kognitiivisen harjoittelun, uusien taitojen oppimisen ja lukemisen avulla.

Kaiken kaikkiaan PON-geeniklusterin ja muistin välinen yhteys paljastaa kehon ja aivojen terveyden välisen läheisen suhteen. Ylläpitämällä terveellisiä elämäntapoja ja harjoittelemalla aktiivisesti aivojamme voimme parantaa muistiamme ja kognitiivisia kykyjämme, mikä johtaa terveellisempään ja täyttävämpään elämään. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Know-painiketta parantaaksesi lyhytaikaista muistia

Toisaalta Q192R:n, Alzheimerin taudin ja sepelvaltimotaudin (CAD) välinen yhteys on kiistanalainen. Scacchi et al. [200] ovat havainneet R-alleelin alhaisen esiintymistiheyden yksilöillä, joilla on AD; Apo-Eε4:n iän, sukupuolen ja polymorfismin mukauttaminen korosti, että genotyyppi PON1 RR oli suojaava tekijä AD:lle, kun taas nuorilla yksilöillä, joilla oli CAD, tämä genotyyppi liittyi riskitekijään [200].

Samanlaisia ​​tuloksia R-alleelista on raportoitu Kiinan väestössä. R-alleelin läsnäolo osoitti suojaavan tekijän AD:n kehittymistä vastaan ​​[201]. Kuitenkin vanhemmilla singaporelaisilla kiinalaisilla potilailla R-alleeli liittyi huonompaan toimintatilaan, neuropsykiatristen oireiden esiintymiseen ja vaikeaan edenneeseen dementiaan sekadementiapotilailla [202].

Kiistanalaista on se, että ranskalaisessa populaatiossa R-alleeli näytti olevan riskifordementia yhdessä T-alleelin (C-107T) kanssa Apo-Eε4-alleelista riippumatta [203]. Kuitenkin PON1:n SNP Q192R geeniä ei ole yhdistetty AD-riskiin italialaisissa ja puolalaisissa populaatioissa [204 205]. PON1 on eksogeeninen asetyylikoliiniesteraasin estäjä (ChEI) [206].

SNP Q192R:n vaikutusta vasteeseen ChEI-hoitoon on arvioitu pienessä ryhmässä AD-potilaita [207]. Henkilöillä, joilla oli AD ja R-alleeli, oli parempi vaste hoitoon verrattuna homotsygoottisiin QQ-henkilöihin [207]. Kirjoittajat huomauttivat, että alleeli liittyi entsyymin suurempaan hydrolyysikykyyn; Tästä syystä lääkkeiden, kuten donepetsiilin, galantamiinin ja rivastigmiinin, metaboliassa voi olla synergismiä, mikä saattaa parantaa niiden tehokkuutta [207].

Toisaalta toinen tutkimus kolmella PON1 SNP:llä (Q192R, L55M ja A−162G) ei osoittanut muutosta vasteessa asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorihoitoon AD-potilailla [208]. Useat tekijät voivat muuttaa terapeuttista vastetta asetyylikoliiniesteraasin estäjiin. PON1-entsymaattisen aktiivisuuden ja polymorfismien assosiaatiotutkimuksia ympäristöaltistuksen, ruokailutottumusten, AD-alttiuden geneettisten tekijöiden ja lääkeaineenvaihduntaan liittyvän polymorfismin kanssa ei kuitenkaan ole tehty [209–211].

Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla homotsygoottinen TT-genotyyppi (PON1 C-107T) liittyi muutokseen lipoproteiinikolesterolin jakautumisessa ja pienemmän ja tiheämmän LDL:n esiintyvyyden lisääntyessä [212]. Se on myös yhdistetty plasman hapettuneiden LDL-pitoisuuksien nousuun [212]. Oksidatiivinen stressi Alzheimerin taudissa edistää lipoproteiinien hapettumista, lisääntynyttä hermoston tulehdusta, hermosolujen menetystä ja endoteelivaurioita [213,214].

