Synnynnäinen ja mukautuva immuniteetti SARS-CoV-2-infektion aikana: biomolekyyliset solumarkkerit ja -mekanismit

Abstrakti

Koronavirus 2019 (COVID-19) -pandemian aiheutti yksijuosteisen RNA:n (ssRNA) vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2). Muita ihmisen koronaviruksia (hCoV) on kuitenkin olemassa. Historiallisiin pandemioihin kuuluvat isorokko ja influenssa, ja tehokkaita lääkkeitä on käytetty vähentämään yleistä sairaustaakkaa kohdistamalla tehokkaasti pätevän isännän immuunijärjestelmän vasteen. Immuunijärjestelmä koostuu primaarisista/sekundaarisista lymfaattisista rakenteista, joissa on alun perin kahdeksan tyyppistä immuunisolutyyppiä ja monia muita alatyyppejä, jotka kulkevat solukalvojen läpi hyödyntäen solusignalointikaskadeja, jotka myötävaikuttavat patogeenisten proteiinien puhdistumiseen. Muita käsiteltyjä proteiineja ovat erilaistumismerkkiryhmät (CD), suuret histokompatibiliteettikompleksit (MHC), pleiotrooppiset interleukiinit (IL) ja kemokiinit (CXC). Isännän immuniteetin historialliset käsitteet ovat synnynnäiset ja mukautuvat immuunijärjestelmät. Mukautuvaa immuunijärjestelmää edustavat T-solut, B-solut ja vasta-aineet. Luontaista immuunijärjestelmää edustavat makrofagit, neutrofiilit, dendriittisolut ja komplementtijärjestelmä. Muut virukset voivat vaikuttaa ja säädellä solusyklin etenemistä esimerkiksi syövissä, joihin kuuluvat ihmisen papilloomavirus (HPV: kohdunkaulan syöpä), Epstein-Barr-virus (EBV: lymfooma), B- ja C-hepatiitti (HB/HC: hepatosellulaarinen syöpä) ja ihmisen syöpä. T-soluleukemiavirus-1 (T-soluleukemia). Bakteeri-infektiot lisäävät myös riskiä sairastua syöpään (esim. Helicobacter pylori). Virus- ja bakteeritekijät voivat aiheuttaa sekä sairastuvuutta että kuolleisuutta, ja ne voivat tarttua kliinisissä ja yhteisöllisissä olosuhteissa vaikuttamalla isännän immuunivasteeseen. Siksi on tarkoituksenmukaista tarkastella yksisolusekvensoinnin edistymistä yhdessä muiden laboratoriotekniikoiden kanssa, jotka mahdollistavat käsityksen immuunisolujen karakterisoinnista. Nämä kehityssuunnat tarjoavat parempaa selkeyttä ja ymmärrystä, jotka ovat päällekkäisiä autoimmuunitilojen kanssa, joihin synnynnäiset B-solut (B1+ tai marginaalivyöhykesolut) tai adaptiiviset T-soluvasteet SARS-CoV-2-infektioon ja muihin patologioihin voivat vaikuttaa. . Näin ollen tämä katsaus alkaa esittelyllä isännän hengitystieinfektioon ennen kuin tutkitaan korvaamattomia solujen lähettiproteiineja ja sitten yksittäisiä immuunisolumarkkereita.

Avainsanat: COVID-19; B-solut; neutrofiilit; dendriittisolut; T-solut; NK-solut; monosyytit; makrofagit; synnynnäinen; mukautuva; sytokiinit; kemokiinit; adheesiomolekyylit; vasta-aine; erilaistumisen klusteri; reseptorit; proteiinit; SARS-CoV-2; serologia

cistanche-lisäaine hyödyttää - lisää vastustuskykyä

1. Esittely

1.1. Yleiskatsaus

COVID-19-pandemian kausaalinen virioni SARS-CoV-2 sisältää yli neljä immunogeenistä proteiinia, jotka koostuvat piikkistä (S-proteiini), nukleokapsidista (N-proteiini), vaippasta (E-proteiini) ja kalvosta (M). proteiini) ja niihin liittyvät alayksiköt apuproteiinien kanssa [1,2]. Nykyinen terapeuttinen kehitys tapahtui ennen maaliskuuta 2020 ja sen jälkeen, kun Maailman terveysjärjestö (WHO) julisti pandemian; SARS-CoV-2:n tiedetään leviävän eläinten ja sukupolvien välillä [3]. Arvellaan, että noin 15 % COVID{10}}-tautikuolleisuudesta voi johtua keuhkokuumeesta tai hankitusta hengitysvaikeusoireyhtymästä (ARDS) [4]. Nykyiset rokoteimmunogeenit kehitettiin suurelta osin esifuusio S-proteiinijohdannaisina, ja uudemmat ehdokkaat etenivät kliinisissä kokeissa tavoitteenaan vähentää kroonisen COVID{13}}-taudin aiheuttamaa taakkaa populaatioissa tutkimuksen edetessä. SARS-CoV-2-genomi on noin 30 kiloemästä, joka koodaa 9860 aminohappoa, ja sen määrittelevät avoimet lukukehykset (ORF) ja ei-rakenneproteiinit (NSP), joita tarvitaan viruksen lisääntymiseen kaikissa eläinisännissä [5]. SARS-CoV-2-genomi isännöi 16 ORF:ää, jotka koodaavat 29 proteiinia, joita tarvitaan viruksen lisääntymiseen ja isännän immuunivasteen estämiseen. Esimerkiksi ORF1a ja ORF1ab koodaavat polypeptidejä, jotka on pilkottu 16 NSP:hen. Molekyylitestausmenetelmät (esim. PCR) ovat yleisesti käytettyjä diagnostisia työkaluja, jotka mahdollistavat spesifisten RNA-sekvenssien analysoinnin ja havaitsemisen näytteistä. SARS-CoV-2 infektoi soluja hengitysteiden ja tyypin II pneumosyyttien (ATII) kautta käyttämällä angiotensiinia konvertoivaa entsyymiä 2 (ACE-2) pääasiallisena sisäänpääsyn reseptorina [6]. ACE2:ta ilmentävien ATII-solujen hajoaminen ja infektio tapahtuu fosfolipidikalvojen kautta. Muita kaikissa leukosyyteissä, verihiutaleissa ja endoteelisoluissa ilmentyviä reseptoreja ovat muun muassa erilaiset differentiaatiomarkkerien (CD) klusterit, esimerkiksi CD3, CD4 ja CD19. Jotkut ovat myös tällä hetkellä osallisena alkuperäisessä SARS-CoV-2 soluun pääsyssä, joka sisältää tyypin II transmembraaniproteaasin (TMPRSS2), asialoglykoproteiinireseptorin-1 (ASGR1) ja kringleä sisältävän transmembraaniproteiinin 1 (KREMEN1), dipeptidyylipeptidaasi 4:n. (DPP4), neuropiliini (NRP1), CD147 ja vimentiini [7–12]. Siksi soluinfektion vuoksi immuunisolut säätelevät ja kehittyvät primaarisissa imusolmukkeissa (esim. luuytimessä ja kateenkorvassa), mutta myös sekundaaristen imusolmukkeiden (esim. nielurisat ja muut) verkoston kautta käyttämällä imusolmukkeita (LN) ja solukalvoja. jotka mahdollistavat solujen läpäisevyyden ja lymfosyyttien migraation prosessoida tarttuvia patogeenisiä proteiineja kaikilla esteillä hermoston, ruoansulatuskanavan, endokriinisten, hengitysteiden, verenkierto-, lihas- ja luustojärjestelmien kautta. Tekninen kehitys vuodesta 2017 lähtien on mahdollistanut myös laajemman fenotyyppianalyysin, ja siksi on nyt selvempää, että SARS-CoV{52}}-proteiineilla on erilaiset isäntäroolit. Analyysit ovat vahvistaneet, että M-proteiini on elintärkeä kokoamiselle, S-proteiini on solun reseptoriin pääsylle ja N- ja E-proteiinit näyttävät olevan mahdollisia huokosia muodostavia proteiineja [13,14]. Yksisoluinen RNA-sekvensointi (scRNA-Seq), spektrinen virtaussytometria (FACS) ja massasytometria (CyTOF) voivat havaita markkereita, jotka mahdollistavat kaikkien immuunisolujen alaryhmien fenotyyppianalyysin [15–18]. On huomionarvoista, että SARS-CoV{61}}-infektioiden testaukseen osallistuvilla vasta-aineproteiineilla on vaihtelevia tekijöitä ja ihmisen vasta-ainepitoisuuksia. Nämä mitataan vallitsevan monoklonaalisen vasta-aineen diagnostiikassa, jolle on olemassa monia asteikkoja, jotka validoidaan valmistajasta riippumatta. Esimerkiksi laitokset mittaavat seerumin pitoisuuksia käyttämällä useita määrityksiä, jotka mittaavat sitoutuvia vasta-aineita (BAU/ml), toiset mittaavat neutraloivia vasta-aineita (nAb IU/ml) ja toiset mittaavat pitoisuutta (ng/ml) standardoinnin tapahtuessa varmistaakseen yhdenmukaisuuden globaalissa mittakaavassa (lisämateriaalit ja -tiedot S1–S5) [19,20]. Siksi tässä artikkelissa tarkastelemme nykyisiä olemassa olevia laboratorio- ja kliinisiä tutkimuksia, joissa on mitattu ja havainnollistettu tilastollista merkitsevyyttä havainnollistaakseen muuttuvaa immuunisolujen kypsymisympäristöä ja oletetaan, että monet SARS-CoV{67}}-infektion aiheuttamista tulehdusvaikutuksista voivat olla säädellyt adaptiiviset immuunivasteet. Useilla bakteeri-, virus- ja sienipatologioilla on sekä immunologisia että geneettisiä vaihtelutekijöitä, joihin solusyklin säätely ja antigeenin esittelytekijät vaikuttavat. Nämä vaikuttavat useisiin patologioihin, ja siksi riskiin vaikuttavat geneettiset alttiustekijät. Tämä sisältää geenit, jotka koodaavat immuunisolukalvoilla ilmentyviä proteiineja, kuten ihmisen leukosyyttiantigeenejä (HLA), joita kutsutaan pääasiallisena histokompatibiliteettikompleksina (MHC). Nämä esittävät lyhyitä proteiini- (peptidi)fragmentteja immuunijärjestelmän soluille ja paikallisia solumarkkereita, joihin muut välittäjäproteiinit vaikuttavat, kuten käsittelemme alla. Tässä artikkelissa käsitellyt immuunisolut tarjoavat kokonaiskontekstin solujen lisäkarakterisointiin B-solujen, T-solujen ja kunkin jäljempänä käsitellyn muun neljän solualatyypin vuorovaikutuksen kautta. Ne on luokiteltu erityisesti solupinnoilla ilmentyvien erilaistumisproteiinien (CD) mukaan. sytokiineihin ja kemokiineihin, jotka toimivat immuunisolusignaaleina, joihin ulkoiset patogeenit vaikuttavat.

1.2. Nykyiset SARS-CoV-2-rokotteen immunogeenivasteet

Cistanche tubulosan edut- vahvistaa immuunijärjestelmää

Nykyiset rokoteantigeenit tai virusantigeenit antavat immuunijärjestelmän tunnistaa patogeeniset proteiinit epitooppien kautta, jotka voivat mutatoitua, mikä vaikuttaa immuunisolujen tunnistamiseen B-solu- ja T-solureseptorien (BCR/TCR) kautta. Kroonisen COVID{0}}-taudin ehkäiseminen pre-Omicron-variantteja vastaan ​​arvioitiin näillä suhteilla Pfizer/BioNTechin, Astra Zenecan, Sinopharmin ja Novavaxin kehittämien rokoteimmunogeenien puitteissa: BNT162b2: 95,3%, AZD1222: 70,4%, BBIBPP -CorV: 79 %. Immunogeenin kehitys osoittaa, että NVX-CoV2373 on 72 %, kun se seulotaan Omicron BA.1:tä ja BA4/BA5:tä vastaan ​​[21]. COVID-19-taudin riskin lisävähenemisen arvioitiin olevan 86 %. Populaatiotutkimukset osoittavat vaihtelevia SARS-CoV{21}}-proteiinivasta-ainevasteita (76 %:24 % vaste/ei-vaste). S-proteiini-immunogeenien toiminnallisten vasta-aineiden arvioitu tuotanto kestää tällä hetkellä 6 kuukaudesta 1,5 vuoteen. SARS-CoV-2 S-proteiinimutaatiot on nyt dokumentoitu hyvin muissa tutkimuksissa mahdollisten immuunivasteeseen vaikuttavien epitooppien selvittämiseksi [22]. Funktionaaliset solujen T-soluvasteet, joko auttaja (TH) tai sytotoksinen (TC), viittaavat myös CD4+:CD8+ aktiivisuuden esiintymiseen suhteessa 96 %:54 % COVID{{35} } tauti [21]. Muihin hengitystieviruksiin, kuten influenssaan, verrattuna SARS-CoV-2 S -proteiinilla on korkeampi mutaationopeus piikki/ACE2-rajapinnassa, ja Omicron-varianttien ilmaantuminen tukee tätä, merkitty BA1, BA2, BA2.75, BA4, BA5, BQ1 ja XBB [23]. Onneksi on olemassa tekniikkaa ja laboratoriotekniikoita, jotka helpottavat tarkkaa soluprofilointia ja mahdollistavat relevanttien immuunisolujen vertailun. Siksi tässä artikkelissa käsittelemme infektioreittiä, vallitsevia sytokiini- ja proteiinimarkkereita ja lopuksi vallitsevien immuunisolulinjojen yksittäisiä soluvasteita B-solujen, neutrofiilien, monosyyttien/makrofagien/dendriittisolujen (DC) järjestyksessä, luonnolliset tappajat (NK-solut) ja T-solualatyypit.

