ZBP1-Välitetty nekroptoosi: mekanismit ja terapeuttiset vaikutukset

Abstrakti:Solukuolema on perustavanlaatuinen patofysiologinen prosessi ihmisen sairauksissa. Nekrotoosin, kuolemanreseptorien aktivoitumisen ja nekrosomin muodostumisen aiheuttaman säädellyn nekroosin muodon, löytäminen edustaa suurta läpimurtoa solukuoleman alalla viimeisen vuosikymmenen aikana. Z-DNA:ta sitova proteiini (ZBP1) on interferonia (IFN) indusoiva proteiini, joka on alun perin raportoitu kaksijuosteisena DNA:n (dsDNA) sensorina, joka indusoi synnynnäisen tulehdusvasteen. Äskettäin ZBP1 tunnistettiin tärkeäksi nekroptoosin anturiksi virusinfektion aikana. Se yhdistää viruksen nukleiinihapon ja reseptoriin vuorovaikuttavan proteiinikinaasi 3:n (RIPK3) kahden domeenin kautta ja indusoi nekrosomin muodostumisen. Viimeaikaiset tutkimukset ovat myös raportoineet, että ZBP1 indusoi nekroptoosia ei-virusinfektioissa ja välittää nekroottista signaalinsiirtoa ainutlaatuisella mekanismilla. Tämä katsaus korostaa ZBP1:n löytöä ja sen uusia löydöksiä nekroptoosissa ja antaa käsityksen sen kriittisestä roolista erityyppisten solukuolemien välisessä ylikuulumisessa, mikä voi edustaa uutta terapeuttista vaihtoehtoa.

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Avainsanat: ZBP1; PANoptoosi; pyroptoosi; apoptoosi; nekroptoosi

1. Esittely

Solukuolema on perustavanlaatuinen patofysiologinen prosessi useissa sairauksissa. Kuolemaprosessin tyypin mukaan solukuolema voidaan jakaa kahteen suureen ryhmään: ohjelmoitu solukuolema (PCD), tarkka ja geneettisesti kontrolloitu solukuolemaprosessi ja ei-PCD, jota kutsutaan myös nekroosiksi. Viime vuosikymmeninä PCD:llä on osoitettu olevan tärkeä rooli ihmisten sairauksien ja immuunivasteen kehittymisessä [1]. Apoptoosi on ensimmäinen tunnistettu ohjelmoitu solukuolemareitti [2,3]. Tämä solukuolema tapahtuu pääasiassa kehitys- ja ikääntymisprosessissa, kun taas se voi tapahtua useiden immuunipuolustuksen patologisten ärsykkeiden alaisena [4]. Kun apoptoosia tapahtuu, se osoittaa solujen kutistumista, kromatiinin kondensaatiota, apoptoosin muodostumista ja fagosytoosia [5]. Tämän reitin toteuttamisen katsotaan liittyvän Bcl-2-proteiiniperheeseen ja kysteinyyliasparagiinihappoproteaasiperheeseen (kaspaasi) [6,7].

