Intranasaalinen insuliini Alzheimerin taudille Osa 3

Kokeellinen tuki on olemassa oletukselle, että aivojen insuliiniresistenssi voi edistää AD:n kehittymistä insuliinisignaalin systeemisistä epäonnistumisista riippumatta (kuten tyypin 2 diabeteksessa) [esim. 92, 167–169].

Diabetes on vakava aineenvaihduntasairaus, joka aiheuttaa erilaisia ​​haitallisia vaikutuksia elimiin kaikkialla kehossa. Yksi niistä on vaikutus aivojen toimintaan, mukaan lukien muisti.

Diabetes ei kuitenkaan välttämättä tarkoita, että se aiheuttaisi muistin menetystä tai muistinmenetystä. Verensokeritason pitäminen hallinnassa ja terveellisten elämäntapojen ylläpitäminen voi auttaa estämään tämän tilan.

Terveen verensokeritason ylläpitäminen voi auttaa estämään muistivaurioita edistämällä terveitä aivosoluja. Kun verensokeri ei ole hyvin hallinnassa, suuri määrä sokeria kerääntyy aivokudokseen ja verisuoniin, mikä johtaa oksidatiiviseen stressiin, hermotulehdukseen ja jopa solukuolemaan, mikä aiheuttaa ihmisillä huonon muistin.

Terveiden elämäntapojen ylläpitäminen on verensokerin hallinnan lisäksi tärkeä tapa ehkäistä muistin heikkenemistä. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että kohtuullinen fyysinen aktiivisuus, tasapainoinen ruokavalio, hyvien unirytmien ylläpitäminen ja epäterveellisten elämäntapojen, kuten tupakan ja alkoholin, välttäminen voivat estää diabeteksen vahingoittamasta muistia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka diabeteksella voi olla haitallisia vaikutuksia muistiin, on monia tapoja suojella ja parantaa muistia. Niin kauan kuin diabeetikoilla on verensokerin hallinta ja terveelliset elämäntavat, heillä voi olla myös hyvä muisti. Uskomme, että jokainen voi ehkäistä diabeteksen haittavaikutuksia ja selviytyä niistä terveellisten elämäntapojen avulla. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

AD-potilaiden aivojen kuolemanjälkeiset analyysit ovat osoittaneet insuliinin ja insuliinireseptorien lähetti-RNA:n ja proteiinien ilmentymisen sekä insuliinin kaltaisen kasvutekijän-1 ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän-2 vähentymisen sekä merkkejä alavirran vähenemisestä. insuliinin signalointimekanismeja, jotka liittyivät AD:n sairausmarkkereihin [167]. Tällaiset muutokset voivat laukaista kielteisiä seurauksia hermosolujen korjaamiseen, dendriittien itämiseen ja erilaistumiseen [170] ja heikentää neuronaalplastisuutta glutamatergisiin ja kolinergisiin reitteihin kohdistuvien haitallisten vaikutusten kautta [137, 171].

Myöhemmissä ja erittäin pitkälle kehitetyissä aivotursokudosten kuolemanjälkeisissä analyyseissä iäkkäiltä henkilöiltä, ​​joilla oli tai ei ollut AD, joilla ei ollut diabetesta, havaittiin merkkejä insuliinin signaalireittien säätelyhäiriöstä [168]: uudessa ex vivo -stimulaatioparadigmassa insuliinisignalointikaskadit heikkenivät voimakkaasti potilaiden hippokampuskudosta verrattuna verrokkeihin, jotka vastaavat ikää ja sukupuolta, ja nämä häiriöt liittyivät negatiivisesti kognition ja muistin pisteisiin.

Jatkossa 150 henkilön (keskimääräinen kuolinikä, 87 vuotta, 48 % naisista) insuliinisignaloinnin post mortem -analyyseissä IRS1-fosforylaatiossa (pS307IRS1/koko IRS1) ja Aktphoslationissa ei ollut eroja diabetesta sairastavien tai ilman diabetesta sairastavien henkilöiden välillä. (pT308Akt1/koko Akt1); jälkimmäinen liittyi erittäin merkitsevästi AD-patologian yhdistelmäpisteisiin [172].