1.3. Hengitysteiden mikroympäristö

Vaikuttavat hengityselimet ovat nenä, kurkku, kurkunpää, henkitorvi, keuhkoputket ja keuhkot, jotka ovat alttiina ulkoisille antigeeneille, jotka koostuvat pintaepiteelisolukerroksista. Aikuisen ihmisen keuhkojen pinta-ala sisältää noin 700 miljoonaa keuhkorakkuloita, joiden pinta-ala on 70 m2 ja halkaisija 200 µm - 500 µm ja joita peittävät kapillaarit. Tässä määritellyssä alveolaarisessa kerroksessa on värekarvatyyppisiä tyypin I pneumosyyttejä (ATI) sekä tyypin II pneumosyyttisoluja (ATII) ja alveolaarisia Mφ-soluja (AMφ), jotka säätelevät vastaavasti hengitystä, pinta-aktiivisen aineen eritystä ja immuunisolujen säätelyä pikarisolujen rinnalla. tyvisolut ja muut solutyypit [24]. Varhaiset tutkimukset (n=7) kroonisesta SARS-CoV-2--indusoidusta sairaudesta osoittavat ATII-solujen suoran infektion glykokaliksi- ja pinta-aktiivisen kerroksen kautta, mikä vaarantaa homeostaattisia esteitä ja venttiilitoimintoja sisäänhengitetyn tai uloshengitetyn O2:n lisääntyneen paineen vuoksi. CO2 nanokuplien sisällä solukalvojen läpi, jolloin hiilidioksidia syntyy trikarboksyylihapposyklin (TCA) kautta [25]. Glykokalyyksikerroksen tiedetään sisältävän runsaasti verisuonten toimintaan vaikuttavia proteiineja (esim. syndekaaneja), jotka voivat hajota ja vaikuttaa verisuonistoon, kuten matriksin metalloproteinaaseja (MMP), heparanaasia ja hyaluronidaasia sytokiinien (IL{) vaikutuksesta. {13}} ja muut) [26,27]. Tämä hengitysprosessi riippuu kalvon paksuudesta ja O2-, N2- ja CO2-nanokuplien kaasuliukoisuudesta [28] (katso kuva 1).

Kuva 1. Yleiskatsaus SARS-CoV-2-immuunisoluvuorovaikutuksiin.

1.4. Sytokiinit ja seerumiproteiinit SARS-CoV-2-infektion aikana

Seerumin proteiinin nousua, joka on dokumentoitu "sytokiinimyrskynä", joka on kohonnut tai toimintahäiriö SARS-CoV-2-indusoidussa kroonisessa COVID-19-taudissa, esiintyy monissa muissa patologioissa [32]. Sytokiinit ovat ryhmä lyhytikäisiä proteiineja, joita eri solut vapauttavat ja jotka toimivat solujen välisinä lähettinä. Sytokiinien synteesiin ja eritysmekanismeihin kuuluvat vapautuminen lysosomeista, rakkuloiden irtoaminen plasmamembraaneista ja vapautuminen plasmakalvoista. Monet tutkimukset dokumentoivat nämä, jotka eivät ole tämän katsauksen pääaihe. Vertailun vuoksi influenssa (influenssa A/B/C/D) -infektiossa sytokiinit IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL{ {9}}, IL-12, IL-13, TNF- ja IFN- liittyvät immuunisoluvuorovaikutukseen, kuten alla olevissa kuvissa esitetään. SARS-CoV-2-infektion aiheuttaman COVID-19-taudin aikana on otettu huomioon muita proteiineja, joita ovat muuntuvat ja verisuonten endoteelisolujen kasvutekijät (TGF- /VEGF) yhdessä spesifisten MMP:iden (MMP2, MMP3) kanssa , MMP9) [33–36]. Nämä edustavat kudosten uudelleen mallintavia proteiineja, joissa on spesifisiä kemotaktisia tekijöitä, joita tarvitaan myös ohjaamaan leukosyyttien kemotaksia itukeskuksen imusolmukkeiden (GC) välillä ja koko kehossa [34–36]. Alla käsiteltyjä relevantteja kemokiineja ovat CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP1- ) ja CCL11 [33–37]. Kuitenkin ennen vuoden 2020 pandemiaa lähi-idän hengitystieoireyhtymää (MERS) aiheuttavassa koronaviruksessa (MERS-CoV) sytokiiniproteiinit IL-1, IL-6 ja IL-8 olivat korostetaan avaintekijänä isännän vasteeseen, kun taas infektiossa CXCL10:tä ja muita pleiotrooppisia kemokiineja tutkitaan edelleen, jotka hyödyntävät Mφ:ssä, T-soluissa, DC:issä ja molemmissa NK/B-soluissa ilmentyvää CXCR3:a [38–40]. Edellä mainitut sytokiinit ja kemokiinit ovat siksi kaikki synnynnäisiä/adaptiivisia säätelyaineita, jotka edistävät infektioiden hallintaa ja säätelyä veren seerumissa. Tutkimukset osoittavat, että COVID{45}}assosioitunut koagulopatia (CAC) on syytekijä krooniseen sairauteen, jossa synnynnäisten immuunisolujen välille muodostuu komplekseja, jotka vaikuttavat hyytymiseen ja fibrinolyyttisiin prosesseihin tuntemattomien mekanismien kautta. COVID-19:n luokittelu on siis ilmennyt verisuonten endoteelisolujen toimintahäiriöissä, hyperinflammatorisessa vasteessa ja hyperkoagulaatiossa, mikä dokumentoi tämän SARS-CoV-2-indusoidun patologian näkökohdan, joka on johtanut plasman D-tasojen nousuun. -dimeeri, C-reaktiivinen proteiini, P-selektiini ja fibrinogeeni [41]. Äskettäin, vielä arvioitavassa preprintissä, 7 315 ​​proteiinia tutkittiin erityisesti kroonisessa COVID{59}}-taudissa, mikä liittyi komplementtiproteiiniin hyytymisreittien avaintekijänä. komplementin C1q-alakomponenttialayksiköt A, B ja C (C1QA, C1QB ja C1QC) rikastuivat pääasiassa keuhkoissa ja LN:issä [42]. Komplementtitekijät C3, C5, C7 ja C9 sitä vastoin olivat yleensä ylössäädeltyjä LN:issä ja aortan/suonten seinämissä, ja ATII-soluissa SP-C väheni [42]. Tutkimukset osoittavat kaksi muuta proteiinia, kehittyneiden glykaation lopputuotteiden reseptorin (RAGE/AGER) ja solunsisäisen kloridikanavan (CLIC5), jotka myös liittyvät ATI-soluihin, mutta että SP-C:hen liittyvä proteiini oli ATII-soluille spesifisesti säädelty alaspäin. edellä [42]. Mielenkiintoista on, että kirjoittajat havaitsivat merkittävän IL-12-tuotannon vähenemisen LN:ssä, mikä voi vaikuttaa tasavirtakypsymiseen, kuten alla käsitellään. Mitattiin monia solusykliä sääteleviä proteiineja, kuten sykliinistä riippuvainen kinaasi (CDK2), mutta myös alkuperäreplikaatiokompleksi (ORC) ja nukleoporiinit (NUC), joiden havaittiin lisääntyvän LN:issä. Lisäksi monien proteiinimuutosten havaittiin vastaavan kudoksen solumuutoksia glykokalyksissa. Samankaltaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa, jossa tarkasteltiin biomarkkereita seropositiivisilla yksilöillä (n=400), myös E-selektiinissä (CD62) ja katepsiini B:ssä tapahtui merkittäviä muutoksia, ja jatkuvat oireet voivat liittyä rauta-rikkiklusterin yhteisvaikutukseen. chaperone-proteiini (HSCB), lämpöshokkiproteiini HSP 90-beta (HSP90AB1), amyloidi-beeta-prekursoriproteiini (APP), fosfolipaasi D -perheen jäsen 3 (PLD3), kystatiini-C (CST3) ja kalprotektiini (S{) {93}}A9) [43].

1.5. Ennen-2022 laboratoriotutkimusta

Vuodesta 2015 lähtien tehdyt tutkimukset ovat selventäneet, että SP voi moduloida isännän immuunivasteita keuhkotulehduksissa ja siksi se voi olla terapeuttinen kohde kroonisessa COVID{1}}-taudissa havaitun lisääntyneen säätelyhäiriön aikana [44]. Kirjallisuudessa on ristiriita, ja tämä on saatettu jättää huomiotta influenssa 2009 H1N1 -pandemian aikana [44]. Kuten useat raportit (n=10) osoittavat, SARS-CoV-2 -infektiolla on laaja keuhkorakkuloiden vaurio, johon liittyy solukalvojen endoteelivaurio, verisuonitukos, alveolaaristen hiussuonten tukkeutuminen, turvotus ja angiogeeninen verisuonen kasvu, ja lymfosyyttien migraatio [44]. Tuloksena olevat sytokiinisäätelyä säätelevät mekanismit esiintyvät kaikkien leukosyyttien välillä, jolloin syntyy kysymyksiä immuunisoluista ja vastaavista interleukiineista (IL), kasvutekijöistä (GF), kemokiineista (CXC) ja vastaavista reseptoreista tai ligandeista (esim. CXCR3 ja/tai CXCR4), jotka vaativat. lisäselvitys alla [45]. SARS-CoV-2-patogeneesi alkaa häiriintyneellä kalvon homeostaasilla, jonka seurauksena synsytia muodostuu, solufuusio ja monitumaiset solut sekä immuunijärjestelmän säätelyhäiriöt [46–48]. Tämän synsytian muodostumisen voivat käynnistää kalvon läpäisevät proteiinit (esim. TMEM16), jotka säätelevät fosfolipidipitoisia solukalvoja, mukaan lukien fosfatidyyliseriini (PS) [49–51]. Braga et ai. käyttivät solufuusion estomäärityksiä (CFIA) ja viruksen RNA-määritysten in situ -mittausta (n=41) sairastuneilla yksilöillä selventääkseen, että SARS-CoV-2-tartunnan saaneilla yksilöillä oli fuusioitunut solusynsytia, joka sisälsi dominoivan liina, joka käsittelee ATII-soluille yhteistä SP-B:tä [50]. He totesivat, että säätämällä kalsiumista ja yhdestä PS:ää säätelevästä scramblaasientsyymistä riippuvaa ionikanavaa S-proteiini näyttää selvästi aktivoivan transmembraaniproteiineja (TMEM) solukalvon pinnalla tai organellikalvojen sisällä [49]. Esimerkiksi yksi näistä TMEM16:sta on osa proteiiniperhettä, joka koostuu kalsiumista riippuvaisista ionikanavista, jotka vastaavat PS:n säätelystä normaalissa kalsiumia ja arginiinia sisältävässä kerroksessa [49]. Samanaikaisesti tiedetään, että SARS-CoV-2 ORF3a voi vaikuttaa PS:n säätelemään kalsiumin säätelemään ionikanavaan TMEM16F, joka voi lisätä prokoagulanttiaktiivisuutta tenaasi- ja protrombinaasikompleksien kautta, jotka ovat hyytymisreitin avainsäätelijöitä. [50–52]. Siksi tällaiset paikalliset muutokset päättelevät SARS-CoV{41}}:n pääsyn reittejä epiteelin mikroympäristöön. Todellakin, limakalvon epiteelisoluja peittävä hiilihydraattirikas glykokalyyksikerros sisältää myös seoksen musiinin (MUC) glykoproteiineja, glykosaminoglykaaneja ja muita glykoproteiineja, jotka laajentavat ja ympäröivät värekarvoja ja toimivat normaalisti puhdistaen suurempia bakteereja. Laaja tutkimus paljasti äskettäin, että värekarvojen, mikrovillien ja liman toiminta on edelleen avainasemassa SARS-CoV-2-adheesion ja reseptorivälitteisen pääsyn epiteelisoluihin, jotka näyttävät toimivan liima-aineina. MUC-proteiinit ovat suurimolekyylipainoisia proteiineja, jotka muodostavat limaklustereita. COVID-19-taudissa tutkittiin aluksi (n=16) laajasti kahden tyyppisiä musiineja, joista kalvoon kiinnitetty MUC1 ja geeliä muodostava MUC5AC esiintyivät merkittävästi kohonneina. Siksi normaali patogeeninen puhdistuma musiiniproteiinien kautta saattaa häiriintyä, mikä helpottaa SARS-CoV{55}}-pääsyä viruksen pysyvyyden mahdollistamiseksi [53–56]. Tärkeää on, että muut tutkimukset osoittavat, että ORF3a:n lisäksi muut SARS-CoV{60}}-proteiinit, mukaan lukien E ja ORF8, voivat koota ja muodostaa myrkyllisiä ionikanavia [57,58].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.6. Toll-like Receptors (TLR) tai TLR-indusoidun IFN-häiriön rooli