Nekroosilla, toisin kuin apoptoosilla, tarkoitetaan passiivista kuolemaa solujen vahingoittuessa, jolle on ominaista sytoplasminen turvotus, kalvon repeämä ja solunsisäisen sisällön vapautuminen [8]. Nekrotoosi on säädellyn nekroosin muoto, jota kontrolloivat reseptoriin vuorovaikuttavat proteiinikinaasit (RIP) [9]. Kuitenkin on havaittu, että tuumorinekroositekijän (TNF) reitti, joka indusoi apoptoosia, voi myös välittää nekroptoosin esiintymistä tietyissä olosuhteissa [10]. Lisäksi nekroptoosin ohella voi esiintyä myös muita PCD-reittejä [11].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pyroptoosi on viime vuosina löydetty uusi PCD-tyyppi, joka on eräänlainen tyypillinen tulehduksellinen solukuolema. Sitä esiintyy useimmiten tartuntataudeissa [12]. Morfologisesti kalvohuokosten muodostuminen, plasmakalvon rikkoutuminen ja solusisällön vapautuminen aiheuttavat voimakkaan tulehdusvasteen pyroptoosissa [13]. Inflammasomeilla on tärkeä rooli pyroptoosiprosessissa, joka aktivoi kaspaasiperheen jäsenet edistämään tulehdusta edistävien sytokiinien IL ja kaasufermiiniproteiinin aktivoitumista. Viime vuosina on havaittu, että eri PCD-polkujen välillä on ylikuulumista, ja avaintekijöiden löytäminen, jotka voivat laajasti säädellä näitä prosesseja, on tutkimuksen hotspot. ZBP1:tä eli Z-DNA:ta sitovaa proteiinia 1 kutsuttiin alun perin DLM-1, joka on sen alun perin tunnistetun geenin nimi. Se on eräänlainen kasvaimeen liittyvä proteiini, jota LFN- tai lipopolysakkaridit (LPS) indusoivat voimakkaasti, ja tutkimus ehdotti, että ZBP1:llä on rooli isännän vasteessa neoplasiassa [14]. Myöhemmät tutkimukset raportoivat, että DLM-1:n N-päässä on sama Z-DNA:ta sitova domeeni (ZBD) kuin RNA1:een vaikuttava RNA:ta muokkaava adenosiinideaminaasientsyymi (ADAR1), mikä viittaa siihen, että DLM-1 voi toimia solunsisäisenä DNA-sensorina [15]. Muut IFN:t indusoivat voimakkaasti ZBP1:n ilmentymistä ja se lisää selektiivisesti DNA-välitteisen tyypin I IFN:n ja muiden luontaisten immuuniperäisten geenien ilmentymistä [16]. Sen mukaisesti se nimettiin IFN:n säätelytekijöiden (DAI) DNA-riippuvaiseksi aktivaattoriksi, mikä viittaa siihen, että ZBP1:llä on merkittävä rooli synnynnäisen immuunivasteen DNA-välitteisessä aktivaatiossa. Se yhdistää patogeeneihin liittyvät molekyylimallit (PAMP) ja vaurioihin liittyvät molekyylimallit (DAMP) solunsisäiseen tulehdusta edistävään signaalinsiirtoon [17]. Mitä tulee nekroptoosiin, varhaiset tutkimukset keskittyivät virusinfektioon, mikä osoitti, että ZBP1 virus-RNA:n (vRNA) reseptorina laukaisi solukuolemareittejä pääasiassa nekroptoosin ja tulehdusvasteen kautta [18]. Lisäksi ZBP1:n tärkeät toiminnot on vahvistettu myös ihmisten sairauksissa, mukaan lukien SARS-CoV-2-infektio [19], syöpä [20] ja ihotulehdus [21].