(Toisin kuin saman ryhmän aikaisemmat havainnot [168], IRS1-seriinin fosforylaation ei havaittu liittyvän kognitiiviseen AD-patologiaan tässä näytteessä.) Insuliinikonsentraatio AD-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä näyttää olevan ratkaisematon ongelma, kuten jotkut raportoivat. ovat osoittaneet kohonneita[173] tai päinvastoin alentuneita tasoja [174, 175], kun taas havainnot viittaavat normaaleihin pitoisuuksiin [176, 177]; Mahdollisten keskushermoston insuliinituotannon häiriöiden vaikutus on kiehtova, vaikkakin keskustelunaihe [9, 11, 86, 103].

Insuliiniresistenssin aiheuttamaa A:n puhdistuman heikkenemistä ja hajoamista käsitellään mekanismina, joka lisää AD:n riskiä [178] ja saattaa parantaa insuliinin antamisen [179–181]. 3×TgAD-hiirillä AD, IN-insuliinin jyrsijämalli verrattuna lumelääkkeeseen 2 kuukauden ajan paransi lyhytaikaisen muistin mittareita (avaruusoppiminen Morrisin vesilabyrinttitestissä ja uusien esineiden tunnistus), paransi masennusta muistuttavaa käyttäytymistä (hännän perusteella arvioituna). suspensio ja pakkouintitesti) ja vähentyneet sairauden patologian markkerit, eli tau-fosforylaatio hippokampuksessa ja etukuoressa sekä A-oligomeerien ja 3-nitrotyrosiinin pitoisuudet hippokampuksessa [182].

Nämä havainnot laajentavat aikaisempia eläinkokeissa tehtyjä havaintoja (esim. [83, 183]). Aivoinsuliiniresistenssin on oletettu myös vaikuttavan geneettisten tekijöiden apoE ɛ4:n lisäksi ja sen jälkeen. Esimerkiksi henkilöillä, joilla on FTO-geenipolymorfismi rs8050136, sekä IRS1:n Gly972Arg-polymorfismin kantajat osoittavat vähentynyttä aivokuoren vastetta suonensisäiselle insuliinille [184, 185].

4.3 Intranasaalisen insuliinin teho ja turvallisuus AD

Vain yksi tutkimus on toistaiseksi esittänyt suoraa näyttöä insuliinin imeytymisestä aivoselkäydinnesteeseen ihmisillä IN-antamisen jälkeen[54].

Vaikka eläintutkimukset tukevat ehdottomasti oletusta, että IN-insuliinilla annetut aineet (mukaan lukien insuliini) kulkeutuvat helposti aivotilaan [59], IN-insuliinin biologisen hyötyosuuden kokeellinen vahvistus varsinkin AD-potilailla ja siihen liittyvillä sairauksilla sekä iäkkäillä henkilöillä, olisi tervetullut todiste IN-insuliinin annostelun tehokkuudesta.

Siitä huolimatta vastaavat kokeet muilla peptideillä, kuten oksitosiinilla[186], vahvistavat IN-peptidin antamisen toteutettavuuden. Ottaen huomioon vaikutusten puuttuminen primaarisiin tulosmittauksiin hiljattain tehdyssä IN-insuliinin MCI:n ja AD:n monipaikkaisessa vaiheen II/III kliinisessä tutkimuksessa [145], tällä hetkellä saatavilla olevat laitteet IN-lääkkeen antamiseen voivat hyötyä lisäoptimoinnista [187].