Viruksenvastaisen vasteen aikaansaamiseksi tuotetaan yleensä tyypin I IFN:ää [59]. Nykyiset tutkimukset ovat ristiriidassa tämän kanssa, koska tyypin I IFN:n tuotanto on hyödyllistä ja haitallista COVID-19-taudissa. Lähi-idän hengitystieoireyhtymää (MERS) ja hengitysteiden synsyyttivirusta (RSV) tutkivat tutkimukset kuitenkin osoittavat, että tyypin I IFN:n tuotannon ajoitus vaikuttaa soluvasteeseen [59,60]. Muita huomioita ovat pinta- ja sytosolikuvion tunnistusreseptorit (PRR), jotka käynnistävät alavirran signaalikaskadeja hyödyntäen NF-kB:tä, tyypin I IFN:ää ja tulehdusreittejä [43–46,61]. Näitä ovat vaurioon liittyvät molekyyliproteiinit (DAMP), jotka käsittävät lukemattomia proteiineja, jotka ympäröivät ja sijaitsevat ydin- ja ekstrasellulaarisissa tiloissa, joihin kuuluu kymmenen konservoitunutta Toll-tyyppistä reseptoria (TLR), retinoiinihapon indusoituvaa geeni-I-(RIG-I) -kaltaista. reseptorit, Nod-like reseptorit (NLR:t), AIM2-kaltaiset reseptorit ja solunsisäiset DNA- ja RNA-anturit, jotka johtavat antigeenispesifisten adaptiivisten vasteiden edellyttämien tulehdusta edistävien tai antiviraalisten sytokiinien tuotantoon [61,62 ]. Esimerkiksi IL-1RA on DAMP-reseptori, joka vapautuessaan solunsisäisesti sitoutuu ja käynnistää IL-1:n vapautumisen, mitä tukevat tapaustutkimukset (n=71), jotka osoittivat tämän. oli tilanne kroonisessa COVID-19-taudissa samanaikaisesti IL-10:n kanssa, joka on suurelta osin immunosuppressiivista [63,64]. Tiedetään, että solusensorit tunnistavat SARS-CoV{31}}-proteiinit, ja siksi TLR3/4/7:n roolit ovat kiinnostavia sen suhteen, mitkä immuunisolut niitä ekspressoivat. TLR3 on runsaampi NK-soluissa, kun taas TLR4 on yleisempi Mφ: ssä. Toll-like reseptorit (TLR:t) välittävät signaaleja MyD88:n ja TRIF:n kautta. Useimmat TLR:t käyttävät MyD88:aa tulehduksellisen sytokiinituotannon käynnistämiseen; TLR3 on poikkeus ja signaloi yksinomaan TRIF:n kautta, kun taas TLR4 on ainutlaatuinen siinä mielessä, että se voi sitoutua ja signaloida joko MyD88:n tai TRIF:n kautta ydintranskriptiotekijöihin. Aiemmat in vitro -tutkimukset osoittavat, että TLR3/7 voi liittyä IL-1, IL-1, IL-4 ja IL-6 vapautumiseen [65]. Siksi muissa tutkimuksissa tutkittiin TLR7:n luonnetta vakavan COVID{51}}-sairauden riskitekijänä [66]. TLR:ien rooli immuunisolujen signaloinnissa on suurelta osin epäselvä, ja se vaatii epäilemättä lisätutkimusta, mutta se liittyy T-solusignalointiin [67]. TLR4 esiintyy monosyyteissä, Mφ:ssä ja DC:ssä ja joissakin ei-immuunisoluissa, kuten endoteelisoluissa, ja sillä on rooli sekä LPS:n indusoimassa gramnegatiivisten bakteerien CD14-immuunisolujen liikenteessä, ja mielenkiintoista kyllä, se voi säädellä RORt + säätelevät T-soluvasteet paksusuolentulehduksessa [68–70]. Sekä COVID- että HIV-patologioiden kliiniset tutkimukset uusista TLR:ään vaikuttavista terapioista ovat meneillään (NCT05089110, NCT04526977 ja NCT05293236), jotka selventävät asiaa (katso lisämateriaalit). SP-A:n roolia, kuten yllä on käsitelty, tutkitaan, ja on todennäköistä, että TLR4:n ilmentymisellä on erilaisia ​​vaikutuksia valituissa elinjärjestelmissä aktivaatiosta riippuen, kuten on havaittu vastasyntyneillä, joissa TLR2/4-aktivaation osoitettiin stimuloivan solunulkoista signaalia. säädelty kinaasi (ERK) ja proteiinikinaasi B (AKT) IL-6-reittien ollessa ennallaan lasten ja aikuisten välillä [71]. Ilmentyminen sekä verihiutaleissa että alveolaarisessa Mφ:ssä voi vaikuttaa tromboottisiin ja immuunireitteihin samanaikaisesti ATII-solujen ilmentymisen vähenemisen kanssa ja vahvistuksen kanssa eläinkokeissa, joiden on äskettäin osoitettu yhdistävän TLR4:n suolen sytokiinien mRNA:n ilmentymiseen [72–74]. TLR4 vaikuttaa selvästi verihiutaleihin aggregaation ja P-selektiinin ilmentymisen kautta, ja sekaaggregaattien muodostuminen verihiutaleiden ja neutrofiilien välillä, ja mikrobeissa, joilla on LPS, laukaisee von Willebrand -tekijän (vWF), verihiutaletekijä 4:n (CXCR4) synteesin ja/tai erittymisen. ) ja tromboksaaniA2 (TXA2) sekä NEToosi, jossa on CD11b-ylössäätely ja muut adheesiomolekyylit (lisätiedot S1) [75, 76]. Alun perin Isaacs ja Lindemann tunnistivat vuonna 1957, että eritteistä löydettiin IFN:itä estämään virusten ja kasvainten kasvua. Ne luokitellaan tällä hetkellä kolmeen ryhmään ja yksittäisiin alatyyppeihin: tyyppi I, II ja III. Tyypin I IFN:t koostuvat IFN- ja IFN- (myös IFN-δ, IFN-ε, IFN-κ, IFN-τ, IFN-ω ja IFN-ζ), mutta myös tyypin II sisällä on IFN-, kun taas tyypin III IFN:t kattaa IFN-λ:n [77]. Mitä tulee SARS-CoV-2-herkkyyteen IFN:lle, varhaiset kliiniset tapaustutkimukset viittaavat SARS-CoV-2-herkkyyteen IFN- ja IFN- in vitro, mutta uudemmat kudostutkimukset osoittavat, että IFN- ja IFN - vaste voisi paradoksaalisesti helpottaa viruksen leviämistä hengityselinten epiteelistä verisuoniin suoran endoteelisoluinfektion kautta [78,79]. Äskettäin tyypin III IFN-λ on tutkittu, ja se on kliinisissä tutkimuksissa aiempien tutkimusten (n=257) perusteella, jotka osoittavat, että IFN-λ2 on vähentynyt kroonisen COVID{111}}-taudin aikana [80]. SARS-CoV-2-infektion aiheuttaman IFN-tuotannon solulähde on tällä hetkellä suurelta osin tuntematon, koska IFN-reseptorit sijaitsevat B-soluissa, monosyyteissä, Mφ-, T-lymfosyyteissä, gliasoluissa, hermosoluissa ja plasmasytoidendriittisoluissa (pDC) , muun muassa [60,61]. Mielenkiintoista on, että epiteelivaste in vitro -tutkimukset osoittavat, että IFN- voi edistää SARS-CoV{120}}-infektiota soluviljelmässä ja tehostaa solujen erilaistumista enterosyyteissä in vitro [81]. Bakteerien, mukaan lukien Staphylococcus aureus, on havaittu aktivoituvan IFN-λ:n [82]. On huomionarvoista, että NK- ja T-solut voivat erittää tyypin II IFN:ää ja tyypin III IFN:ää, ja harvat tutkimukset osoittavat, vaikuttaako tyypin III IFN vasta-aineluokkien kiihtymiseen. Siksi hengitysteiden virusvastaisten vasteiden keskeisenä välittäjänä on nyt nähtävissä, että IFNA2- ja IFNG-geenin ilmentymiseen hengitysteissä liittyy IFNB1:n lisääntyminen ja myös alentunut varhainen IFNA2, mutta tämä IFN-vaste näyttää esiintyvän seerumeissa eikä kudoksissa [83–85].

2. Synnynnäinen immuunijärjestelmä ja SARS-CoV-2-tutkimus

2.1. B Solukehityksen riippuvuus T-soluaktivaatiosta

B-lymfosyytit edustavat 10 % valkosoluista (leukosyyteistä). Keskeisiä synnynnäisille immuunivasteille patogeenien antureina, ne kehittyvät itukeskuksissa (GC) ja jakautuvat sitten imusolmukkeiden verkostoon erittämällä immunoglobuliineja (Ig) ja määrittämällä antigeenien havaitsemisen ja neutraloinnin solujen kehitysprosessien kautta [86 ]. B-solut reagoivat ei-isäntäantigeeneihin, jotka ovat riippuvaisia ​​reseptoreista, jotka sisältävät solun pinnalta erittyviä vasta-aineita (esim. IgM, CD79a ja CD79b) (katso kuvio 2).

Kuva 2. B-solujen ja T-solujen vuorovaikutukset

B-solujen kehitys hematopoieettisista esiastesoluista (HPSC) tapahtuu vaiheittain pro-B-soluista, pre-B-soluista, epäkypsistä B-soluista ja kasvaa kypsiksi B-soluiksi sikiön maksassa ja sitten luuytimessä. B-soluvasteet määrittävät CD-markkerit, jotka kehittyvät kypsiksi B-solualapopulaatioiksi, kuten B-1, B-2 ja sääteleviksi B-soluiksi [87,88]. Muiden fenotyyppisten CD-markkerien yksisolusekvensoinnilla määrittämiä uudempia B-solualatyyppejä on tutkittu vuodesta 2017. Huomattavaa on, että B-lymfosyytit syntetisoivat jopa 1011 vasta-ainetta tai B-solureseptoria (BCR) isännässä, joka käy läpi kloonaalisen valinnan ja somaattisen hypermutaation (SHM), mikä johtaa antigeenisen epitooppiproteiinin tunnistuksen spesifisyyteen. BCR koostuu transmembraanisesta osasta, joka ulottuu sytoplasman läpi proteiinisekvensseillä, jotka riippuvat muiden proteiinien yhteisaktivaatiosta tai stimulaatiosta B-solujen aktivoimiseksi. Muut CD-molekyylit määrittelevät B-solujen kehityksen tai linjan (esim. CD19, CD21). Nämä liittyvät solujen sijaintipaikkoihin, kehitysvaiheisiin, kypsymis- ja aktivaatiotiloihin. CD10-ilmentymistä esiintyy ensimmäisen vaiheen B-solulinjan soluissa (esim. pro-B-, pre-B-soluissa ja GC-soluissa) ja se voi muuttua kypsymisen aikana muiden esitettyjen kanssa (katso kuvio 3) [89]. Lisäksi CD27 sijaitsee yksinomaan muisti-B-plasmasoluissa, kun taas CD5 luonnehtii B-1-soluja ja DC:itä (katso kuva 3). B-solureseptori (BCR) -kompleksit muiden kypsymiseen ja antigeenien esittelyyn vaikuttavien T-solumarkkereiden (TCR) kanssa johtavat pre-GC-muistiin B-soluihin (pre-GC MBC:t) ja lyhytikäisiin plasmasoluihin (SLPC:t), jotka tuottavat alhaisen affiniteetin varhaisia ​​vasta-aineita . Muut B-solut saavuttavat GC:n, jossa vasta-aineaffiniteettia ja selektiota voi tapahtua kloonaalisella valinnalla/SHM:llä, joka muuttaa proteiinin rakennetta luokanvaihtorekombinaation (CSR) kautta, mikä johtaa pitkäikäisiin plasmasoluihin (LLPC) ja muisti-B-soluihin (MBC) spesifiset vasta-aineisotyypit, mutta myös plasmablastit (PB), jotka tuottavat Ig:tä viidestä pääisotyypistä, jotka esiintyvät multimeerisinä proteiineina (IgM, IgG, IgA, IgE ja IgD) normaaleissa isäntäspesifisissä immuunivasteissa. Nämä on ilmoitettu näillä alueilla seerumissa IgG: 80 %, IgA: 15 %, IgM: 5 % ja IgD: 0,2 %, ja IgE:tä on pieniä määriä (katso taulukko 1) [90].

Kuva 3. B-solujen fenotyypit kypsymisen aikana.

Taulukko 1. Vasta-aine-isotyyppien pitoisuudet seerumeissa ja komplementin aktivaatiokyky [83].

2.3. B-solumarkkerien rooli nykyisessä tutkimuksessa

CD19:ää on käytetty pitkään B-solubiomarkkerina [104]. Viime vuosina tämä on laajentunut B-solujen karakterisointiin, kuten alla, B-solujen eri kypsymisvaiheissa ekspressoitujen reseptoreiden avulla, joita ovat naiivit B-solut, kytkemättömät B-muistisolut, kytketyt B-solut ja kaksoisnegatiiviset (DN) ) B-solut, mutta myös tämän rinnalla systeemisestä lymfaattisesta suunnasta vastaavat kemokiinireseptorit. Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että DN B -soluista ei ole yksimielisyyttä; nämä äskettäin karakterisoidut DN B -solujen solumarkkerit ovat kuitenkin selkeämpiä (katso kuva 3 tai lisätiedot S2). CD11c:n lisä-DN B-soluanalyysi on jalostanut näitä alaryhmiksi, jotka ilmentävät CXCR5:tä, joiden oletettiin nousevan naiivista B-soluaktivaatiosta GC:n ulkopuolella [105]. Tutkijat laajensivat tämän hiljattain kahteen muuhun alatyyppiin, DN3- ja DN4-B-soluihin (katso kuva 3). Tiettyjen DN B-solujen alaryhmien rikastamisella on keskusteltu olevan avainasemassa muissa verrattain hyvin karakterisoiduissa autoimmuunisairauksissa (multippeliskleroosi (MS), systeeminen lupus erythematosus (SLE), myasthenia gravis (MG) ja nivelreuma (RA). 105–107]. Esimerkiksi CD27+ IgD+:n on ehdotettu heikentävän geenisignalointia RA:ssa VH3-23D:stä VH1-8:iin, mikä vaikuttaa tuotantoon tai pikemminkin vähentäen BCR:n monimuotoisuutta Valinnan aikana [108]. Viimeaikaiset alatyypit ovat siis tutkineet DN CD11c B-solufenotyyppiä (n=18) osoittaakseen nämä autoimmuunipatologioissa verrattuna terveisiin kontrolleihin (SLE, Sjøgrenin oireyhtymä). Lisäksi B-solut (CD19) CD11c+:n ilmentäminen yhdessä kohonneiden CD69-, Ki-67-, CD45RO- ja CD45RA-tasojen kanssa aineenvaihduntamarkkereina ja B-solumuistin fenotyyppimarkkereina sekä DN-solumarkkereiden CD21 puuttuminen voisi hyvinkin välttyä normaalilta immuunisolusäätelyltä [109,110] Siksi B-solujen alajoukkojen ehtymistä on tutkittu myös iässä, joita kutsutaan ikääntyneiksi B-soluiksi (ABC:t) autovasta-aineiden tuotantoon vaikuttamisen osalta [111–118].