2. ZBP1, luontainen anturi

2.1. ZBP1:n rakenne

ZBP1 sisältää kaksi N-terminaalista ZBD:tä (Z1 ja Z2), vähintään kaksi RIP-homotyyppistä vuorovaikutusmotiividomeenia (RHIM1 ja RHIM2) ja yhden C-terminaalisen signaalidomeenin (SD) (kuva 1) [22]. Z2-domeenilla on keskeinen rooli Z-DNA:n ja Z-RNA:n havaitsemisessa. Asiaankuuluvat tutkimukset osoittivat, että spesifiset mutaatiot tällä alueella estävät tehokkaasti ZBP1:n tunnistamisen vRNA:lla tai endogeenisellä Z-NA:lla, mikä estää myöhempää solukuolemaa ja tulehdusta [23]. Tämä domeeni on myös monien ZBP1-estäjien kohteena, mukaan lukien vacciniaviruksen (VACV) E3-proteiini ja ADAR1 [24,25]. RHIM-domeeni välittää solukuolemaa. ZBP1 yhdistyy vastaanottimen vuorovaikutteisen proteiinikinaasi 3:n (RIPK3) kanssa RHIM-domeenin kautta [26]. ZBP1 edistää RIPK3:n autofosforylaatiota ja indusoi sekoitetun lineaarisen kinaasidomeenin kaltaisen (MLKL), alavirran nekroptoosin toteuttajan fosforylaatiota nekroptoosin indusoimiseksi. RIPK1:n, proteiinin, jolla on sama RHIM-domeeni, läsnä ollessa RIPK1-kilpailu estää ZBP1:n sitoutumisen RIPK3:een [27]. Hiiren sytomegaloviruksen (MCMV) M45-proteiini, joka on yhdessä puhdistettu proteiini viruksen ja isännän immuunipuolustusjärjestelmässä, sisältää myös N-terminaalisen RHIM-domeenin. Se estää nekroptoosia simuloimalla RIPK1:n ja RIPK3:n välistä vuorovaikutusta heterogeenisen amyloidirakenteen muodostamiseksi [28]. ZBP1:n SD-domeeni värvää TANKia sitovaa kinaasi-1 (TBK1) ja IFN:ää säätelevää tekijää 3 (IRF3) aktivoimaan tyypin I IFN-synteesiä ja muita tulehdusreaktioita [29]. Kuitenkin ZBP1- IRF3-akseli välittää myös myeloomasolujen proliferaatiota [30].

Z-NA:n anturina ZBP1 luottaa pääasiassa Z-domeeniinsa ligandien tunnistamiseksi. ZBP1:n keskiosassa on ainakin kaksi RHIM-domeenia, jotka voivat sitoutua muihin RHIM-pitoisiin proteiineihin (kuten RIPK1, RIPK3 ja TRIF) ja välittää alavirran signaalinsiirtoa. Näistä kahdesta erityisalueesta voi tulla myös ZBP1-estämisen kohteita. Esimerkiksi MCMV:n M45-proteiini voi estää ZBP1-välitteisen solukuoleman RHIM-domeenillaan. Vaikka ADAR1-P150 on Z-domeenin ZBP1:n estäjä, joka estää ZBP1:n aktivoitumisen, sillä on ainutlaatuinen ylimääräinen Z-domeeni verrattuna virheelliseen ADAR1-P110-alatyyppiin. Z1, Z2, Z- ja Z- ovat Z-DNA:ta sitovia domeeneja. SD: signaalialue; KD: kinaasidomeeni; ID: Keskitason verkkotunnus; DD: Kuoleman verkkotunnus; TIR: Toll/interleukiini-1-reseptoridomeeni; RNR-LIKE: Ribonukleotidireduktaasin kaltainen domeeni.

Kuva 1. ZBP1:n ja sen vuorovaikutuksessa olevien proteiinien rakennekaavio.