Tuossa tutkimuksessa käytettyä laitetta, joka käyttää nestemäistä hydrofluoroalkaanipannetta mittariannoksen insuliinia ruiskuttamiseksi nenäkärjen läpi ja saavutti erittäin korkean tarttumisasteen, ei ollut aiemmin testattu AD-potilailla, mutta se osoittautui tehokkaaksi eläinkokeissa [59]. Tässä yhteydessä on huomattava, että CSF lisääntyy insuliinin antamisen jälkeen [54] ja lukuisia toiminnallisia vaikutuksia[62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] ihmisillä havaittiin kokeissa, joissa käytettiin yksinkertaista suihketta. sumutin, joka käynnistää insuliinin kuljetuksen nosta aivoihin. (Farmakokineettisista näkökohdista huolimatta sama voidaan sanoa IN oksitosiinista [189]).

Näin ollen näyttää kannattavan pohtia, ovatko toimituslaitteet, jotka sisältävät kehittyneempiä, mutta ehkä vähemmän kestäviä luotettavia laitteisto- tai elektroniikkakomponentteja, välttämättömiä IN-annosteltavien hormonien onnistuneen aivojen oton saavuttamiseksi. Vaikka kohdistaminen nimenomaan nenäontelon ylempään kolmannekseen saavuttaakseen optimaalisesti hajuepiteelin, on varmasti hyödyllinen idea [59], mutta alueellisesta aivoverenkierrosta tehdyt toiminnalliset MRI-arvioinnit vahvistavat perusnenäsuihkelaitteiden tehokkuuden [190].

Ottaen kuitenkin huomioon, että korkea ikä [191] ja kognitiiviset häiriöt, mukaan lukien AD[192], liittyvät hajuhäiriöihin, joita nenäkalvon surkastuminen ja nenän tukkeumat voivat pahentaa, ponnistelut nenänsisäisesti annettavien lääkkeiden biologisen hyötyosuuden parantamiseksi ovat perusteltuja.

Nojautuen esimerkiksi nanopartikkelikantaja-aineiden [193], soluihin tunkeutuvien peptidien [194], fokusoidun ultraäänen [195] ja muiden imeytymistä edistävien aineiden [196] käyttöön, ne ovat tuottaneet lupaavia tuloksia ja niiden voidaan odottaa lisäävän nenän sisäänottoa. insuliinia säilyttäen samalla IN-antoon liittyvä turvallisuusprofiili ja alhainen systeeminen altistus.

Insuliinihoito ei lisännyt CSF-insuliinikonsentraatioita annostelulaitteesta riippumatta faasin II/III tutkimuksessa, mutta mittaukset tehtiin yksittäisinä ajankohtina lähtötilanteessa ja 12 kuukauden annon jälkeen; kirjoittajat päättelevät, että suorat (CSF- tai kuvantamispohjaiset) todisteet IN-laitteen kyvystä kohdistaa keskushermostoon tulisi parhaiten kerätä ennen sen käyttöä kliinisissä tutkimuksissa[145].

Sivuhuomautuksena on syytä mainita IN-insuliinin omituinen ominaisuus. Kaikissa kokeissa terveillä osallistujilla ja tässä kuvatuilla kliinisillä kohorteilla käytettiin insuliinivalmisteita (esim. Novolin R, Humulin R, Levemir), jotka sisälsivät kresolia (metakresolia), apuainetta, jolla on selkeä "kivihiilitervan" haju, joka on erittäin havaittavissa (ja joskus epämiellyttäväksi) IN-käytön aikana.

Crossoverdesign-kokeissa [esim. 63–65, 114, 128] näyttää siksi pakolliselta antaa laimennus-/kantajaliuos lumelääkeolosuhteissa, jotta vältetään sokeuden ennenaikainen poistuminen. Vaikka tämä varotoimenpide saattaa vaikuttaa vähemmän merkitykselliseltä rinnakkaisissa tutkimuksissa, joissa osallistujat altistuvat vain yhdelle hoidolle [esim. 70,136, 138, 139, 143], on mahdollista, että insuliiniliuosten voimakas tuoksu saa aikaan voimakkaampia odotusvaikutuksia kuin hajuton lumelääke. vaikutukset kognitiivisiin tuloksiin (ehkä jopa vastaavissa eläinkokeissa).