2.4. B-solujen vasta-ainevasteet hengitystieinfektioiden aikana

IgG1 ja IgG3 yhdistettiin alun perin vakavaan sairauteen vanhemmilla aikuisilla, joilla oli COVID-19 (n=123) -tauti ja niihin liittyvät epäsäännöllisyydet neutraloivien vasta-aineiden (nAbs), kemokiinien ja T-soluvasteiden suhteen, mikä on poikkeama Aiemmin IgG3:n uskottiin parantavan patogeenivastetta [91 119 120]. IgG-puutoksen on kuitenkin havaittu liittyvän lisääntyneeseen kuolleisuusriskiin kroonista obstruktiivista keuhkosairautta (COPD) sairastavilla potilailla (n=489) ​​seuraavissa suhteissa: 56 % IgG1: 27 %: IgG2: 24 % IgG3: 31 % IgG4 [120]. Aikaisempi tutkimus (n=105), jossa verrattiin hCoV-229E:n, hCoV-OC43:n, hCoV-NL63:n ja hCoV-HKU1:n serologiaa, selvitti, että osallistujat osoittavat muissa hCoV-vasta-ainevasteissa IgG:n suhteen, jotka olivat 99 %:100 %:98 %:91 %, IgA:ta nenän huuhtelunäytteissä havaittiin 8–31 %:lla osallistujista [121]. Alempipatogeeniset hCoV:t edustavat 15–30 % tavallisista flunssan hengitystieinfektioista ihmisillä joka vuosi, ja seropositiivisuuden arvioidaan olevan 90 % aikuisilla, mikä osoittaa, että T-solujen roolit vaativat lisäselvitystä [122]. Ei-koronaviruksen antigeenivertailu olisi siksi influenssavirus, joka ilmentää hemagglutiniinia (HA) ja neuraminidaasi (NA) -proteiineja, jotka esiintyvät kausiluonteisesti. Näissä tapauksissa tutkimukset osoittavat seerumin IgM-spesifisten HA-vasta-aineiden lisääntyneen vuoden 2009 H1N1-pandemian aikana seuraavissa suhteissa: IgM (86–94 %), IgG (100 %) ja IgA (76–96 %) [ 123 124].

2.5. B-solut ja vasta-ainevasteet SARS-CoV-2-infektioon

Vuoden 2020 lopulla Plume et al. suoritti ainutlaatuisen tutkimuksen (lyhyesti, katso taulukko 2), jossa tutkittiin SARS-CoV-2-proteiinin antigeenifragmentteja, analysoitiin niitä useimpia virusantigeenejä vastaan ​​olevia vasta-aineisotyyppejä vastaan, ja he osoittivat, että serokonversio päivänä 20 voi aiheuttaa ongelmia, koska 97,3 % reagoi SARS-CoV-2:n valittuja epitooppeja vastaan, mutta E-proteiinia ei tutkittu tässä tutkimuksessa [125–127]. Tässä huhtikuun 2020 ja tammikuun 2021 välisenä aikana suoritetussa tutkimuksessa yksittäisten vasta-aineresponssien kokonaisfrekvenssi yksilöiden sisällä (n=103) on ilmoitettu (katso taulukko 2). Erilaisia ​​polyklonaalisia vasta-ainevasteita esiintyisi normaalisti immuunisolujen kypsyessä erilaisia ​​virusproteiiniantigeenejä vastaan. Siksi tutkittiin niiden yksilöiden esiintymistiheyttä, jotka tuottivat polyklonaalisia vasta-aineita SARS-CoV-2 S-proteiinin alatyyppejä (S1, S2), M-proteiinia ja N-proteiiniantigeenejä vastaan ​​tammikuuta 2021 edeltävissä näytteissä. Tämä vaihteli siten, että IgG oli hallitseva RBD-, S1- ja M-proteiinidomeeneja vastaan ​​100 %:ssa niiden näytteistä kohtalaisessa tai vaikeassa sairaudessa (katso lisätiedot S3). IgA-vastaajien esiintymistiheydeksi nähtiin 24,7–35,6 %, jotka reagoivat koko S-proteiinidomeenia, RBD-, S1-, S2-, M- ja N-proteiinidomeeneja vastaan, ja jälkimmäiset eivät ole vakavuudeltaan hallitsevia. On huomionarvoista, että tämä tutkimus tunnisti IgE-määrityksen herkkyyden rajoitukset tuossa vaiheessa, ja se olisi lisätutkimuksen arvoinen vertailukelpoisissa tutkimuksissa [126, 127].

Taulukko 2. Yksittäisen serologisen vasteen esiintymistiheys SARS-CoV-2-infektion aikana (%) [127]. Tekijänoikeus koskee lainauksia ja/tai lisätietoja.

B-solumuistia ja S-proteiinispesifisen Ig:n tuotantoa on mitattu, ja nyt voidaan nähdä, että oletettu rooli tuntemattomilla B-solualatyypeillä, kuten DN2 B-soluilla, jotka säätelevät CXCR5:tä tai muita suuntaspesifisiä reseptoreita, kuten CD62L ( L-selektiini), jotka yleensä ilmentyvät, voivat vaikuttaa immuunivasteisiin [125]. CD19+ CD24+ CD27+ CD38+ B-solut osoittavat, että vasta-ainevasteet SARS-CoV-2 S-proteiinispesifisille B-soluille lisääntyvät, vaikkakin edelleen kahden muun merkityksellisen siirtymävaiheen B-solun yksityiskohdat voidaan havaita (katso lisätiedot S2) [107, 126]. Toisin kuin muissa tutkimuksissa, havaittiin, että 32 aminohapon peptidi (V551–L582) tällä hetkellä kartoitetussa RBD-domeenissa voisi olla immunodominantti B-soluepitooppi, mikä vastaa 58,7 % testatuista IgG-näytteistä [127]. E-proteiinimäärityksiä suoritettiin kuitenkin samanaikaisissa tutkimuksissa, joilla ei historiallisen analyysin mukaan näyttänyt olevan samanlaisia ​​viruksen neutralointiominaisuuksia ennen vuotta 2020, mikä osoittaa, että aikaisempaa altistumista ei ehkä ole tapahtunut, koska epitoopit eroavat virusantigeeneissä. Alustavat plakin neutralointimääritykset osoittavat, että riittävät nAb-pitoisuudet voivat esiintyä S1-, RBD- ja mahdollisesti N-proteiinin SARS-CoV-2-domeeneissa, joissa on pääasiassa IgG-vaste. Kuten edellä, naiivit B-solut, jotka ekspressoivat IgD+CD19+CD27− (katso kuva 3, taulukko 3 ja lisätiedot S2), voivat olla ainoita vasta-ainetitrausten ennustajia verrattuna kontrolliryhmiin, joilla on suuri merkitys (p {{33} }.009) [128].

Taulukko 3. B-solufenotyypit (muokattu julkaisusta Li et ai.) [107]. Tekijänoikeus koskee lainauksia ja/tai lisätietoa S2, katso myös kuva 3.

Siitä huolimatta kroonista COVID{0}}-tautia sairastavilla potilailla, joilla on DN (IgD−CD27−) B-soluja, on osoitettu kokevan sairauden vaikeusastetta ja komplikaatioita. DN1-alajoukko on huomionarvoinen, koska se sisältää potentiaalia varhain aktivoiduille muistisoluille, kun taas DN2-solut sisältävät vasta-aineita PB-PB:tä erittävät solut, jotka on esikäsitelty etukäteen; on kuitenkin edelleen epävarmaa, mikä vaikutus kullakin DN B -solualatyypillä ja mekanistisella ominaisuudella on taudin ratkaisuun [129]. Mielenkiintoista on, että aiemmin pandemian aikana SARS-CoV-2 S2-domeenin vasta-ainevasteen luonne osoitti, että se oli suhteellisen immunogeeninen ja stimuloi sekä IgA:ta että IgG:tä. Tilastollisesti 86 prosentilla (86%) henkilöistä havaittiin olevan vasta-aineita tätä konservoitunutta S2-domeenia vastaan, ja S2-domeenia vastaan ​​tuotettiin enemmän vasta-aineita kuin RBD-domeenia vastaan ​​[130]. SARS-CoV-2 voidaan pitää uutena, koska se ei aiheuta korkeampaa eritys-IgA-tasoa, kuten sekä influenssaa että alhaisempia patogeenisiä hCoV-viruksia. Itse asiassa krooninen COVID{16}}-tauti stimuloi viiden seerumin vasta-ainetyypin IgM, IgG1, IgA1, IgG2 ja IgG3 kohonneita tasoja [131–133]. Kroonisessa COVID-19-sairaudessa osoitettiin, että merkittävästi korkeampia IgG1-, IgG2- ja IgG3-arvoja esiintyi päivänä 3 ohimenevän IgA1-tason nousun ohella, joka katosi 7. päivänä. Tämän vaikutus on epäselvä, samoin kuin tähän vaikuttavat solumekanismit, mutta tutkimus jatkuu. Samanaikainen tutkimus vahvisti myös, että IgM–IgA1, IgM–IgG1 ja IgM–IgG2 rikastuivat akuutissa SARS-CoV-2-infektiossa, mikä osoittaa alkuperäisen vahvan immuunivasteen [84]. Tämän vuoksi IgA-vaihtelua tutkittiin seerumeissa solufenotyyppien määrittämiseksi, mukaan lukien PB B-solujen FACS-analyysi (n=135) sen osoittamiseksi akuutissa infektiossa, että IgM ja IgG erittyivät 10-15 päivää infektion jälkeen. , näissä suhteissa: IgM: 10,5 % (vaihteluväli 4,2–54,1), IgG: 27,9 % (vaihteluväli 7,4–64,8). Siksi IgA:ta tuottavat B-plasmasolut (PB:t) kvantifioitiin edelleen proliferaatiomarkkerien ja B-solumarkkerien Ki67+CD19loCD27hiCD38hi ekspressiolla IgA:n tuottamiseksi: 61,4 % (vaihteluväli 18,1–87,6) esiintyy näissä vasta-ainealatyypeissä, IgA1: 66 % (vaihteluväli 26,8–88,5) verrattuna IgA2:een: 31,6 % (vaihteluväli 3,7–70,8), mikä vastaa limakalvojen yleistä immuunivastetta [134]. Yksilöillä, joilla oli hallitseva IgA-vaste, havaittiin kuitenkin liittyvän kuolleisuusriski vakavaan COVID{75}}-sairauteen, kuten alla ja jotka kokivat epäsäänneltyjä myelopoieettisia vasteita. Korkeasta IgA:sta alhaiseen IgG-titraus voi aiheuttaa patologisia seurauksia isännässä, kuten patogeenisen fagosytoosin vähenemistä, lisääntynyttä solujen apoptoosia ja lisääntynyttä NEToosia, kuten on raportoitu myöhäisvaiheen kuolemaan johtavassa COVID{76}}-taudissa. Henkilöt, joilla on korkea IgG-IgA-suhde, kokevat lisääntynyttä tulehduksen vaimentamista immuunivasteen kautta, mikä johtaa parempiin ennusteisiin ja taudin varhaisen ja myöhäisen vaiheen erottumiseen. On olemassa rajoitetusti tietoa siitä, miksi SARS-CoV-2-indusoitu COVID-19-sairaus osoittaa niin uudenlaisen vasta-aineprofiilin IgG1/IgA1-vasteiden suhteen. Ig-rakenteen muutosten katsotaan aiheuttavan komplikaatioita, joko lisääntyviä infektioita tai immuunikompleksin muodostumista, ja muissa patologisissa sairauksissa, kuten dengue-vasta-aineista riippuvaisessa tehostumisessa (ADE), IgG-vasta-ainerakennetta tutkittiin. Näihin muutoksiin kuuluvat glykosylaatio (glykaani tai hiilihydraatti, joka liittyy hydroksyyliin tai muihin funktionaalisiin ryhmiin) ja fukosylaatio (sokerifukoosin siirtyminen GDP-fukoosista muihin proteiineihin tai glykaaneihin), ja siksi tämä voi vaikuttaa leukosyyttien ekstravasaatioon ja selektiinivälitteiseen sitoutumiseen solujen kautta. kalvot, joka tunnustetaan mahdolliseksi tekijäksi syövän hoidossa [135,136]. Siksi pandemian (n=33) aikana tehdyt tutkimukset tutkivat tätä kroonisessa COVID-19-taudissa varmistaakseen, että SARS-CoV-2 RBD-proteiinia vastaan ​​oleva IgG voisi mahdollisesti vaikuttaa IL:n Mφ:n vapautumiseen. -1 , IL-6, IL-8 ja TNF [137]. IgG3:n ja IgM:n päätellään kuitenkin olevan vastuussa 80 %:sta SARS-CoV-2:n neutraloinnista, ja viitataan siihen, että IgG3:n glykosylaatio vaikuttaa SARS-CoV-2-sitoutumisspesifisyyteen S-proteiiniin [132,138]. Kuten aiemmin mainittiin, glykosylaatiota voi tapahtua, kun N-N-sidottu glykaani muodostuu IgG-Fc-alueella. IgG-alatyyppien tutkimisen mukaisesti äskettäin Brasiliassa tehdyssä tutkimuksessa tutkittiin IgG:n (n=47) aviditeettia SARS-CoV-2-proteiineja kohtaan IgG1- ja IgG3-tasojen nousun osoittamiseksi 8. päivänä. IgG4-konsentraatiotasot olivat vähemmän havaittavissa tutkimusjakson aikana. Kuolleisuus 8–21 päivän kohdalla osoitti korkeampia anti-RBD IgG4-tasoja verrattuna toipuneisiin, mikä on ristiriidassa muiden tutkimusten kanssa ja on suhteellisen tuntematon IgG4-patologiatutkimuksen kannalta [139]. N/S/E SARS-CoV-2 -proteiinien ensimmäiset seulonnat pienemmissä kohorteissa (n=320) osoittivat, että anti-N IgG ja anti-N IgA tuotettiin vasteena SARS-CoV{121 }}, ja IgG-vasta-aineita tuotettiin S1- ja E-proteiineille, mutta myös se, että herätetyt anti-E-proteiinivasta-aineet eivät olleet merkittävästi korkeampia, mikä osoittaa nykyisiä immunogeenejä kliinisissä kokeissa ja sivuvirtaustesteissä käytetyistä immunogeeneistä [140]. Tällä hetkellä in vitro on määritetty, että spesifisiä muisti-B-soluja tuotetaan jopa 6 kuukauden ajan verrattuna S-proteiiniin, jolloin IgG:ksi mitataan 66 % ja IgM:ksi 100 %, mikä olisi yhdenmukainen joko luonnollisen infektion tai rokotuksen kanssa. 126].