2.2. ZBP1 sitoo viruksen Z-NA:ta välittämään tulehdusvastetta ja isännän puolustusvastetta

ZBP1:lle läheisin molekyyli on epäilemättä IFN. IFN indusoi ZBP1:n ilmentymistä ja indusoi myös IFN-vasteita [31]. Tämä yhteys IFN:n kanssa viittaa siihen, että ZBP1:llä on välttämätön rooli tulehdusvasteessa ja isännän puolustuksessa [32]. Koska ZBP1 sisältää ZBD:tä, tutkimuksissa tutkittiin Z-DNA:n tyyppiä, johon se sitoutuu, ja indusoitua immuunivastetta [33]. Alustavat tutkimukset raportoivat, että sekä B-DNA että Z-DNA, jotka ovat peräisin useista lähteistä (synteettinen DNA tai bakteeri-, virus- tai nisäkäsperäinen DNA) indusoivat ZBP1:n ja IRF:n voimakasta ilmentymistä välittäen IFN-ilmentymistä ja antiviraalista vastetta [34]. Influenssaviruksen (IAV) ZBP1:n Z-RNA:n tunnistaminen johti nekroptoosiin [35]. Tässä ZBP1 toimi IAV:n synnynnäisenä sensorina, joka tunnistaa Z-RNA:n viruksen ribonukleoproteiini (vRNP) -kompleksissa indusoidakseen nekroptoosin vastustaakseen virusinfektiota. ZBP1 indusoi myös interleukiinia -1 (IL-1) IAV:ssa NOD-like reseptorien (NLR) perheen pyriiinidomeenin sisältävän 3:n (NLRP3) kautta ja värväsi keuhkojen neutrofiilejä, mikä johti tulehdukseen [36]. Lisätutkimukset osoittivat, että IAV:n ja muiden ortomyksovirusten vialliset virusgeenit (DVG:t) tuottivat Z-DNA:ta, jonka ZBP1 havaitsi, ja indusoivat solukuolemaa ja tulehdusvasteita [37]. Lisäksi ZBP1 havaitsee endogeenisen Z-NA:n hiirissä solukuoleman ja ihotulehduksen indusoimiseksi, erityisesti RIPK1- ja Caspase{31}}-mutaatioiden tapauksessa [38]. ZBP1 toimii sytoplasmisena DNA-reseptorina monen tyyppisissä patogeenisissa infektioissa, mukaan lukien Toxoplasma gond ii -infektio [39,40], sieni [41] ja Yersinia pseudotuberculosis [42]. On kuitenkin vielä vahvistettava, voidaanko Z-NA:ta tuottaa näissä patogeeneissä ja muissa viruksissa ZBP1-tunnistusta varten.

2.3. ZBP1 havaitsee endogeenisen Z-NA:n ja indusoi solukuolemaa

Tutkimukset ovat jo pitkään keskittyneet ZBP1:n rooliin virusnukleiinihapon havaitsemisessa viruksen aiheuttamassa solukuolemassa, mutta onko ZBP1-välitteinen solukuolema ei-virusinfektioissa havaittavissa endogeenisiä ligandeja, on vielä tutkimatta [ 43]. Jonathan et ai. raportoivat endogeenisten nukleiinihappojen tunnistamisesta ei-infektoivissa soluissa, joissa on korkea ZBP1:n ilmentyminen [44]. Lisäksi fotoaktivoitavissa oleva ribonukleosidilla tehostettu ristisilloitus- ja immunosaostusanalyysi (PAR-CLIP) osoitti, että ZBP1 sitoutuu RNA:han DNA:n sijasta, ja nämä nukleiinihapot voivat olla Z-konformaatiossa. Tässä tutkimuksessa kaspaasi-8 vaikutti ZBP1:een solukuoleman indusoimiseksi, mikä saattaa johtua RIPK3:n välittämästä, joka oli selvästi erilainen kuin virusinfektio.