Nämä ovat kuitenkin monitekijäisiä mekanismeja, joita ei voida katsoa yhden polymorfismin olemassaoloksi. Lisäksi italialaisessa tapauskontrollitutkimuksessa ei havaittu yhteyttä T-alleelin (C-107T) ja AD:n kehittymisen välillä. Apo-Eε4-genotyyppiyhteyttä ei todellakaan löydetty [215]. Toinen polymorfismin inpromoottorialueen geeni PON-1, SNP C-108T, on liitetty AD:n kehittymiseen.

T-alleeli oli yleisempi AD-potilailla, ja homotsygoottinen genotyyppi (TT) liittyi PON1:n alhaiseen aryyliesteraasiaktiivisuuteen [216,217]. AD:n ja SNP:n PON1 C-107T ja C-108T välinen suhde on kuitenkin vielä selvitettävä. Erlich et al. [58] genotyyppisi 29 SNP:tä PON-geenialueella suuressa kohortissa, joka koostui afro-jälkeläisistä ja valkoihoisista, joilla on AD.

Havaittiin, että positiivisten assosiaatioiden sijainti AD:n kehittymiselle löydettiin erillisiltä alueilta PON-geenissä molemmissa etnisissä ryhmissä. Liukuikkunan haplotyyppianalyysit osoittivat, että SNP C-161T liittyi AD:hen; SNP C-161T ei kuitenkaan liittynyt AD:hen Ranskan AD-populaatiossa [218].

Lisäksi kirjoittajat loivat assosiaatiomallin, jossa T-alleelin läsnäololla oli vahingollinen vaikutus, itsenäisesti tai yhdessä muiden genotyyppien kanssa [58]. Lisäksi tässä tutkimuksessa osoitettiin, että nämä SNP:t, A-107G,Q192R, L55M PON1:ssä ja C311S PON2:ssa, ennen kuin ne liittyivät AD-riskiin, eivät ehkä toimi itsenäisesti, vaan pikemminkin kytkentäepätasapainossa muiden asiaan liittyvien polymorfismien kanssa. AD:n patofysiologian kanssa.

Nämä tulokset voivat osittain selittää epäjohdonmukaisuudet tutkimuksissa, joissa tutkitaan Alzheimerin taudin kehittymiseen liittyviä PON1 Q192R- ja L55M-polymorfismeja. AD-potilaiden aivokudoksessa havaittiin korkea homotsygoottisen genotyypin MM PON1 L55M esiintyvyys [219]. Lisäksi potilailla, joilla oli homotsygoottinen MM, A 42/A 40 -osuus kasvoi a2.{7}}kertaisesti otsakuoressa verrattuna kontrolli- ja AD-potilaisiin, joilla oli LL-genotyyppi [219]. Lisäksi AD-potilailla, joilla oli R-alleeli (Q192R), oli merkittävästi pienempi A42/A40-suhde verrattuna Q192Q-homotsygoottisiin AD-potilaisiin [219].

Lisäksi yksilöillä, joilla oli M-alleeli (L55M PON1), nikotiinireseptorin ja koliiniasetyylitransferaasin (CHAT) kokonaisaktiivisuus väheni temporaalisessa aivokuoressa [219]. Suuri joukko kliinisiä tapauksia vahvisti tämän tutkimuksen AD- ruumiinavauksella (n=1.066) [220]. L55M SNP:n M-alleeli liittyi riskiin saada ADin miehille. Miehillä ja naisilla, joilla on MM-QQ-genotyyppi, on korkeampi eloonjäämisaste (noin 2,5 vuotta) ja myöhempi taudin alkamisikä (noin 1,5 vuotta).

