Immuunitarkistuspisteen estäjien munuaistoksisuus: epäsuhtaisuusanalyysi vuodesta 2013 vuoteen 2020 Ⅱ

Keskustelu

Tilastolliset analyysit ovat hyödyllisiä työkaluja

Taulukossa 6 esitetään tiedot ICI:n kokonais- ja spesifisestä määrästä 2*2-varaustaulukoissa ja laskennan tulokset epäsuhtaisuusanalyysillä. Fontti on lihavoitu, jos ROR025 on suurempi kuin 1 tai IC025 on suurempi kuin 0. (a) Tietueiden määrämunuaisten AEraportoitu ICI:ille. (b) ICI:ille raportoitujen muiden AE-tietueiden lukumäärä. (c) Tietueiden määrä jollakinmunuaisten AEmuille huumeille. (d) Muiden lääkkeiden muista haittavaikutuksista raportoitujen tietueiden määrä. ROR, raportointikerroinsuhde; ROR025, ROR:n 95 %:n luottamusvälin alapää; IC, tiedot komponentit; IC025, IC:n 95 %:n luottamusvälin alapää.

Kuva 1. Kaikki signaalit, jotka osoittavat immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien (ICI) lääkkeiden todennäköisyyssuhteita (ROR) yksityiskohtaisissa nefrotoksisissa haittatapahtumissa (AE). PT, ensisijainen termi; ROR025, ROR:n 95 %:n luottamusvälin alareuna. ROR025 suurempi kuin 1 katsottiin signaaliksi.

NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEtta, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUUNAISTEN TOIMINTAAN

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

signaalin havaitsemisen auttamiseksi spontaaneissa raportointijärjestelmissä. Aiemmassa tutkimuksessa ROR valittiin vääräksi kansallisuusanalyysialgoritmiksi karakterisoimaan ICI:hen liittyvien haittatapahtumien kirjoa, esiintymistiheyttä ja kliinisiä piirteitä (Raschi et al. 2019). Yksittäinen lähestymistapa signaalien havaitsemiseen ei kuitenkaan ole riittävä ja muiden menetelmien samanaikainen käyttö on välttämätöntä (van Puijenbroek et al. 2002). Siksi tässä tutkimuksessa käytetään kahta menetelmää, ROR ja BCPNN. Aikavälien valintaan on kiinnitettävä huomiota. Aiemmassa tutkimuksessa epäsuorituskykyä ja Bayesin analyysiä käytettiin tiedon louhinnassa epäiltyjen seulomiseenmunuaisten haittavaikutukseterilaisten ICI:iden antamisen jälkeen, FAERSin perusteella tammikuusta 2004 syyskuuhun 2019 (Chen ym. 2020). ICI:n suhteellisesti suurempi markkina-alue, ipilimumabi, listattiin kuitenkin vuonna 2011. Ylimääräiset tiedot lisäävät analyysituloksia todennäköisyysvirheissä. Tutkimuksemme on lääketurvatutkimus ICI:hen liittyvistä neph-toksisuudesta, joka perustuu yli 50 miljoonaan tietueeseen sopivana ajanjaksona. Tämä tekee johtopäätöksestämme vakaamman verrattuna muihin tutkimuksiin.

Kuva 2. Kaikki signaalit, jotka näyttävät tietokomponentteja (IC:t) immuunitarkistuspisteen estäjälääkkeistä (ICI) yksityiskohtaisissa nefrotoksisissa haittatapahtumissa (AE). PT, ensisijainen termi; IC025, IC:n 95 %:n luottamusvälin alareuna. IC025, joka oli suurempi kuin 0, katsottiin signaaliksi.