Vuonna 2020 tapahtui uutta edistystä [38]. Tiimi havaitsi, että endogeenisen Z-NA:n ZBP1-tunnistus laukaisi tulehduksen ja solukuoleman RIPK1-puutteellisissa hiirissä, mikä johti ihotulehdukseen. Lisäksi ZBP1 voi myös havaita endogeenisiä ligandeja laukaistakseen solukuoleman, joka johtaa paksusuolentulehdukseen hiirillä estämällä FADD-Caspae{7}}-signaalin transduktiota [45]. ZBP1 sitoutuu endogeeniseen dsRNA:han Z-domeenin kautta, mikä on todennäköisimmin endogeenisten retroelementtien (ERE) välittämä. ERE:issä B2- ja Alu-SINE-soluilla on suurin potentiaali muodostaa dsRNA:ta [46]. Ne ilmentyivät spesifisesti epidermissä ja muodostivat dsRNA:ta indusoimaan solukuolemaa ja ihotulehdusta RIPK{12}}puutteellisilla hiirillä [21]. ADAR1 kantaa Z-domeenia, joka voi muokata ERE:n tuottamaa dsRNA:ta, mikä viittaa siihen, että ADAR1:llä voi olla tärkeä rooli ZBP1:n endogeenisen nukleiinihapon tunnistamisen välittämisessä. Viime vuosina joissakin tutkimuksissa on raportoitu ADAR1:n säätelevästä vaikutuksesta ZBP1-välitteiseen solukuolemaan ja tulehdukseen ja tunnistettu ADAR1 ZBP1:n negatiiviseksi säätelijäksi [47]. ADAR1 voidaan luokitella kahteen alatyyppiin, P110 ja P150. IFN voi indusoida P150:n, ja sillä on tärkeä rooli ZBP1:n säätelyssä (kuva 2) [48]. Verrattuna P110:een, P150 sisältää ylimääräisiä Z-domeeneja ja ydinlähtösignaaleja (NES), jotka määrittävät sen kyvyn siirtyä sytoplasmaan ja olla vuorovaikutuksessa ZBP1:n kanssa. ADAR1:n negatiivinen säätely ZBP1:ssä tapahtuu inhiboimalla Z-RNA:sta ja ZBP{36}}riippuvaista solukuolemaa estämällä Z-RNA:ta muodostavien mRNA-transkriptien kertymistä [49]. Se liittyy kuitenkin suoraan ZBP1 Z-domeenivuorovaikutuksiin, jotka estävät endogeenisen Z-NA:n tunnistamisen. ADAR1-puutteellisissa hiirissä ZBP1 välittää RIPK3-riippuvaista solukuolemaa ja MAVS-riippuvaista patogeenistä tyypin I IFN-vastetta [50]. Lisäksi kaspaasi-8-riippuvainen apoptoosi edistää myös ADAR1-puutoksen aiheuttamaa sairautta, jonka aiheuttaa ZBP1:n ja RIPK1:n konstitutiivinen yhdistelmä [51]. Kaspaasi-8 estää myös ZBP1-välitteisen tumatekijä-kappaB:n (NF-κB) tulehdusreitin. Lisätutkimukset viittaavat siihen, että endogeeninen Alu dsRNA voi olla ZBP1:n tunnistama ligandi ADAR1-puutoksen tapauksessa [52]. Siitä huolimatta asiaan liittyvä tutkimus tunnisti ja vahvisti myös pienen molekyylin, CBL0137:n, joka edisti Z-DNA-konformaation hyödyntämistä genomisekvenssissä [51]. Siksi CBL0137 tuottaa suuren määrän endogeenistä Z-DNA:ta ja indusoi ZBP1--riippuvaista solukuolemaa kasvainstrooman fibroblasteissa ADAR1-estämisen aikana.

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

IFN indusoi sekä ADAR1:n että ZBP1:n, mutta ADAR1-P150, yksi sen alatyypeistä, voi estää ZBP1:n toiminnan. ADAR1-P150 heikentää endogeenisen Z-RNA:n synteesiä tumassa ja estää ZBP1:n Z-NA:n tunnistamisen yhdistymällä sen kanssa sytoplasmassa. Pienimolekyylinen lääkeaine CBL0137 edistää endogeenisen Z-DNA:n synteesiä ytimessä ja sillä on tärkeä rooli ZBP1--välitteisen signaalireitin indusoinnissa. Kun ADAR1 on viallinen, ZBP1 aiheuttaa pääasiassa kahta solukuoleman muotoa: nekroptoosin ja apoptoosin, jotka riippuvat Z2-domeenin tunnistamisesta. Nekrotoosi johtuu pääasiassa ZBP1-välitteisestä RIPK3-MLKL-signaaliakselin aktivaatiosta, kun taas apoptoosin aiheuttaa ZBP1:n ja RIPK1:n konstitutiivinen yhdistelmä, joka saa aikaan kaspaasin-8 aktivoitumisen. Kaspaasi-8 voi myös estää ZBP1:n ja RIPK3:n vaikutuksia nekroptoosin estämiseen. Lisäksi ZBP1 edistää myös tyypin I IFN-vasteita indusoimalla mitokondrioiden antiviraalista signalointireittiä (MAVS).