Äskettäisessä vaiheen II/III tutkimuksessa tämä mahdollinen hämmentäjä suljettiin pois käyttämällä plasebon laimennusainetta [145]. Pääasiallinen tehokkuus parantaa muistin toimintaa tehostamalla aivojen insuliinisignaalia IN-insuliinin toimituksella terveillä osallistujilla, mutta myös henkilöillä, joilla on MCI tai AD. Vaikka merkkejä apoE-ε4:n moduloivasta vaikutuksesta IN-insuliinin neurofunktionaaliseen vaikutukseen AD-potilailla on toistuvasti löydetty ([134, 135, 138, 139]; katso edellä), ja eläinkokeet viittaavat mahdollisesti Taustalla olevien mekanismien [197] vuoksi tarvitaan systemaattisia tutkimuksia ihmisillä, jotta voidaan selvittää apoE-ε4:n merkitys vasteessa INinsuliinille [198], myös aivojen glukoosimetabolian roolista.

FDG-PET:hen perustuvat kokeet keski-ikäisillä aikuisilla, joilla oli riski saada AD, paljastivat yhteyden systeemisen insuliiniresistenssin ja alemman glukoosimetabolian välillä vasemmassa ohimolohkossa, mikä ennusti heikentynyttä välitöntä ja viivästynyttä muistin suorituskykyä, mutta ei vuorovaikutuksessa apoE-ε4-tilan kanssa; yhden tai kahden ε4-alleelin kantajilla oli kuitenkin vähentynyt globaali glukoosiaineenvaihdunta [199].

Hiirillä, jotka kantavat apoE ɛ4 -varianttia verrattuna kontrolleihin, jotka kantavat ɛ2-alleelia, jonka oletetaan olevan suojaava, osoittavat heikentynyttä BBB-glukoosin kuljetusta [200], mikä viittaa siihen, että apoE ɛ4:n kantajilla suurempi AD-riski johtuu vähentyneestä glukoosin kuljetuksesta aivoihin. [201]. Näiden ja niihin liittyvien raporttien taustalla aivojen glukoosiaineenvaihdunnan heikkenemisestä AD:ssa ([esim. [202, 203]) voidaan olettaa, että insuliinin aiheuttamat kognitiivisten toimintojen parannukset muistivammapotilailla, jotka tapahtuvat minuuteissa ainakin osittain, johtuvat lisääntymisestä. incerebraalinen glukoosin aineenvaihdunta.

Ottaen kuitenkin huomioon, että apoE ɛ4:n puuttuminen näyttää olevan IN-insuliinin kognitiivisen vaikutuksen edellytys, glukoosista riippumattomia lisämekanismeja on todennäköistä; on myös väitetty, että lisääntynyt glukoosinotto voi välittää IN-insuliinin akuutteja vaikutuksia, kun taas pitkittynyt hoito saattaa olla tarpeen synaptisen plastisuuden parantumisen aikaansaamiseksi [204]. Viimeaikaisissa analyyseissä plasmanäytteistä, jotka oli otettu ennen ja jälkeen 4 kuukauden IN-insuliinin vs. suolaliuoksen antamisen MCI-potilaille [205], suotuisat kognitiiviset tulokset (ADAS-Cog) reagoivat 20-IU IN-insuliiniannokseen [143]. Muutokset insuliiniresistenssin hermosolujen ekstrasellulaarisissa vesikkelibiomarkkereissa (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), joiden tiedetään lisääntyvän tyypin 2 diabetesta tai AD:ta sairastavilla potilailla ja joista keskustellaan helposti saatavilla oleva aivoinsuliiniresistenssin merkki [25].