Sukupuoleen perustuva munuaistoksisuus

Miespotilaisiin verrattuna nefrotoksisia haittavaikutuksia raportoitiin enemmän kuin naispotilailla (63,66 % vs. 29,96 %). Tulos heijastaa sitä, että miehillä on suuri riski saada nefrotoksisia haittavaikutuksia ICI-lääkkeillä hoidon jälkeen. Myös aiemmat tutkimukset ovat vahvistaneet tämän (Chen ym. 2020). Syy eroon munuaistoksisuuden esiintymistiheydessä miesten ja naisten välillä saattaa liittyä sukupuolihormonien tasoon. Mieshormonit lisäävät oksidatiivista stressiä, aktivoivat reniini-angiotensiinijärjestelmää ja pahentavat fibroosia vaurioituneessa munuaisessa, mutta naishormonit lisäävät kudossuojaa (Valdivielso ym. 2019). Siksi ICI-lääkkeiden kliinisen käytön tulisi keskittyä miespotilaiden munuaistoksisuuden esiintymiseen.

Kokonaisen nefrotoksisuuden yhteys ICI:n kokonaiskäytössä Munuaiset ovat elintärkeä elin virtsan tuotannossa, elektrolyyttien ja veden säätelyssä sekä ravinteiden ja aineenvaihduntatuotteiden homeostaasissa kehossa (Liu ym. 2019). Lääkkeet ovat suhteellisen yleinen munuaisvaurioiden syy (Markowitz ja Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino ym. 2007; Izzedine ym. 2009; Moffett ja Goldstein 2011; Hoste ym. 2015). Lääkkeiden aiheuttama nefrotoksisuus on yleisempää sairaalapotilailla, erityisesti tehohoitopotilailla (Mehta ym. 2004; Uchino ym. 2007; Moffett ja Goldstein 2011; Hoste ym. 2015), ja siihen vaikuttaa luontainen munuaistoksinen potentiaali lääke, potilaan taustalla olevat ominaisuudet, jotka lisäävät munuaisvaurion riskiä ja mahdollisesti loukkaavan aineen metaboliaa ja erittymistä munuaisten kautta (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz ja Perazella 2005). Kontrolliryhmä voi ilmaista suuremman osuudenmunuaistoksisuus.ICI-tietueet voivat myös ilmaista liian monia muita elinjärjestelmän toksisuutta, mikä voi johtaa siihen, ettei välillä ole merkittävää yhteyttä.munuaisten AEja ICI:t.

Nefrotoksisuus ja atetsolitsumabi

Themunuaisetkoostuvatglomerulukset ja tubulukset. Atetsolitsumabiryhmässä ei ole havaittavissa minkään osan toksisuutta (taulukko 7), mikä saattaa johtua tämän lääkkeen mekanismista. Atetsolitsumabi on muokattu humanisoitu monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka sitoutuu selektiivisesti PD-L1:een ja estää sen vuorovaikutuksen PD-1:n ja B7.1:n kanssa samalla säästäen PD-L2:n ja PD-1:n välistä vuorovaikutusta. Jossain määrin atetsolitsumabilla voi olla suurempi PD-L1-reseptorien ruokahalu, jotka ovat hajallaan munuaisissa, minkä pitäisi vahvistaa empiirisemmillä tutkimuksilla.

Todistettu munuaistoksisuus ja ICI:t

Tulokset osoittavat senakuutti munuaisvaurio,IgAnefropatia ja nefriitti osoittavat merkittävän eron osittaisten ICI:iden kanssa, ja jotkut näistä signaaleista olivat voimakkaampia kuin toiset (kuva 2). Tämä voi liittyä ICI:n mekanismiin. CTLA-4 on osa B7:CD28-immunoglobuliiniperhettä, joka löytyy T-solujen pinnasta ja lähettää estävän signaalin T-soluun. PD-1 ilmentyy T-soluissa ja sitoutuu ligandeihinsa PD-L1 ja PD-L2, jotka ilmentyvät syöpäsoluissa ja muissa immuunisoluissa. PD-1-vasta-aineet, kuten nivolumabi, pembrolitsumabi ja palivitsumabi, tai PD-L1, kuten MEDI4736 ja MPDL3280A, lisäävät kasvainten vastaista T-soluvastetta estämällä PD1:n ja PD-L1:n vuorovaikutuksen T:n estämiseksi. -solujen inaktivaatio (Curran et al. 2010). Akuutti munuaisvaurio, IgA-nefropatia ja nefriitti ovat monimutkaisia ​​sairauksia, joilla on monia alatyyppejä, ja taudin syitä on monia (Cortazar ym. 2016; Mamlouk ym. 2019). Aiemmat tutkimukset eivät ole pystyneet selvittämään patologista mekanismia. Mutta varmaa on, että immuunijärjestelmän muutokset vaikuttavat muihin kudoksiin, mikä on sopusoinnussa ihmiskehon ominaisuuksien kanssa.