Kuva 2. ADAR1-P150 estää ZBP1--välitteistä ohjelmoitua solukuolemaa ja tulehdusta

3. ZBP1 välittää nekroptoosia

Aiemmissa tutkimuksissa nekroosia pidettiin passiivisena ja säätelemättömänä solukuoleman muotona [3,53,54]. Viime vuosina on kuitenkin raportoitu ohjelmoidun solukuoleman erityismuodosta, nimittäin nekroptoosista [55–58]. Sille on ominaista nekroottinen kuolema, ja sitä säätelevät myös sukulaiset molekyylit, mukaan lukien RIPK1/3 [59–62]. Tämänkaltaisen ohjelmoidun solukuoleman voivat indusoida monet tekijät, mukaan lukien TNF, IFN, LPS, dsRNA, DNA-vaurio ja endoplasminen verkkokalvon stressi [63,64]. Nekrotoosia aiheuttaa eri ligandien yhdistelmä TNF-perheen kuolemadomeenireseptorien, hahmontunnistusreseptorien ja virussensorien kanssa itsenäisen ja yhtenäisen alavirran reitin kautta [65–67]. TNF-indusoitu nekroptoosi on tutkituin ja klassisin reitti, jota välittävät RIPK1, RIPK3 ja MLKL [68–70]. TNF sitoutuu vastaavaan reseptoriin (TNFR1), ja sen kuolemadomeeni TRADD sitoutuu ja aktivoi RIPK1:n. Kaspaasin-8 puuttuessa FADD rekrytoidaan edelleen muodostamaan kompleksi, joka vaikuttaa RIPK3:een ja aktivoi fosforylaation ja oligomerisaation [71–74]. Lopuksi RIPK3:sta koostuva nekrosomi aktivoi MLKL-proteiinin. MLKL aktivoituu fosforylaatiolla eri paikoissa eri lajeissa [75–77]. Ihmisen MLKL fosforyloituu kohdissa Thr357, Ser358, Ser345 ja Ser347, kun taas hiiren MLKL fosforyloituu kohdissa Thr349 ja Ser352 [78]. Toteuttajana MLKL muuttaa konformaatiotaan aktivoinnin jälkeen RIPK3-fosforylaation kautta. Se vapauttaa neljä kierukkakimppudomeenia, mitä seuraa translokaatio sytoplasmisesta matriisista solukalvolle, mikä johtaa plasmakalvon rakenteelliseen hajoamiseen [64,79,80]. Vuotaneet solukomponentit voivat sitoutua alkuperäisiin ja ympäröiviin soluihin ligandeina indusoidakseen edelleen nekroptoosia. ZBP1 on pääsäätelijä eräässä nekroptoosin induktioreitissä, joka johtuu pääasiassa virusinfektiosta [81]. Se liittyy nekroptoosin induktioon ja suorittamiseen. Suurin ero tämän reitin ja klassisen reitin välillä on RIPK1:n roolissa. RIPK1 esiintyy usein negatiivisena nekroptoosin säätelijänä ZBP{41}}välitteisessä reitissä [21,27,82]. RIPK3 ja MLKL välittävät signaalin transduktiota nekroptoosin loppuvaiheessa integroimalla erilaisia ​​signaaleja nekroosin laajuuden määrittämiseksi.

3.1. ZBP1 on vuorovaikutuksessa avainmolekyylien kanssa nekroptoosisignaalin siirrossa RHIM-verkkotunnuksen kautta

Nekrotoosin signaalinsiirtoon liittyy neljä RHIM-domeeneja kantavaa proteiinia, nimittäin ZBP1, RIPK1, RIPK3 ja TRIF [83]. Interferonia indusoivan TIR-domeenia sisältävän adapterin (TRIF) rooli on samanlainen kuin ZBP1:n rooli nekroptoosissa. Toll-tyyppisen vastaanottimen 3/4 (TLR3/4) sovittimena se on vuorovaikutuksessa RIPK3:n kanssa välittääkseen nekroptoosia [84]. ZBP1 liittyy toiseen aloitusreittiin, joka indusoi nekroptoosia yhdistämällä RHIM-domeenin RIPK3:een. RIPK1 säätelee myös tätä prosessia RHIM-verkkotunnuksen kautta.