Lisäksi AD-henkilöillä, joilla oli Rallele, oli lasku sekä A 42 -tasoissa että A 42/A 40 -suhteissa. Hippokampuksessa ja otsakuoressa potilaiden, joilla oli MM-genotyyppi, A 40 -konsentraatio laski ja A 42/A 40 -suhteet kasvoivat sekä LM- että LL-genotyyppeihin verrattuna. Miehillä, joilla on MM-genotyyppi, on havaittu enemmän neuriittisia seniiliplakkeja kuin niillä, joilla on LL-genotyyppi fusiformisessa gyrus- ja otsakuoressa [220].

Toisaalta teema-analyysissä yksilöt, joilla oli PON1-polymorfismit Q192R ja L55M, eivät olleet alttiita AD:lle [221]. PON1-aktiivisuus on alhainen dementian eri muodoissa [40 199 222–226]. PON1:n vähentynyt aktiivisuus liittyi ateroskleroottisen prosessin lisääntymiseen AD-potilailla [227]. Paraoksonaasiaktiivisuuden lasku AD-potilailla liittyi Apo-Eε4-isoformeihin ja sekä kokonaiskolesteroliin että kohonneeseen LDL-kolesteroliin [228].

Itse asiassa PON1:n ja verihiutaleita aktivoivan tekijän asetyylihydrolaasin (PAF-AH) aktiivisuuden välinen suhde korreloi hapettuneen LDL:n lisääntymisen kanssa [229]. Lisäksi 8-hydroksi-2'-deoksiguanosiini (8-OHdG), deoksiguanosiinista johdettu hapettunut tuote, joka muodostui DNA:ssa tapahtuvan hapetusprosessin jälkeen, on korreloinut negatiivisesti PON1-aktiivisuuden kanssa AD-potilailla [230 ].

Aryyliesteraasi PON1 -aktiivisuuden ja ApoAI:n välinen suhde osoitti kuitenkin käänteisen suhteen sekä kokonais- että fosforyloituneiden tau-proteiinien pitoisuuteen potilailla, joilla oli AD aivo-selkäydinnesteessä [231].

3.4. Parkinsonin tauti

Parkinsonin taudille (PD) on ominaista dopamiinituotannon voimakas väheneminen substantia nigrassa, mikä johtuu dopaminergisten hermosolujen rappeutumisesta. Tämä prosessi on hidas; aluksi esiintyy motorisen järjestelmän vajaatoimintaa, ja edistyneemmissä tapauksissa havaitaan ei-motorisia oireita. Tällä hetkellä noin 1 %:lla maailman yli 60-vuotiaista ihmisistä kehittyy PD.

Kliinisesti potilailla havaitaan muutoksia motorisessa järjestelmässä, kuten bradykinesia, lepovapina ja jäykkyys, joita kutsutaan parkinsonismiksi [232]. Kriittisesti sairailla potilailla on kuitenkin ei-motorisia muutoksia, kuten anosmiaa, ummetusta, kipua, ahdistusta, masennusta ja psykoosia. Aluksi kognitiiviset häiriöt ovat lieviä, kehittyvät kohtalaisiin ja etenevät sitten dementiaan [233].

PD:n patofysiologisia ominaisuuksia ovat dopaminergisten hermosolujen hidas ja etenevä rappeutuminen, striatalin dopamiinin väheneminen, neuromelaniinin katoaminen ja solunsisäisten Lewy-kappaleiden ilmaantuminen, jotka johtuvat -synukleiiniproteiinin virheellisestä laskostumisesta [234, 235]. PD:n etenemisen aikana lipidiperoksidaatio (hydro) lisääntyy ja mitokondrioiden toiminta muuttuu, mikä johtuu elektronien vuotamisesta ja siitä johtuvasta hydroksyyliradikaalin ja vetyperoksidin muodostumisesta, mikä liittyy redox-järjestelmän ehtymiseen.