Autoimmuuninen nefriitti ja ICI:t

Tulokset osoittavat, että autoimmuuni nefriitti ja monet lääkkeet liittyvät toisiinsa, mukaan lukien atetsolitsumabi (ROR025=20.97, IC025=1.11), kemiplimabi (ROR025=375.35, IC{{) 6}}.83), ipilimumabi (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumabi (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumabi (ROR025=29.03, IC025=3.46) ja pembrolitsumabi (ROR025=38.15, IC025=3.21). Sitä ei ole mainittu aikaisemmissa tutkimuksissa. Autoimmuuninen nefriitti on sairaus, jonka aiheuttaa autoimmuunijärjestelmän heikkeneminen. Edellä mainittu ICI:n lääkemekanismi on erittäin tärkeä autoimmuuninefriitin kannalta. Siksi lääkintähenkilöstön on kiinnitettävä huomiota tällaisten potilaiden fyysiseen kuntoon kliinisessä käytössä.

Johtopäätös

Tässä tutkimuksessa arvioitiin kattavasti ICI:n yhteyttä ja mahdollisia munuaistoksisia vaikutuksia todellisen käytännön mukaan. Kaiken kaikkiaan ICI:n ja munuaisten haittavaikutusten välillä ei havaittu merkittävää yhteyttä, kun taas munuaistoksisuuteen liittyvien haittavaikutusten ja atetsolitsumabin kokonaismäärän välillä oli merkittävä ero. Ja luokkakohtaisia ​​nefrotoksisuutta havaittiin useissa ICI-immunoterapiastrategioissa. Osittaiset tulokset olivat yhdenmukaisia ​​aiemman kirjallisuuden kanssa. Tulokset osoittavat, että akuutti munuaisvaurio, IgA-nefropatia ja nefriitti osoittavat merkittävän eron osittaisten ICI:iden kanssa. Samaan aikaan on tehty myös löytöjä. Autoimmuuninen nefriitti ja monet lääkkeet liittyvät toisiinsa, mukaan lukien atetsolitsumabi, kemiplimabi, ipilimumabi, nivolumabi ja pembrolitsumabi. ICI:n kliinisessä käytössä tulee kiinnittää huomiota potilaisiin, erityisesti miespotilaisiin ja iäkkäisiin potilaisiin, joilla on akuutti munuaisvaurio, nefriitti, autoimmuuni nefriitti ja muutnefrotoksinenAES. Liittyvät AE:t:munuaistoksisuuskliinikkojen on syytä muistuttaa niistä.

Kiitokset

Tätä tutkimusta rahoittivat Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (81303315) ja Liaoningin maakunnan luonnontieteellinen säätiö (20180550342).

Viitteet

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Munuaisten haittavaikutukseterilaisten immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden estäjien käytön jälkeen: todellinen farmakoepidemiologinen tutkimus markkinoille tulon jälkeisistä seurantatiedoista. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et ai. (2016)

Immuunitarkistuspisteen estäjiin liittyvän akuutin munuaisvaurion kliinispatologiset piirteet. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 ja CTLA-4 -yhdistelmäsalpaus laajentaa tunkeutuvia T-soluja ja vähentää sääteleviä T- ja myelooisia soluja B16-melanoomakasvaimissa . Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., et ai. (2019) Nivolumabi ja ipilimumabi edenneessä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et ai. (2015)

Akuutin munuaisvaurion epidemiologia kriittisesti sairailla potilailla: monikansallinen AKI-EPI-tutkimus. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Immuunitarkistuspisteen estäjien aiheuttamat korva- ja labyrinttitoksisuus: epäsuhtaisuusanalyysi vuosina 2014–2019. Immunotherapy, 12, 531-540.