Tämä tulos, joka näytti rajoittuvan apoE ε4:n ei-kantajiin, viittaa neuronaalisen insuliinikaskadin osallistumiseen. Meta-analyysi diabeteslääkkeiden (IN-insuliini, pioglitatsoni, rosiglitatsoni, metformiini ja liraglutidi) tehokkuudesta ja hyväksyttävyydestä MCI:lle ja liraglutidille. AD, joka käsitti 19 tutkimusta, jotka julkaistiin tammikuuhun 2018 asti, havaitsivat, että diabeteslääkkeet paransivat yleisesti kognitiivista suorituskykyä[206]. Siten lähestymistavat keskushermoston insuliiniresistenssin voittamiseksi voivat esimerkiksi hyödyntää glukagonin kaltaisen peptidin -1 [207] tai metformiinin, jota rutiininomaisesti määrätään tyypin 2 diabetekselle [208], insuliinia herkistäviä vaikutuksia.

Metformiini paransi muistia ja vähensi A:n, hyperfosforyloidun tau:n ja aktivoituneiden mikroglioiden pitoisuuksia AD-hiirimalleissa sekä merkkejä parantuneesta insuliinin signaloinnista aivoissa [209, 210]. Koska metformiinilla on lupaavia vaikutuksia muistin suorituskykyyn potilailla, joilla on MCI, mutta joilla ei ole diabetesta [211], vaiheen II tutkimus (NCT04098666) MCI- tai AD-potilailla on meneillään.

Vaikka alkuperäiset tutkimukset lupasivat myös hyvää peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-ƴ-agonistin rosiglitatsonin [212] käytölle, myöhemmät kliiniset tutkimukset eivät osoittaneet ensisijaisen päätepisteen parantumista AD:ssa [213]. Lisäksi äskettäinen pioglitatsonitutkimus, jossa käytettiin 65-vuotiaita tai vanhempia terveitä osallistujia, joilla oli korkea genotyypin määrittämä riski kehittää AD:n aiheuttamia kognitiivisia häiriöitä, lopetettiin varhain tehon puutteen vuoksi (NCT01931566 [214]). On myös huomattava, että elämäntapainterventiot, joilla pyritään parantamaan ruokailutottumuksia [215] ja lisäämään fyysistä aktiivisuutta [216], tarjoavat jonkin verran lupauksia kognitiivisten häiriöiden ja AD:n parantamiseksi, mahdollisesti aivojen insuliinisignaalien parantamisen kautta.

IN-insuliinin turvallisuusprofiilia on tarkasteltu systemaattisesti [58] (lisäraportteja varten katso [132, 217]). 38 tutkimuksessa akuutista IN-insuliinin antamisesta, joihin osallistui 1092 osallistujaa, ei raportoitu haittatapahtumia tai hypoglykemiatapauksia. Kahdeksantoista tutkimuksessa käytettiin pitkäaikaista hallintaa, kesto 21 päivästä 9,7 vuoteen, ja osallistujia oli yhteensä 832.

Ainoa oireellinen hypoglykemiatapaus näissä tutkimuksissa ilmoitettiin lumelääke-suihkeen antamisen jälkeen [218]. Pääteltiin, että nenän limakalvon ärsytys on yleisin raportoitu sivuvaikutus ja että insuliinin antotapa IN-reitti on turvallinen ja hyvin siedetty sekä akuutin että kroonisen käytön aikana. Nämä havainnot vahvistivat toisiinsa liittyvät meta-analyysit [206] ja viimeisin INinsuliinia koskeva tutkimus [145], joissa ei löytynyt kliinisesti merkittäviä haittatapahtumia, jotka johtuivat 40 IU:n insuliinin päivittäisestä antamisesta kahdella eri annostelulaitteella.

5 Loppuhuomautukset

Jotkut varoitukset on mainittava. Kun otetaan huomioon perifeeriseen insuliiniresistenssiin liittyvä hyperinsulinemia, voidaan väittää, että liikalihavilla henkilöillä [36] ja joissakin kokeissa AD-potilailla [174, 175] havaittu CSFinsuliinin (suhteellinen) väheneminen edustaa suojaavaa mekanismia, joka rajoittaa keskushermoston hyperinsulinemiaa ja mahdollisesti. solujen insuliiniresistenssin haitalliset seuraukset keskushermostoreiteissä.