Nämä tekijät yhdessä lisäävät dopamiinin hapettumista synaptisessa rakossa ja hermosolujen kuolema johtaa dementian kehittymiseen [236–238]. Parkinsonin taudin ja PON1-entsyymin välinen yhteys johtuu siitä, että myrkylliset metaboliitit, kuten dopaminerginen neurotoksiini, 1-metyyli -4-fenyyli-1,2,3,6-tetrahydropyridiini (MPTP) on yhdistetty PD:n kehittymiseen.

MPTP:n kemiallinen rakenne on samanlainen kuin joidenkin organofosfaattien [239,240]. Lisäksi organofosfaatit bioaktivoituvat koliiniesteraasi-inhibiittoreissa sytokromiP 450 -järjestelmissä tapahtuneen metaboloinnin jälkeen, ja PON1 hydrolysoi oksonimuodon (toksinen). Lisäksi SNP Q192R PON1:n Ballele on yhdistetty PD:n kehittymiseen Japanin väestössä [241].

SNP Q192R:n välinen yhteys ei kuitenkaan liittynyt PD:n kehittymiseen muissa populaatioissa, kuten valkoihoisissa ja kiinalaisissa populaatioissa [242–244]. SNP L55M:n katsottiin olevan riippumaton riskitekijä PD:stä riippumattomien populaatioiden kehittymiselle. M-alleelin esiintymistiheys oli suurempi Parkinson-potilailla, ja arvioitu suhteellinen riski oli noin kaksi kertaa suurempi verrattuna L-alleelin homotsygoottisiin yksilöihin [245 246].

Lisäksi ympäristön altistuminen diatsinonille, klooripyrifossille ja parationille yksilöillä, joilla on homotsygoottiset genotyypit QQ ja MM (SNP:t Q192 ja L55M, vastaavasti), on yhdistetty Parkinsonin taudin kehittymiseen jopa kolme kertaa [247].

Itse asiassa organofosfaattikemikaalien toistuva käyttö liittyi PD:hen jopa 71 %:lla. Yksilöillä, joilla oli sekä homotsygoottiset genotyypit MM että QQ, oli noin kuusinkertainen mahdollisuus kehittää PD [248]. Näiden polymorfismien läsnäolo luonnehtii organofosfaattien "hidasta metaboloitumista". Muissa tutkimuksissa PON1:n ja PDpolymorfismin välistä yhteyttä ei kuitenkaan ole havaittu [205,249–251].

Polymorfismi PON1 G-832A-promoottorialueella liittyi PD:hen. Aalleeli oli yleisempi kontrolleilla kuin PD-potilailla, ja sillä voi olla suojaava vaikutus [252]. Lisäksi SNP G-832A oli epätasapainossa PON1 C-909G-polymorfismin kanssa. [252]. PON1-promootioalueella C-909G esiintyvä polymorfismi on yhdistetty PON1-geenin lisääntyneeseen ilmentymiseen [253].

Maaseutualueella torjunta-aineille altistuneiden PD-potilaiden asetyylikoliiniesteraasin (AChE) ja PON1:n seerumiaktiivisuus väheni. PON1:n ja AChE-lokuksen välillä havaittiin kytkentäepätasapaino. PON1 C108T -promoottorialueen polymorfismi ja AChE-deleetio (∆AChwasere liittyy Parkinsonin taudin kehittymiseen noin kaksi kertaa [254]. Kirjoittajat ehdottivat, että perinnöllinen vuorovaikutus AChE- ja PON1-lokuksessa voi lisätä hyönteisten [par25-4]-insektisidien esiintymistä Seerumin kokonaiskolesterolin, LDL:n, PON1:n ja uraatin väheneminen liittyi PD:n etenemiseen.

Lisäksi seerumin ferritiinipitoisuus korreloi käänteisesti PON1-aktiivisuuden kanssa [255]. Ferritiinin ja PON1:n välinen yhteys voi olla yhteys tulehduksen ja entsymaattisen antioksidanttijärjestelmän välillä [43]. Vähentynyt seerumin paraoksonaasiaktiivisuus PD-potilailla on yhdistetty lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin, lipidiperoksidaatioon ja muutoksiin raudan aineenvaihdunnan markkereissa [256–258].