cistanche-lisän edut - kuinka vahvistaa immuunijärjestelmää

2.6. B-solumarkkerien rooli SARS-CoV-2-infektion ja muiden tilojen aikana

Vasta-ainevasteita SARS-CoV-2-immunogeeneille voidaan saavuttaa anti-CD20-hoitoa saavilla yksilöillä B-solujen uudelleenpopulaation alkaessa [150]. B-solujen puuttuessa syntyy kuitenkin voimakas T-soluvaste, mikä voi auttaa suojaamaan kroonista SARS-CoV-2-indusoitua COVID-19-tautia vastaan ​​tässä suuren riskin populaatiossa [150]. Siksi on tärkeää ymmärtää tämän vastauksen luonne. Vuonna 2020 tutkijat havaitsivat aiemmin pandemian aikana, että kroonisessa COVID{11}}-taudissa (n=52) sairastuneiden yksilöiden B-solujen kokonaismäärä ei muuttunut merkittävästi. Terveisiin yksilöihin verrattuna DN1 B-solut kuitenkin pienenevät merkittävästi vaikeusasteen mukaan, ja DN2 B-solujen määrä lisääntyy kohtalaisen ja kroonisen taudin välillä, mutta huomaa merkittävän lisääntymisen potilaissa DN3-solujen taudin vakavuuden aikana, mutta ilman samanaikaisia ​​muutoksia DN4-soluissa. B-solut. Sen vuoksi tutkittiin muita B-solujen alajoukkoja, jotta löydettiin uusi B-solujen alajoukko, nimeltään "siirtymävaiheen B-solut tai TR", joka voi korreloida kliinisen tuloksen kanssa mitattuna B-soluilla, jotka ekspressoivat enemmän CD24:ää kuin CD21:tä [129]. Tämä oli mielenkiintoinen havainto, koska CD24:n ilmentymisen tiedetään vaikuttavan solujen migraatioon, invaasioon ja proliferaatioon, kun taas CD21:n ilmentyminen tai puute liittyy B-solujen vaihtoon ja muistiin komplementtiproteiineilla. CD21 ekspressoituu myös follikulaarisissa dendriittisoluissa ja sen tiedetään assosioituvan kompleksina antigeenin pinnalla olevien komplementtiproteiinien (C3dg, C3d ja inaktiivinen C3b) kanssa yhdessä CD19/CD81:n kanssa [115,129,151]. Mielenkiintoista on, että lisääntyneet TR-solut korreloivat COVID-19-taudin rutiininomaisesti käytettyjen havaittujen veren proteiinimarkkerien kanssa, mukaan lukien neutrofiili/lymfosyyttisuhde, akuutin vaiheen proteiinit, ferritiinitasot, D-dimeeri ja muut. DN B -solujen tarkka luonne vaatii lisäselvitystä, koska osajoukot liittyvät SLE:hen [152]. Kuten ennenkin, B-solujen DN1:n vähenemiseen/DN2:n lisääntymiseen kroonisessa COVID:ssa-19 liittyi korkeat CD69- ja CD89-tasot DN2-soluissa sen lisäksi, mikä näyttää olevan IgG:n DN2-valinta, mutta viittaa myös siihen, että DN3-solut voivat tuottaa Autoreaktiiviset VH4-34 IgG-vasta-aineet, joista osa voi olla suojaavia [118]. Oli alustavia viitteitä siitä, että ituradan Ig:n vaihtelevan raskaan ketjun VH4-34 osoitti alentuneita SHM-taajuuksia, mikä vaikuttaisi B-solujen Ig:n kypsymiseen SHM-prosessin kautta [153]. Kytkemättömät muisti-B-solut (CD27+ IgD+ ) ovat historiallisesti osa normaaleja ja patologisia immuunivasteita, joissa IgM-erittävien B-solujen kokonaismäärä on vähentynyt. Esimerkiksi RA:ssa kytkeytymättömien B-solujen uskotaan esiintyvän geenien rekombinaatiosta johtuen, mikä myötävaikuttaa vasta-aineiden valintaan VH3-23D:stä VH1-8:ksi [108]. Mielenkiintoista on, että näiden solujen BCR-valikoima muuttui RA:ssa, ja niissä oli joitakin samoja markkereita kuin DN2-soluissa, kuten CD11c, FcRL5 ja transkriptiotekijä (T-bet) [154,155]. Vaikka B-solujen tuottamat vasta-aineet ovat historiallisesti hyvin karakterisoituja, on epäselvää, miksi SARS-CoV{60}} tuottaa korkeita vasta-ainevasteita kroonisessa vaikeusasteissa eikä akuutissa infektiossa. Vasta-ainevasteen ajoitus on tärkeä vasta-ainepohjaisessa terapiassa, koska lääkkeiden käyttö vaikuttaa potilaan tuloksiin [156,157]. Naiivit B-solut aktivoituvat follikulaaristen T-solujen (TFH) avulla [158]. Siksi tämän SARS-CoV{66}}infektion aiheuttaman kroonisen COVID-19 taudin aiheuttaman uuden vasta-aineen ilmentymisen havaittiin kuuluvan kolmeen vasta-aineluokkaan ja -isotyyppiin, mukaan lukien IgM, IgG1, IgA1, IgG2 ja IgG3, jotka vaativat lisäanalyysiä. Äskettäinen SARS-CoV-2 S-proteiinin immunogeenien analyysi osoittaa, että piikkispesifiset B-solut tuottivat Ig-ilmentymistä kuuden kuukauden kuluttua seuraavilla vaihteluväleillä: IgG: 61,33–77,46%, samanaikainen IgA: 3,04–7,37% ja IgM : 12,30–24,97%, IgG/IgA:n merkittävä väheneminen ja B-soluspesifisen IgM:n merkittävä lisääntyminen kuuden kuukauden kohdalla [159 160]. Kuten aiemmin keskusteltiin, B-solut kehittyvät GC:issä ja pienen kohorttitutkimuksen (n=15) avulla selvitettiin kiertävien TFH-solujen rooli S-proteiinispesifisten B-solujen kehittymisen osoittamiseksi SHM:n kautta. Viiden kuukauden kohdalla 66 %:lla tästä kohortista oli B-muistisoluja immunogeenien rokottamiseen, ja tämä tutkimus viittasi nAb:n lievään nousuun [160–163]. Samanaikaisesti muiden tutkimusten kanssa ei ole yllättävää, että muistiin kytketyissä soluissa esiintyi pieniä eroja pääpopulaatiossa (mediaani: 59,92 %) [163]. Heidän analyysinsa tutkivat SARS-CoV-2-spesifisiä B-solumarkkereita, CD27 ja CD38, joihin liittyi merkittävä CD27hiCD38hi PB:n lisääntyminen. Tämä tapahtui toipuneilla yksilöillä verrattuna ei-infektoituneisiin henkilöihin kuuden kuukauden kohdalla, ja IgD+CD{105}}- ja IgD−CD27+ B-solut vähenivät merkittävästi kroonisessa SARS-CoV{108}}-infektiossa [161 163 ]. Ylimääräistä follikulaarista vastetta tutkitaan edelleen, ja Woodruff et al. ehdottivat kohorttitutkimuksessa, että DN2/DN1-B-solusuhde voi olla taustalla joidenkin serologisten poikkeavuuksien taustalla vakavassa COVID{113}}-taudissa, kun CXCR5-säätelyä on alennettu ja CXCR3-säädelty korkeammalla. CXCR5 on kemokiini, joka ekspressoituu konstitutiivisesti spesifisesti B-soluissa ja TFH-soluissa, jotka vastaavat B-solujen ohjaamisesta GC-soluihin, kun taas CXCR3:lla on useita ligandeja, mukaan lukien CXCL8/9/10, mutta se ekspressoituu ensisijaisesti TH1-soluissa ja suurimmassa osassa T-solupopulaatiota. DC:t ja muisti B-solut. On ilmennyt näyttöä siitä, että näiden ja muiden kemokiinien (CXCR3, CXCR5, CCR7) lisääntyminen tai muutokset akuutissa infektiossa ja vaikeusasteen heikkeneminen olisivat lisäindikaattori DC:iden kypsymiselle [162,163]. Tilastollinen merkitys oli ilmeinen vasta-aineita erittävien solujen (ASC) lisääntymisen ja CD21-B-solujen korkeiden pitoisuuksien välillä riippumatta infektion kestosta [164, 165]. B-solut säätelevät vasta-aineiden eritystä, ja raportit osoittavat, että IL-10 ja IL-21 ovat vastuussa B-soluluokan vaihdosta IgG1:ksi, IFN-luokan vaihtamisesta IgG2:ksi ja TGF:n vaihtamisesta IgA1:stä IgA2:ksi. vastaukset [133]. Tutkimukset osoittavat, että IgG1 ja IgG3 (n=123) korreloivat kroonisessa SARS-CoV-2 -vakavuudessa sytokiini-IL-1-vasteen kanssa [119]. IgG2:n uskotaan olevan merkityksellisempi bakteerivasteille kapselipolysakkaridiantigeeneille. Samanaikaiset in vitro -tutkimukset osoittavat myös, että SARS-CoV{151}} IgA1:llä ja IgG3:lla voi olla suojaava neutraloiva vaikutus SARS-CoV-2-infektiossa [164,165]. Tämän väitteen selventämiseksi tarvitaan lisätutkimuksia. Muut tutkimukset (n=82) vahvistavat, että kroonisessa SARS-CoV-2-infektiossa seerumin vasta-ainevaste on seitsemän päivän sisällä 60 % IgA, 53,3 % IgM ja 46,7 % IgG, ja IgG saavuttaa 100 % päivältä 2 [166 167]. Siksi vakavan COVID{171}}-sairauden yksisoluinen transkriptominen tutkimusanalyysi korostaa yksityiskohtaisesti, että DN1-solut ekspressoivat IgA2-geenejä ja voivat siten mahdollisesti erittää IgA2:ta, kun taas DN3 B-solujen havaittiin ilmentävän IgM-geenejä, joita DN2-soluista puuttui. DN4-soluilla, joissa on IgE-geenejä ja vastaavia Fc-reseptorigeenejä (katso kuvio 3) [118]. Mielenkiintoista on, että tämä lisää mahdollisuutta, että B-soluissa on erilaisia ​​T-soluista riippumattomia ja T-soluista riippuvia reittejä COVID{182}}-taudin aikana, mitä nyt ehdotetaan muissa samanaikaisissa tutkimuksissa. Siksi DN4 B-solut voivat tuottaa IgE:tä, mutta COVID{184}}-potilaiden serologian ei katsottu olevan tilastollisesti relevantti tälle solualajoukolle [118,129,168,169]. IgE:n tiedetään aiheuttavan syöttösolujen degranulaatiota korkeamman affiniteetin FcεRI-reseptorin kautta, ja määritysherkkyydet edellyttävät tämän vasta-aineen validointia ja kehittämistä, joka normaalisti havaitaan allergisissa vasteissa IgG-vasteen vallitessa infektion aikana. On huomionarvoista, että mahalaukun limakalvoissa, aivoissa ja syöttösoluissa oleva H2-reseptori kohdistui tutkimuksissa antagonisti-famotidiinin avulla, ja sen havaittiin olevan jonkin verran vaikutusta SARS-CoV{191}}-infektion aiheuttamien oireiden säätelyyn. synergismi makrofagien TH2 sytokiinien kanssa [170–172].