Tämä spekulatiivinen oletus on sopusoinnussa edellä käsiteltyjen havaintojen kanssa IN-insuliinin annon annosriippuvaisista vaikutuksista muistitoimintoihin. Akuutti IN-insuliinin antaminen yksilöille, joilla on AD parantunut verbaalisen muistin palauttaminen pienemmillä (20 IU) mutta ei suuremmilla annoksilla (jopa 60 IU); apoE ε4 -alleelin kantajilla suurempien annosten havaittiin jopa heikentävän muistin suorituskykyä[135]. Akuutin kohtalaisen euglykeemisen hyperinsulinemian epäterveiden yksilöiden on havaittu lisäävän keskushermoston tulehduksen ja A-muodostuksen markkereita [144], jotka molemmat lisäävät kognitiivisten häiriöiden kehittymisen riskiä.

Kuitenkin tulehdusta edistävien in vitro -vaikutusten gliasoluihin havaittiin katoavan korkeammilla insuliinipitoisuuksilla [219] ja IN-insuliini vähensi hermotulehdusta ja hippokampallesion tilavuutta traumaattisen aivovaurion rottamallissa [28] (katso [220, 221] keskustelua Insuliinisignalointi ja tulehdusprosessit neurodegeneratiivisissa sairauksissa). Oletusta, että keskushermoston hyperinsulinemia saattaa edistää aivojen insuliiniresistenssiä, tukevat in vitro -kokeet, jotka osoittavat, että hypotalamussolujen pitkäaikainen (4–24 tuntia) altistuminen korkeille insuliinipitoisuuksille inaktivoi ja hajottaa insuliinireseptoreita ja IRS:ää-1 [222].

Tästä syystä ja viimeisimpien suurempien tutkimusten [145] tulosten taustalla on ratkaisevan tärkeää tutkia, voidaanko akuutin ja pitkittyneen IN-insuliinin annon suotuisat vaikutukset vahvistaa ja lopulta käyttää kliinisessä ympäristössä vai voidaanko eksogeeninen insuliini toimitus merkitsee "indusoidun aivojen insuliiniresistenssin" riskiä. Lisäksi on olemassa monia avoimia kysymyksiä koskien inkognitiivisten ja aineenvaihduntahäiriöiden heikentyneen aivojen insuliinisignaalin taustalla olevia mekanismeja ja vaikutuksia.

Ne koskevat AD:n ja diabeteksen välistä suhdetta ja insuliinipitoisuuksia aivoissa, tekijöitä, jotka välittävät kognitiivisia häiriöitä aineenvaihduntahäiriöissä, ja ei vähiten kysymystä siitä, voiko AD:n hermoston rappeutuminen vaikuttaa negatiivisesti systeemisen energia-aineenvaihdunnan keskushermostoon ja edistää systeemisiiniresistenssiä [{ {0}}]. Mitä tulee IN-insuliinin käyttöön neurodegeneratiivisten häiriöiden ehkäisyyn tai ehkäisyyn, tuleva tutkimus saattaa keskittyä useisiin ratkaisemattomiin suuriin ongelmiin:

Kun otetaan huomioon, että (pitkäaikainen) IN-insuliinin annostelu yksinään saattaa liittyä keskushermoston insuliiniherkkyyden asteittaiseen heikkenemiseen, voiko sen yhdistelmä insuliiniherkistysaineiden, kuten metformiinin, kanssa olla parempi kognitiivisen toiminnan tehostamisessa? Pitäisikö IN-insuliinia antaa sen jälkeen, kun kognitiivisia häiriöitä ja aineenvaihduntasairauksia sairastavilla potilailla on saavutettu parannuksia (CNS) insuliiniherkkyydessä tavanomaisin keinoin, kuten elämäntapainterventiolla, jotta tuloksena saadut hyödyt aivojen toiminnot voidaan säilyttää?