4. Johtopäätökset

PON1-aktiivisuus ja polymorfismit on yhdistetty hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Ottaen kuitenkin huomioon, että PON1:llä saattaa olla plasmaaktiivisuutta, joka ei heijasta keskushermoston entsyymiaktiivisuutta, PON:ien todellisesta roolista keskushermostossa tai niiden toimintamekanismista tiedetään toistaiseksi suhteellisen vähän.

Tiedot ovat ehdottaneet, että Q192R- ja L55M-intronipolymorfismit ovat riskitekijöitä hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymiselle. Useat muut tutkimukset kuvaavat kuitenkin ristiriitaisia ​​tuloksia. Vaikka PONien roolia kuvataan hydrolaasientsyymeinä useissa sairauksissa, vielä puuttuu vankkoja tutkimuksia, jotka selventäisivät PON-geeniklusterin polymorfismien, mukaan lukien PON2 ja PON3, ja entsymaattisten aktiivisuuksien välistä yhteyttä neurodegeneraatioprosessissa. .

Solutason tutkimukset ovat välttämättömiä PONien fysiologisten toimintojen ymmärtämiseksi makro- ja mikrogliasoluissa ja hermosoluissa. Erot PON:ien jakautumisessa ja spesifisyydessä ihmiskehossa osoittavat, että jokaisella entsyymillä voi olla spesifistä kudosaktiivisuutta.

Kaikesta huolimatta paraoksonaasilla näyttää olevan rooli redox-järjestelmän epätasapainoon liittyvän neurodegeneraatioprosessin vähentämisessä ja/tai ehkäisyssä. Tämänsuuntaiset lisätutkimukset voisivat tarjota riittävästi tietoa, joka johtaisi uusiin kliinis-farmakologisiin interventioihin.

Tekijän panokset: Kirjoitus-alkuperäisen luonnoksen valmistelu, COR, DL ja SPB; kirjoitus-arviointi ja editointi, COR, DL ja SPB; rahoituksen hankinta, SPB Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet ja hyväksyneet käsikirjoituksen julkaistun version.

Rahoitus: Tätä työtä tuki Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq) apurahoilla; Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), kaikki Brasiliasta.

Kiitokset: Tämän julkaisun luvut on luotu BioRender.comissa

Eturistiriidat: Kirjoittajat eivät julista eturistiriitoja.

Viitteet

1. Maailman terveysjärjestö. Kognitiivisen rappeutumisen ja dementian riskin vähentäminen: WHO:n ohjeet; WHO: Geneve, Sveitsi, 2019; ISBN 9789241550543.

2. KUKA. Maailmanlaajuinen toimintasuunnitelma kansanterveystoimista dementiaan 2017–2025; WHO: Geneve, Sveitsi, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond aggregation: Patologiset vaihemuutokset neurodegeneratiivisessa sairaudessa. Tiede2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Ferroptoosimekanismit, jotka liittyvät hermostoa rappeutuviin sairauksiin. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Oksidatiivinen stressi: Avainmodulaattori neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Molekyylit 2019, 24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF Mitokondrioiden toimintahäiriö ja oksidatiivinen stressi neurodegeneratiivisissa sairauksissa. Nature 2006, 443, 787–795.[PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Oksidatiivinen stressi, ikääntyminen ja sairaudet. Clin. Interv. Ikääntyminen 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoksonaasien aktiviteetit ja polymorfismit vanhusten ja vanhusten sairauksissa: Yleiskatsaus. Antioksidantit 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Ulkona sisään, sisältä ulos: 7-ketokolesterolin välittämän endoteelistressin proteominen analyysi. Chem. Phys. Lipids 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketokolesteroli voittaa lääkeresistenssin kroonisessa myelooisessa leukemiasolulinjoissa MDR1-mekanismin ulkopuolella. J. Proteomics 2017, 151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com