3. Tulehdussolut ja fagosyytit

3.1. Neutrofiilien esittely

Polymorfonukleaariset neutrofiilit (PMN) ovat rakeisia ja kolmilohkoisia, ja ne ovat yleisin kiertävä leukosyytti, ja ne edustavat 40–80 % normaalien aikuisten leukosyyteistä. Neutrofiilien infiltraatio hengityskudoksissa on tyypillistä monille tulehduksellisille sairauksille [173]. Neutrofiilit ovat rakeisia, ja ne toimivat antigeenejä vastaan ​​dispergoimalla atsurofiilisiä sytoplasmisia rakeita käyttämällä proteolyyttisiä entsyymejä (esim. myeloperoksidaasi, elastaasit ja proteinaasi-3), mutta myös laktotransferriiniä, lysotsyymiä tai reaktiivisia happilajeja (ROS), jotka ovat myös antimikrobisia. , patogeenien puhdistamiseen [174,175]. Patogeeniset ärsykkeet laukaisevat solun kalsiumin vapautumisen endoplasmisen retikulumin (ER) kautta, mikä johtaa proteiinikinaasi C:n (PKC) aktivoitumiseen ja ROS:ia muodostavan NADPH-oksidaasikompleksin muodostumiseen. Neutrofiilit muodostavat hematopoieettisia kantasoluja (HPSC:itä) luuytimessä ja ovat lyhytikäisiä, 1–7 päivää, ja kulkevat solukalvojen läpi selektiinistä riippuvaisen sieppauksen ja integriinivälitteisen adheesion avulla (katso lisätiedot S1), minkä jälkeen ne siirtyvät kudoksiin ja ne elävät 1–2 päivää kiertäessään ja puhdistuessaan fagosytoosilla Mφ. Neutrofiilien kehittyminen tapahtuu luuytimessä progenitorineutrofiileistä, ja ne voidaan luokitella laajalti CD-markkerien mukaan CD81+CD43+CD15+CD63+CD66b+:ksi, jotka erilaistuvat epäkypsiksi. neutrofiilit, jotka ilmentävät CD11b+CD66b+CD101+/−CD10−CD16+/− ennen kuin ne kypsyvät luuytimessä ekspressoimaan CD11b+CD66b+CD101+CD10+CD16 [ 176]. CD16 koekspressoituu muissa soluissa, mukaan lukien NK-solut, monosyytit, Mφ ja tietyt T-solut [176]. CD16:lla (Fc RIII) on alatyyppejä, mukaan lukien CD16a ja CD16b (Fc RIIIa/Fc RIIIb), kun taas CD11 ja erityisesti CD11b luokitellaan tärkeämmiksi migraatiolle ja keuhkotulehdukselle [177–179]. On huomionarvoista, että CXCR2 ja CXCR4 näyttävät olevan avainsäätelijöitä tässä keuhkofibroosiin liittyvässä solualaryhmässä, mutta ne myös moduloivat solujen mitokondrioiden aktiivisuutta, neutrofiilien migraatiota ja neutrofiilien kotiutumista käyttämällä adheesioreseptoreita, joihin sisältyy CD62L [180–184]. Kuitenkin viime aikoina CD11b:n ja CD18:n, jotka ilmentyvät kaikkialla, uskotaan nyt tarvitsevan CD47:ää epiteelin siirtymiseen [185,186]. Mielenkiintoista on, että Alberca et ai. tutki uutta solualatyyppiä, joka määritellään myeloidista peräisin oleviksi suppressorisoluiksi (MDSC) laboratoriotapaustutkimuksissa: CD33+CD11b+HLA–DR−CD14−CD66b+ ja CD33+CD11b+HLA–DR− CD14+CD66b-solut. Kroonisen COVID{66}}-taudin perifeerisen veren merkkiaineissa tämän havaittiin korreloivan mahdollista M-MDSC:tä ja polymorfonukleaarista P-MDSC:tä, jotka on yhdistetty krooniseen tulehdukseen [186]. Näiden MDSC:n määrittämien solujen on alun perin kuvattu syövissä, HCV:ssä ja HIV:ssä vaikuttavan T-solujen lisääntymiseen. Äskettäisten selvitysten oletetuista fenotyypeistä, jotka ilmenevät M–MDSC:nä (CD11bloD14+CD15−HLA–DR−) ja P–MDSC:nä CD11bloCD14−CD15+ HLA–DR−:nä, on ehdotettu vaikuttavan TREGS:iin, kuten alla. TGF – vaikuttaa sekä TREGS:ien että itsetoleranttien DC:iden kokonaistasapainoon [187].

cistanche-lisän edut - kuinka vahvistaa immuunijärjestelmää

3.2. Neutrofiilien solumarkkerit isännän SARS-CoV-2-infektion jälkeen COVID-19-taudin aikana

Kroonisen COVID{0}}-sairauden aikana uskotaan, että neutrofiilit muodostavat neutrofiilien ekstrasellulaarisia ansoja (NET), kuten edellä käsittelimme, jolloin solujen sisäinen signalointi häiriintyy aiheuttaen aktiivista degranulaatiota tai "NEToosia/neutrofiilien apoptoosia" [188]. NEToosi-osuuden tarkat mekanismit ovat edelleen tuntemattomia [189]. Siksi viimeaikaiset tapaustutkimukset (n=64) keskittyivät neutrofiilien solumarkkerien tunnistamiseen edelleen. COVID-19-taudin aikana jotkut näyttävät estävän IFN-tuotannon stimulaatiota tuntemattomilla solujen alaryhmillä, jotka stimuloivat T-solujen lisääntymistä, mutta eivät aktivoi T-soluja [190]. Useat kirjoittajat ehdottavat, että isäntävetoinen immuunivaste on syy-seuraus tyypin I ja III interferonien tuotannon puutteeseen kohonneiden kemokiinien yhteydessä, ja IL-6 on syytekijä koronaviruspatologiassa [191,192]. Vaikka IL-6 voisi olla NEToosin hallitseva sytokiinisäätelijä, muut proteiinimarkkerit ovat selkeämpiä, kuten solunulkoinen DNA (cDNA), neutrofiilien elastaasi (NE) aktiivisuus tai myeloperoksidaasi-DNA (MPO-DNA), ja nämä korreloivat sairauden vaikeusaste mitattuna neutrofiileistä CD33loCD16+CD11b+-markkereilla [193]. Tutkijat havaitsivat äskettäin (n=155), että NE, histoni-DNA, MPO-DNA ja vapaa kaksijuosteinen DNA (dsDNA) lisääntyivät samanaikaisen DNaasin vähenemisen ja IL:n kautta tapahtuvan neutrofiilien stimulaation pahenemisen myötä-8 , CXCR2 ja DAMP:t, joilla on heikentynyt NET:ien hajoaminen DNaasi 1:n ja DNaasi 11L3:n kautta, joiden oletetaan toimivan neutrofiilien DNA-metabolian säätelijöinä [194]. Viimeaikaiset tiivistelmät viittaavat myös korrelaatioon näiden ja joko kalvoon sitoutuneen tai liukoisen CD13:n välillä [195]. Kattava neutrofiilianalyysi (n=384), jossa käytettiin yksisoluanalyysiä, luokitellaan kuusi tulehdusgeenimerkinnän (IGS) määrittelemää solutilaa osoittamaan, että vastaavat IgA1:IgG1-suhteet ovat kohonneet koronavirustautikuolleisuudessa, kun IgG osoittaa vasta-aineriippuvaista. neutrofiilien fagosytoosi ja IgA2 indusoivat apoptoosia [133]. Mielenkiintoista on, että neutrofiilit ilmensivät merkittävästi kohonneita tasoja CD32:n (Fc RII), CD16b:n (Fc RIIIb) ja CD89:n (FcR) kypsymisen aikana, jotka ovat tärkeimmät Ig-reseptorit, joilla on vastaavat ligandit B-soluissa edellä. Tällä hetkellä ei ole olemassa tunnettuja tutkimuksia, jotka yhdistäisivät tyypin III IFN:n tähän isotyypin vaihtoon. Samanlainen IgA2-tutkimus (n=97) vahvisti, että anti-SARS-CoV-2 IgA2 vaikeassa COVID-19-taudissa korreloi cDNA:n kanssa [131]. Syncytian muodostuminen ja NEToosi ovat todennäköisiä immuunikompleksien muodostumisessa koagulopatian ja immunotromboosin aiheuttamana tai niiden aiheuttamana epätasapainona [131,193]. Endoteelisolut sekä eläin- että ihmistutkimuksissa paljastivat, että endoteelisolut voivat olla suoraan infektoituneita; tutkimukset osoittavat kuitenkin kolokalisoitumista CD31:n kanssa häiriintyneessä tulehtuneessa endoteelikerroksessa, mikä näkyy selvästi monien adheesiomolekyylien (esim. P-selektiinin) lisääntymisenä ja CXCL10:n kemotaktisen tekijän vapautumisena IL:n ohella -6 (katso lisätiedot S4) [ 196 197]. Muita verihiutaleiden hyytymiseen liittyviä tekijöitä ovat vWF, jossa on kohonnut P-selektiini ja E-selektiini, joka havaitaan kroonista COVID{60}}-sairautta sairastavilla potilailla, jotka kaikki liittyvät endoteelin toimintahäiriöön [76,198]. Tutkiessaan tätä tarkemmin Kuchroo et ai. suoritti yksisoluanalyysitutkimuksen (n=168) infektoituneilla SARS-CoV-2 -potilailla, jotka erottivat neutrofiilien ja monosyyttipopulaatioiden välillä monosyyttimarkkereilla (CD16hiCD66b/CD14-CD16hiHLA-DRlo) löytääkseen T-auttajaa 17 (TH17) -soluvaste synnytti IFN- ja grantsyymi B:n [199]. Tässä keskeisessä löydössä CD14-CD16hi-monosyytit rikastuivat vakavassa infektiossa, ja vahvistettiin, että HLA-DR:n lisääntyminen korreloi vakavuuden kanssa. Vuonna 2020 kroonista COVID-19 tautia sairastavilla potilailla osoitettiin, että IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF- ja IFN - C-reaktiivinen proteiini (CRP) korreloi IL-10 kanssa [34]. IL-1 on avainsytokiini, joka liittyy neutrofiilien aktivaatioon, ja jolla on homologiaa ja samanlaisia ​​toimintoja edellä mainittujen TLR-perheiden kanssa [64 200]. IL-1 ja IL-1 ovat olleet osallisena COVID-19-tautiin muissa tutkimuksissa. Siksi säätelyentsyymin glykosyylitransferaasin, -1, 6-fukosyylitransferaasin (FUT8) tarkat mekanismit tutkittiin vain, jotta löydettiin vain vähän korrelaatiota sairauden ennusteen kanssa, mutta havaittiin, että reseptorin ilmentyminen lisääntyi muissa myeloideissa. monosyyttiosastot, jotka ilmentävät CD16a:ta (Fc RIIIa), mukaan lukien klassiset (CD14hi/+, CD16−−) ja keskitasot (CD14hi/+, CD16lo/+) ja ei-klassiset (CD14−−/lo, CD{108} } ) markkerit, jotka sisältävät myös CD11c-DC:itä, jotka ovat myös HLA-DR+ myeloidisoluja [146,201–204]. Kliiniset tutkimukset jatkuvat edelleen sytokiinien IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, TGF-, IFN-, IL-17, IL{{122} selvittämiseksi. }, IL-22, IL-23 ja IL-10 sekä ROS-tuotanto COVID-keuhkokuumeessa, tulokset odottavat (lisätiedot) (NCT04930757, NCT04434157 ja NCT05520918). Kuten edellä, NEToosin aikana hajotetut neutrofiiliproteiinit vaikuttavat luonnollisesti solunulkoisiin ioneihin ja erityisesti kalsiumin homeostaasiin, joita muut sytoskeletaaliset proteiinit vaativat solunsisäisten entsyymien kanssa, jotka eivät välttämättä ole hajotettuja, mukaan lukien MPO, histonit ja muut proteaasit tässä sytokiini- ja immuunisoluympäristössä [205] ].

3.3. Monosyyttien solujen kehitys

FACS:n tulon ja Ehrlichin ja Metchnikoffin löytämän monosyyttien jälkeen tällä hetkellä tunnistetut monosyyttien alajoukot määritellään laajasti klassisilla (CD14hi/+, CD16−), keskitasoisilla (CD14hi/+, CD16lo/+) ja ei-klassisilla (CD14). −/lo, CD16+ ) -merkit [203,206,207]. Monosyytit edustavat noin 10 % leukosyyttipopulaatiosta, ja ne ovat lyhytikäisiä (1–2 päivää), kun ne kiertävät veressä, luuytimessä ja pernassa (katso kuva 4).