Mitkä antotavat ja laitteet sopivat optimaalisesti mahdollistamaan insuliinin ja muiden lääkkeiden kuljettaminen nenästä aivoihin erityisesti kliinisissä olosuhteissa? Mitkä absorption tehostajat ovat parhaiten varusteltuja maksimoimaan IN-insuliinin läpäisyn aivoihin ja mitä annoksia, annostusaikatauluja, insuliinivalmisteita tai insuliinianalogeja tarvitaan muistivaikutuksen optimoimiseksi?

Missä määrin hajuaistiin ja aistihavaintoon liittyvät mekanismit edistävät muistin paranemista insuliinin annostelun jälkeen? Moduloivatko uneen liittyvät ja vuorokausianneurofysiologiset ja neuroendokriiniset prosessit ja stressiin liittyvät psykoseuroendokriiniset tekijät IN-insuliinin vaikutusta (kliinisesti) relevantilla tavalla?

Riippuuko kognitiivinen (samoin kuin metabolinen) vaste INinsuliinille kriittisesti iästä ja sukupuolesta, ja jos on, kuinka tulevat hoitomenetelmät perustuvat potilaiden yksilöllisiin tarpeisiin räätälöityyn IN-insuliiniin?
Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka suurin osa tässä katsauksessa hahmotelluista kokeellisista töistä korostaa IN-insuliinin tehokkuutta muistitoiminnan parantamisessa, työtä on vielä tehtävä, jotta vältetään sudenkuopat ja täytetään IN-insuliinin potentiaali AD:lle.

julistukset

Rahoitus Open Access -rahoituksen mahdollistaa ja järjestää ProjektDEAL. Tätä työtä tuki Saksan liittovaltion koulutus- ja tutkimusministeriön (BMBF) apurahoilla Saksan diabeteksen tutkimuskeskukselle (DZD eV; 01GI0925).

Eturistiriidat/kilpailevat edut Manfred Hallschmid on saanut kunniakorvauksia ja/tai matkakorvauksia Boehringer Ingelheimilta Saksasta, Lilly UK:lta ja Novo Nordiskilta Tanskasta. Nämä suhteet eivät vaikuttaneet artikkelin valmisteluun.

Eettinen hyväksyntä ei ole käytettävissä.

Osallistumislupa ei ole voimassa.

Suostumus julkaisuun ei ole voimassa.

Tietojen ja materiaalin saatavuus Ei sovelleta.

Koodin saatavuus ei ole käytettävissä.

Tekijöiden panokset MH suoritti kirjallisuuden haun ja suunnitteli, laati ja tarkisti työn.

Avoin käyttö Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution-Non Commercial 4.0 International License -lisenssillä, joka sallii kaiken ei-kaupallisen käytön, jakamisen, mukauttamisen, jakelun ja jäljentämisen missä tahansa välineessä tai muodossa, kunhan annat asianmukaisen tunnustuksen alkuperäiselle tekijä(t) ja lähde, anna linkki Creative Commons -lisenssiin ja ilmoita, onko muutoksia tehty. Tämän artikkelin kuvat tai muu kolmannen osapuolen materiaali sisältyy artikkelin CreativeCommons-lisenssiin, ellei teemamateriaalin luottorajassa toisin mainita. Jos materiaalia ei ole sisällytetty artikkelin Creative Commonslicenssiin ja käyttötarkoituksesi ei ole lakisääteinen tai ylittää sallitun käytön, sinun on hankittava lupa suoraan tekijänoikeuksien haltijalta.

Viitteet

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. World Alzheimer report 2015: the global impact of dementia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Käytetty 23.11.2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et ai. Dementian muuttuva esiintyvyys ja ilmaantuvuus ajan myötä: nykyinen näyttö. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et ai. Dementian maailmanlaajuiset kustannukset 2015 ja vertailut vuoden 2010 kanssa. Alzheimerin dementti. 2017; 13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et ai. Alzheimerin tauti. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Insuliinireseptorit ovat laajalti levinneitä rotan keskushermostossa. Nature.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com