Kuva 4. Antigeenia esittelevien solujen roolit SARS-CoV-2-infektiossa

3.4. Monosyyttisolumarkkerit isäntä-SARS-CoV-2-infektion aikana

COVID-19-taudissa arveltiin, että klassiset CD14++CD16−− monosyytit olivat kemokiinin CCR2:n lähde, sekä neutrofiilien kemoattraktantti IL-8 (CXCL8) ja TNF- lisääntynyt geenin ilmentyminen ja IL-1 ja IL-18 synteesi, jossa on vähemmän vahvistettuja CD14+CD16++-monosyyttejä. Lisäksi HLA-DR:n heikkenemisen vaikeilla potilailla (n=12) havaittiin vaikuttavan yleiseen viruksen antigeenin esitykseen [201 211 212]. Näille solupopulaatioille on lisäksi tunnusomaista CD195 (CCR5) sekä TNF-reseptorit CD120a/CD120b (TNFR1/2). Molempia näitä reseptoreita löydettiin veriseerumista, ja niitä säädeltiin lisää yhdessä ADAM17:n kanssa, jonka tiedettiin vaikuttavan L-selektiinin (CD62) erittymiseen, ja ADAM17, TNF-konvertaasi, joka myös lisääntyy tulehduksellisessa suolistosairaudessa (IBD) [213,214]. Muita liukoisia immuunisolujen irtoamismarkkereita mitattiin seerumeista (sCD14 ja sCD163), ja vaikka ne eivät liittyneet taudin vakavuuteen, ne korreloivat tavallisten veren seerumiproteiinien (akuutin vaiheen proteiini, ferritiini, LDH, CRP ja prokalsitoniini) kanssa [215]. Lisäksi CCR5-estotutkimukset pitkittyneen SARS-CoV-2-infektion ja taudin aikana osoittivat, että CD14/CD16-alaryhmissä tapahtuu muutoksia, jotka vaikuttavat tulehdusta edistäviin sytokiineihin CD4+/CD8+ rinnalla. T-solujen vähentäminen. Nämä tutkijat osoittivat, että IL-2, IL-4, CCL3, IL-6, IL-10, IFN- ja VEGF olivat koholla ja lisäksi TREG-solut vähenivät samanaikaisesti. GM-CSF:n väheneminen, joka vaikuttaa monosyyttien kehitykseen [216]. FACS-analyysiä käytettiin NK-soluanalyysiin ja CD14hi/+-, CD16−-monosyyttien erottamiseen CD16-markkerin avulla, jotta havaittiin esiintyminen tulehdusaktivaation (NLRP3) kautta, mikä todistettiin kaspaasi-1-aktiivisuudella vaikeassa COVID{56}}-taudissa. Tämä yhtyi oksidatiivisen stressin mitokondrioiden superoksidin ja lipidiperoksidaatiomarkkerien säätelyhäiriöihin. Nämä havainnot vahvistettiin myöhemmin gasdermin D:n pilkkoutumistutkimuksissa [217]. Gasdermin D (GSDMD) tunnetaan huokosia muodostavana proteiinina, jonka on havaittu aktivoituvan merkittävästi neutrofiilien SARS-CoV{60}}-infektion seurauksena, mitattuna kaspaasin 1/3-aktivaatiolla mahdollisena NEToosi- ja pyroptoosistimulaattorina [218,219]. Lisäksi 6 %:lla SARS-CoV-2-infektoituneista monosyyteistä havaittiin muita pyroptoottisia markkereita, kun mitattiin GSDMD, IL-1, IL-1RA, IL-18 ja LDH sekä kolme keskeistä kemokiinia: CCL7, CXCL9 ja CXCL10 (katso kuva 5) [220]. In vitro -tutkimukset osoittivat, että tämä voi olla syy-syynä SARS-CoV-2--altistuneiden monosyyttien IL-1-eritykseen [221]. Tarkemmin sanottuna verenkierrossa olevien klassisten monosyyttien (CD14hi/+, CD16−) määrä rikastui CCR2:n ja HLA-DR:n alasäätelyllä, mutta keskimääräisten (CD14hi/+, CD16lo/+) ja ei-klassisten (CD14−/lo) määrä. , CD16+ ) monosyytit lisääntyivät [222]. Vaihtoehtoinen transkriptominen analyysi vahvisti, että CD14hi/+CD16lo/+-välituotteella oli ajallinen interferonin stimuloima geenisignatuuri (ISG) akuutissa SARS-CoV{99}}-infektiossa (IRF7, IFI44L, IFIT1 ja IFIT3). Analyysi osoitti myös huomattavalla tavalla, että IL{104}} (CXCL8) ja IL-1 yhdessä CCL3:n kanssa lisääntyivät merkittävästi ilman proinflammatoristen sytokiinigeenien, kuten TNF, IL-6, IL, indusoimista. -1, CCL3, CCL4 tai CXCL2 soluissa, joissa oli vähentynyt HLA-DR:n ilmentyminen ja heikentynyt antigeenin esittelykyky [223]. Toisaalta äskettäin SARS-CoV-2 tapauskontrollitutkimuksessa (n=37) on selvennetty, että klassisten monosyyttien (CD14hi/+, CD16) määrä oli alussa lisääntynyt. −−), jossa keskitason (CD14hi/+, CD16lo/+) väheneminen ja ei-klassisten monosyyttien (CD14−/lo, CD16+ ) asteittainen normalisoituminen 6–7 kuukauden kuluttua seurannasta, muutoksineen muihin solualatyyppeihin alla [203,204,207,224].

3.5. Makrofagien aineenvaihdunta ja toiminta

Vuosina 1950–1970 makrofagien (Mφ) aineenvaihduntasyklejä tutkittiin tarkasti niin sanotussa Warburg-ilmiössä, jossa kasvainten Mφ:n havaittiin muuttavan aineenvaihduntaprofiileja. Itse asiassa viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että Mφ:n tai DC:iden aktivointi erilaisilla ärsykkeillä (LPS, TLR3-ligandi poly (I:C), tyypin I IFN) indusoi metabolisen vaihdon. Aineenvaihduntaprofiilit muuttuvat siten oksidatiivisesta fosforylaatiosta (OXPHOS) glykolyysiksi, minkä seurauksena TCA-sykli vähenee, kun taas laktaatin tuotanto ohjaa Mφ-aineenvaihduntaa ja virtaa ylöspäin pentoosifosfaattireitin kautta [225]. Mφ on runsain immuunisolutyyppi keuhkoissa, ja se luokitellaan alveolaariseksi φ:ksi (AMφ) tai interstitiaaliseksi (iMφ). Makrofagit (Mφ) ovat peräisin veren monosyyteistä, jotka kulkeutuvat verisuonikudosten välillä ja joiden morfologia tunnistaa TLR:t, patogeeneihin liittyvät molekyylimallit (PAMP) ja patogeeniset antigeenit. Päätelmiä on vaikea tehdä viitaten Mφ-vuorovaikutuksiin B/T-solujen kanssa, kuten alla selitetään (katso kuva 6).

Kuva 5. Monosyyttisolujen fenotyypit.

3.6. Makrofagien luokitus

Vähemmän tietoa on määritelty interstitiaaliset makrofagit (iMφ) verrattuna alveolaarisiin makrofagiin (AMφ), jotka on määritelty hyvin keuhkojen keuhkojen immuunivasteiden säätelijöiksi. AMφ ja iMφ ovat molemmat kudoksissa asuvia fagosyyttisoluja, jotka sisältävät myös aivojen mikrogliaa, maksan Kupffer-soluja ja muita. Siksi AMφ:t eroavat kyvystään indusoida ja inhiboida tulehdusvasteita altistuessaan patogeeneille ja muuttaa solun pinnan markkereita käyttämällä komplementin opsonisaatioreseptoreita ja muita kuviontunnistusmolekyylejä, kuten edellä, jotka helpottavat joko solujätteen tai patogeenien fagosytoosia [226]. Mφ-karakterisointi erottaa myöhemmin löyhästi erilaiset tulehdukselliset fenotyypit, joita kutsutaan yleisesti nimellä M0 (aktivoitumaton), M1 (proinflammatorinen) ja M2 (anti-inflammatorinen) polarisaation ja erittyneen sytokiinin perusteella, mutta niitä ei tällä hetkellä määritellä. CD-nimikkeistön mukaan [227 228]. Koska M-CSF ja GM-CSF indusoivat erilaistumista, ehdotettiin, että Mφ jaetaan M1φ:a erittäviin sytokiineihin IL1-, IL-6, IL-12 ja TNF-, joiden M{ {18}}kuten TGF-, IL-10, IL-4 ja IL-13 erittäminen (katso kuva 7) [229].

Kuva 6. Makrofagiprosessi ja rooli infektiossa.

Kuva 7. Makrofagien fenotyypit polarisaation aikana.

3.7. Makrofagien aineenvaihdunta polarisaation ja SARS-CoV-2-infektion aikana

Makrofagien polarisaatio on prosessi, jossa Mφ kehittyy kypsymisen kautta ja ottaa käyttöön erilaisia ​​toiminnallisia ja eritysohjelmia vastauksena signaaleihin mikroympäristöstä, jossa ne sijaitsevat tietyllä hetkellä. Tämä kaksinkertainen luontainen ja mukautuva kyky liittyy useisiin rooleihin kaikissa organismeissa, koska efektorisolut ovat mukana useimpien biologisten prosessien keskipisteessä. Tarkemmin sanottuna ne osallistuvat solujätteen, patogeenien, alkionkehityksen ja kudosten korjaamisen eliminointiin käyttämällä immuunijärjestelmän soluja, jotka sisältävät B-lymfosyyttejä, DC-soluja, TH1-, TH2-, NK-soluja ja muita, alla (katso kuviot 1). –12) [232]. On huomionarvoista, että IFN:n uskotaan polarisoivan M1φ:n aiheuttaen tulehduksellisten sytokiinien noususäätelyä virusinfektion yhteydessä samalla kun se estää keuhkosolujen kasvua ja tehostaa apoptoosia in vitro [233]. AMφ-polariteetin epäsääntelyä on siksi harkittava muiden in vitro- tai in vivo -hengitystutkimusten yhteydessä, joissa voi esiintyä sekä fibroosia että tulehdusta (esim. silikoosi) [234]. M1φ ja M2φ sekä bronkoalveolaarisen huuhtelunesteen (BALF) geeniproteiinimarkkerit ovat yksi tapa varmistaa sairauteen liittyvät polariteettitilan muutokset. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää solujen värjäysmenetelmiä, kuten hematoksyliini/eosiini- ja trikromivärjäystä keuhkokudoksessa. M1φ/M2φ-fenotyypit näyttävät käyvän läpi erilaisia ​​fenotyyppimuutoksia, jotka vaikuttavat T-soluihin ja niistä johtuvaan Ig-luokan vaihtoon, sekä erilaisen antigeenin esittelyn rinnalla kemokiinin ja sytokiinin vapautuminen sekä hengitys- että limakalvoosastoissa, joihin seuraavat tekijät vaikuttavat. M1φ voi tuottaa typpioksidisyntaasia (iNOS), joka käyttää L-arginiinia typpioksidin (NO) tuottamiseen, kun taas M2φ käyttää arginaasia 1:tä (ARG1), joka hydrolysoi L-arginiinin L-ornitiiniksi kollageenisynteesiä varten. Siksi Mφ:n infektion ja/tai fagosytoosin aikana voi tapahtua muutoksia solunulkoisissa metaboliiteissa, mikä vaikuttaa polarisaatioon ja muuttaa oksidatiivista fosforylaatiotasapainoa aminohappojen kulutuksesta riippuen. Lisäksi on mahdollista, että solunulkoisen arginiinin NO:ksi ja L-sitrulliiniksi metaboloiva M1φ lisäämällä glykolyysiä, rasvahapposynteesiä ja ATP-aineenvaihduntaa voi muuttaa metaboliittien tasoja. Vertailun vuoksi M2φ osoittaa tehostunutta OXPHOS- ja glutamiinimetaboliaa, mikä edustaa siten metabolista solusiirtymää, joka voisi tapahtua samalla tavalla [235–237]. Tutkimus on suhteellisen epäselvää siitä, onko M2φ-aktivaatio glykolyysistä riippuvaista. Siksi COVID{27}}sairastuneiden henkilöiden aineenvaihdunta on olennaisen tärkeää immuunisolujen toiminnan kannalta, jolloin potilaiden tryptofaanin vähentymistä havaittiin ja L-kynureniinin nousua, joka yleensä lisääntyy iän myötä [238]. Tryptofaani on välttämätön aminohappo, jota säätelevät entsyymit indoleamiini 2, 3-dioksigenaasi-1 (IDO-1) tai indoliamiini 2,3-dioksigenaasi-2 (IDO-2) mikä johtaa kinureniinin tuotantoon. Tutkijat selvittivät IDO-2 tapauskontrollikohorttitutkimuksessa (n=21), jolla oli samanlainen patologia vahvistaakseen, että sekä IDO-1 että IDO-2 esiintyi runsaasti sisällä ja ulkopuolella AT1-, AT2-solut, interstitiaaliset ja endoteelisolut, joissa IDO-2 on suurelta osin paikantunut keuhkoihin kudosten sijaan. Valitut immuunisolut (Mφ, DC:t ja neutrofiilit) kulkeutuvat hengityselinten sisällä SARS-CoV{47}}infektion aiheuttamassa COVID{49}}-taudissa [238 239]. Tästä syystä tämä ilmeinen vahvistus siitä, että IDO ilmentyi taudissa, sekä muiden tutkimusten rajallinen saatavuus viittaavat siihen, että tunnetut valitut M2φ-markkerit IL-10/CXCR4 voivat lisääntyä, kun taas T-soluihin suuntautuvat reseptorit CCR7 ja IL{56 }}A:n (IL-12p35) on tiedetty laskevan muissa fibroottisissa tiloissa [240]. M1φ- ja M2φ-fenotyypit ovat selvempiä altistuessaan muille in vivo -bakteeri- ja virusaineille [241,242]. Fibroosia esiintyy verisuoniosastojen ympärillä ja endoteelikerroksissa, ja se liittyy ymmärrettävästi COVID{64}} -tautiin ja pitkäaikaisiin jälkiseurauksiin, joissa kudos jäykistyy, samalla kun hapen saanti heikkenee ja keuhkojen toimintahäiriö. Esimerkiksi galektiini-3 hiilihydraattia sitovana proteiinina tuotetaan keuhkoissa AMφ:n ja epiteelisolujen toimesta. TGF- tai IL-10:n M2φ-eritys voi siksi joko stimuloida kudosta mallintavien proteiinien eritystä tai säädellä TREG-soluja akuutissa keuhkovauriossa. TGF-:n katsotaan toimivan synergistisesti -AMφ:n kanssa verkkokalvon dehydrogenaasin (RALDH) erittymisessä. entsyymi, joka katalysoi verkkokalvon muuttumista retinoiinihapoksi solussa, mikä on kriittistä transkriptiotekijälle retinoiinihappoon liittyvälle orporeseptorille gamma t ( ROR t) [235 243 244]. Viimeaikainen kirjallisuus viittaa siihen, että M2φ on riippuvainen suuremmasta energiantuotannosta [235,236,244]. Siksi, kuten edellä on esitetty, ainoat muut asiaankuuluvat immuunijärjestelmän solut, syöttösolut, basofiilit ja eosinofiilit, käsitellään muualla, mutta niitä tutkittiin vuonna 2021.

Kuva 8. Dendriittisolujen toiminnallinen monimuotoisuus kypsyessä

Kuva 9. Dendriittisolujen fenotyypit

Kuva 10. Luonnollisten tappajasolujen fenotyyppien monimuotoisuus ja kypsyminen

 Kuva 11. T-solujen fenotyyppien monimuotoisuus ja solujen kehitysmarkkerit

Kuva 12. T-solufenotyyppien monimuotoisuus ja solujen kehitysmarkkerit

3.8. Makrofagifenotyypit, sytokiinit ja kemokiinit SARS-CoV-2-infektion aikana

SARS-CoV-2-infektoituneen Mφ:n havaittiin in vitro kolokalisoituvan endoteelisolujen kalvoille, ilmentäen CD31:tä (PECAM-1) endoteelisolujen endosomien rinnalla ja näyttäen myös aktivaatiomarkkereita eksosomeihin, jotka ekspressoivat mRNA:ta IL:lle{{4} } , kaspaasi 1 ja NLRP3 infektoituneilta yksilöiltä [249]. On huomionarvoista, että komplementin opsonisaatioreseptoreihin kuuluvat CR1/CR2, mutta myös eksosomit CR3 ja CR4 (2-integriini) sekä CD11b/CD18 (M2), jotka ekspressoituvat neutrofiileissä, jotka voivat sitoa iC3b:tä, mikä on tehokas fagosyyttireseptori, vaikka monet integriinialayksiköt on myös säädelty ylöspäin (katso lisätiedot S1). Siksi HLA-DR:n (koodattu kromosomissa 6p21.31) havaittiin esittelevän S-proteiiniantigeenejä ja S1/S2/RBD:n yhdistelmäpeptidiyksiköitä, joten tämä oli keskeinen havainto, että antigeenin esiintyminen tapahtui [233]. Mielenkiintoista on, että sekä Mφ että MDSC ekspressoivat CD68:aa ja CD163:a, joita tutkittiin vuonna 2018 trombosytopenian (ITP) yhteydessä MDSC-fenotyyppien selvittämiseksi edelleen. Ensimmäiset viitteet siitä, että kemokiinireseptorit ja ligandit ohjasivat leukosyyttien migraatiota, olivat ilmeisiä CCL2/CCL3:lla ja eotaksiinilla. Osoitettiin myös, että IL-1 voi laajentaa näitä molempia solutyyppejä ITP-potilailla ennen [250]. Lisäksi SARS-CoV-2:n yksisoluinen sekvensointi muissa tulehdussairauksissa (RA/CD/UC) selvensi, että BALF-näytteissä COVID-19-taudin aikana esiintyy ensisijaisesti CXCL10:n, CXCL9:n ja CCL2:n ilmentymistä. , CCL3 ja IL-1 (myös GBP1-, STAT1-geeniproteiinit). Myös IFN- ja TNF- indusoivat nämä, mikä selventää, että M1φ edistävät tulehdusta COVID-19-taudissa. Mφ-alapopulaatioille on kuitenkin edelleen tunnusomaista HLA-DR, CD195 (CCR5) ja TNFR1/TNFR2-ilmentyminen, joka on myös korkeampi keskitason monosyyteissä, jota seuraavat klassiset ja sitten ei-klassiset monosyytit sekä Mφ [251]. Äskettäin julkaistu esiprintti viittaa siihen, että akuutin SARS-CoV{56}}-infektion yhteydessä monosyytit muuttavat IGS:ää synnynnäisistä immuunitoiminnoista, kun CD14+-monosyytit kehittyvät pro-tromboottisiksi, mikä osoittaa MHC II:n erilaista ylössäätelyä MHC I:n alentumisen rinnalla ( HLA-DR/HLA-ABC), ja siihen liittyvät geeniallekirjoitukset on säädelty alaspäin, mikä vaikuttaisi IFN:n tuotantoon (esim. IFNA1, IFNA2), mutta myös TLR7 ja AIM2, jotka vaikuttavat hemostaasiin ja immunotrombooosiin liittyvien reittien lisääntyneeseen ilmentymiseen [207]. Sitä vastoin TNFR2:ta ekspressoituu korkeilla tasoilla ei-klassisissa monosyyteissä, jota seuraa keskitaso, ja sitten alhaisin ekspressio oli klassisissa monosyyteissä [252]. Suurentuneet monosyytit, joilla on M2φ-ominaisuuksia, erittävät myös IL-6, IL-10 ja TNF- sekä ekspressoivat pintareseptoreita CD11b+, CD14+, CD16+, CD{{77} } , CD80+ , CD163+ ja CD206+/CD14hi/+ . CD14hiCD16−Mφ:n havaittiin aktivoivan tulehdusta, mikä on osoituksena kaspaasi-1/ASC-pilkkujen muodostumisesta vaikeassa COVID-19-taudissa verrattuna lieviin tai terveisiin kontrolleihin [221]. On osoitettu, että M2φ ovat TH2-kaltaisia ​​ja voivat tuottaa allergisia sytokiinejä, jotka liittyvät kudosten uudelleenmuodostukseen ja patologiaan, joka sisältää IL-4/IL-13. Kuitenkin myös histamiini H1 Mφ -reseptori ja eosinofiili H4 jakavat tämän roolin [171 253]. CD68 ja CD163 lisäävät vakavuutta CD163:n ja TREGS:n rinnalla. On mahdollista, että M2φ yhdessä suppressorin TREGSin kanssa edistää tätä immunosuppressiivista ympäristöä. On kuitenkin huomattava, että muissa tutkimuksissa havaittiin, että molemmat M1φ/M2φ-fenotyypit voivat merkittävästi lisätä CD38+ CD23+-säätelyä sairaudessa, mikä voi käynnistää DC:t ja naiivit T-solut [254]. Lisäksi geeniproteiinianalyysillä selvitettiin, että differentiaalinen M1φ- tai M2φ-polarisaatio voitiin indusoida in vitro M1φ:lla, joka ekspressoi IL-6, TLR4:ää, CXCL9:ää, CXCL10:tä ja CXCL11:tä, kun taas M2φ ekspressoi CD206:ta, CCL17:ää ja CCL22:ta (ja geenimarkkerit STAT6, IRF4) [233 255]. Tämä oli mielenkiintoinen havainto, koska TLR4 on historiallisesti aktivoitu bakteeriantigeenien toimesta, kun taas CCL17 ja CCL22 näyttävät olevan merkityksellisiä DC- ja Mφ-kemokiineina. Siksi vaikuttaa siltä, ​​että Mφ:ssä M1φ:tä erittävän IL-1, IL-8 ja IL-18 lisäksi ilmentyy muitakin kemokiineja, kuten CXCL16 yhdessä CCL2:n kanssa, samalla kun ne ovat anti-inflammatorisia. M2φ ilmentää transglutaminaasi 2:ta (TGM2), apolipoproteiini E:tä (APOE), 2-makroglobuliinia (A2M), CCL13:a ja CCL26:ta. Mielenkiintoista on, että myeloidisolujen 2 (TREM2) proteiinissa ilmennetyn laukaisevan reseptorin rooli CXCR3-reseptoriin affiniteettia omaavien M1φ-solujen mahdollisessa toksisuudessa näyttää selvemmältä kuin ennen. TREM2:n on osoitettu ilmentyvän äskettäin erilaistuneessa Mφ:ssä, toimien sensorina ja T-soluvasteiden aktivaattorina SARS-CoV-2-infektiossa. Viimeaikaiset merkittävät esipaineet vahvistavat TREM2:n ja iMφ:n roolin hengitystietulehduksen järjestämisessä [256–258].

4. Dendriittisolut

4.1. Dendriittisolujen yleiskatsaus

Dendriittisolut tunnistettiin virallisesti vuonna 1873 (Langerhans-solut) ja Steinman ja Cohn vuonna 1973 pernassa in vivo ainutlaatuisen morfologian perusteella, joiden elinikä on rajallinen päiviä, mikä erottaa ne Mφ:stä, ja niitä täydentyy hematopoieesilla esiasteesta. HPSC:t [265]. Alun perin havaittiin olevan tehokkaita sekalymfosyyttireaktion stimulaattoreita, mutta tämä selvensi niiden roolia keskeisenä antigeenin esittelyssä ilmentämällä korkeita MHC-luokan II molekyylien ja integriini CD11c:n tasoja [202]. Siksi yhdessä ei-lymfoidisten ja lymfoidisten elinten välisen siirtymiskyvyn kanssa niillä on avain, jolla on ylivoimainen kyky vaikuttaa T-solujen kehitykseen ja toimintaan. DC:t voidaan määrittää siirtymällä sekundaarisiin imukudoksiin ja primering TN (naiiveja) soluja yhdessä Mφ:n kanssa primaarisissa imukudoksissa. Vuonna 1994 avainkehitys saavutettiin tutkimuksessa, joka kuvaa in vitro -soluviljelymenetelmiä DC:n kaltaisten solujen kehittämiseksi monosyyteistä käyttämällä GM-CSF:ää ja IL-4 [266,267]. Verrattuna muihin APC-soluihin, kuten Mφ- ja B-soluihin, näitä pidetään tehokkaimpana APC:tä käynnistävinä T-soluina sekä MHC-luokan I/II-molekyylien kautta että antigeenejä kuljettavien CD4+- ja CD{13}}-T-soluihin. DC:t kehittyivät naiiveista kypsiksi yhdistetystä monosyytti/DC-poolista, jonka uskottiin olevan CD103+ DC:itä, jotka pystyivät käsittelemään influenssavirusta LN-verkoissa ristikkäisesityksellä ja olivat tehokkaita CD8+ T-solujen stimulaattoreita. [268]. DC:t muodostuvat heterogeenisestä populaatiosta luuytimen tuottamia soluja, jotka luokitellaan plasmasytoidisoluiksi (pDC), tyypin 1 tavanomaisille DC:ille (cDC1), tyypin 2 (cDC2), myeloidisille DC:ille (mDC) ja Langerhansin soluille, mutta myös monosyyttisille DC:ille. (MoDC), jonka yläpuolella olevat CD14-alatyypit kehittyvät hematopoieettisista kantasoluista (HPSC) (katso taulukko 4).

5. Keskustelu

SARS-CoV-2 ja muut virukset kehittyivät zoonoottisina infektioina, jotka voivat ylittää eläinten esteet. On tarpeen ottaa huomioon, että SARS-CoV-2 -tartunnan alkuperästä riippumatta geneettinen homologia Homophilus affinisin kanssa oli 96,5 %, ja solujen rekombinaatiotapahtumat ovat välttämättömiä sekä immuunivasteen että viruksen jatkuvan lisääntymisen kannalta eläimessä. isännät. Tällä hetkellä muiden eläinten SARS-CoV-2 -varianttien varianttien seurantatietoihin sisältyy seuranta erilaisissa eläinpopulaatioissa, kuten minkkien (1320) ja lepakoiden (8), ja verrattain vähemmän seurantaa lemmikki- ja eläintarhaeläimissä (katso lisätiedot). . Tietojen mukaan vain kaksi patogeeniä on suurelta osin hävitetty ihmisistä ja eläimistä, jotka ovat isorokko (Orthopoxviridae variola) ja karjarutto (Paramyxoviridae morbillivirus) [421]. Siksi nykyistä seurantaa eläinpopulaatioiden sisällä ja niiden välillä harkitaan edelleen muiden mahdollisten patogeenisten koronavirusten (esim. lintujen tarttuva keuhkoputkentulehdus, sian delta-koronavirus ja kissan koronavirus) tarkkailemiseksi tällaisten zoonoosien toistumisen estämiseksi tulevaisuudessa. Kokeellinen tutkimus 1500- ja 1700-luvuilla eri puolilla maailmaa, jonka Edward Jenner aloitti 1700-luvun lopulla lehmärokosta, johti lopulta sanan "rokote" nykypäivän tulkintaan ja käyttöön, mikä viittaa siihen, että aine on peräisin vacciniasta (lehmirokko). ). Maailman terveysjärjestö julisti lopulta variolaviruksen aiheuttaman isorokkopandemian hävitetyksi vuonna 1980 tutkimuskehityksellä, jossa hyödynnettiin joidenkin mielestä uraauurtavia rokotteen immunogeenejä, joilla standardeja mitataan. Nyt on olemassa monia muita rokoteimmunogeenejä, ja tässä on yhteenveto tutkimuskehityksen parannuksista, jotka kuvaavat tuhansien ihmisten tavoitteita ja tutkimusta eri puolilla maailmaa. Arviot kokonaisimmuniteetista isorokkoa ovat noin 50 vuotta, mikä johtuu suurelta osin alan edelläkävijöistä, joihin kuuluvat myös Ehrlich, Medawar ja Edelman sekä monet muut, joiden kupan tutkimus, aktiivisesti hankittu sietokyky ja vasta-ainemolekyylien rakenne loivat perustan Kohlerille. ja Milsteinin löytö monoklonaalisten vasta-aineiden tuottamisesta.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

6. Johtopäätökset

Laajan tutkimuksen jälkeen olemme kvantifioineet ja hahmottaneet kliinisille laboratorioille ja lääketieteelliselle tutkimukselle merkityksellisten nykyisten spesifisten reseptorien ja proteiinien luonteen dokumentoimalla sekä synnynnäiset että adaptiiviset immuunijärjestelmän solut nykyisten koronavirusimmunologiatietojen ja muiden patologioiden perusteella. Vasta-aineiden B-solutuotanto, jota seuraavat neutrofiilit patofysiologiassa, vapauttaa alkuvaiheen sytokiineja ja korrelaatioita, jotka ovat riippuvaisia ​​monosyytti-, makrofagi- ja dendriittisolulinjojen antigeeniä esittelevistä soluista. Jokainen näistä liittyy kuitenkin määriteltyihin T-solulinjoihin. S-proteiini-immunogeenivasteiden lisäksi myös N- ja M-proteiineissa on ilmeisiä lisäyksiä. Tässä artikkelissa tarkastelimme solumarkkereita nykyisen immunologisen kirjallisuuden ja alan asiantuntijoiden sanelujen mukaan. Monet vanhemmat tutkijat kirjoittivat huhtikuun ja syyskuun 2020 välisenä aikana kirjeitä tästä aiheesta (katso lisämateriaalit), jotka osoittivat 23 %:n (NY), 18 %:n (Lontoo) ja 11 %:n (Madrid) infektiovasta-ainepositiivisuuden olevan riippuvaisia ​​muista 10:stä tai enemmän T-solualatyyppejä, jotka suorittavat kaikki immuunijärjestelmän säätelytoiminnot, jotka ovat todennäköisesti tärkeämpiä kaikissa patologioissa [427–445].