3.1.1. ZBP1 yhdistyy RIPK3:n kanssa nekrosomin muodostumisen aikana

Nekrosomi ehdotettiin ensin tyypillisessä TNF:n indusoimassa nekroptoosireitissä [85]. Se on sytoplasminen amyloidikompleksi, joka koostuu pääasiassa aktivoiduista RIPK1:stä, RIPK3:sta ja MLKL:stä, jotka laukaisevat nekroptoosin [86]. Nekrosomin ydintehtävä on edistää RIPK3:n ja MLKL:n rekrytoitumista ja fosforylaatiota. TNF-reitillä RIPK1 edistää RIPK3:n autofosforylaatiota ja aktivaatiota. ZBP{7}}välitteisessä nekroptoosissa ZBP1 indusoi RIPK3:n autofosforylaation (kuva 3). ZBP1:n ja RIPK3:n välinen vuorovaikutus on myös riittävä synnyttämään toisen tyyppinen nekrosomi ja aktivoimaan MLKL. RIPK1:llä on päinvastainen rooli tässä reitissä ja se estää nekroptoosia. Hiiren kehityksen aikana RIPK1:n deleetio indusoi ZBP1-välitteisen nekroptoosin ja apoptoosin, mikä johtaa perinataaliseen kuolemaan [27,82,87]. Keratinosyyttien RIPK1 häviäminen laukaisee ihotulehduksen ja nekroptoosin [21]. RIPK1:llä ei ole kinaasiaktiivisuutta ilman TNF:n ja muiden tekijöiden induktiota. Se voi kuitenkin sitoutua RIPK3:een RHIM-domeenin kautta, eikä se voi edistää RIPK3:n fosforylaatiota. Tässä tapauksessa muut nekroptoosia aktivoivat proteiinit, kuten TRIF ja ZBP1, eivät voi sitoutua RIPK3:een, mikä viittaa siihen, että RIPK1 estää ZBP1-välitteistä nekroptoosia.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Kun viruksia tai endogeenistä Z-NA:ta kertyy, ZBP1:llä on kriittinen rooli nekroptoosin induktiossa. Kun Z2-domeeni havaitsi Z-NA:n, ZBP1 voi fosforyloida ja aktivoida RIPK3:n sitoutumalla siihen suoraan, mikä riippuu niiden RHIM-domeeneista. Aktivoitu RIPK3 oligomeroituu spontaanisti muodostaen mikrosomeja ja indusoi MLKL:n aktivaation ja oligomerisaation nekroptoosin suorittamiseksi. Siksi tästä domeenista riippuvaa toimintaa estävät muut proteiinit, joilla on RHIM-domeeni, mukaan lukien RIPK1- ja M45-proteiini MCMV:ssä. Lisäksi muissa patogeenisissa infektioissa tuotettu LPS voi myös tunnistaa TLR4-reseptoreita solukalvolla indusoidakseen RIPK3:n aktivoitumisen mikrosomeiksi, ja tämän reseptorin ja RIPK3:n välisen yhteyden toteuttaa myös RHIM-domeenia sisältävä proteiini, TRIF. Toinen klassinen nekroptoosin reitti on TNF:n välittämä, joka voi tunnistaa runsaampia patogeenisiä signaaleja. Liiallinen TNF sitoutuu TNFR:ään, joka voi yhdistyä FADD:n ja RIPK1:n kanssa muodostaen kompleksin, joka aktivoi RIPK3:n edistämään nekrosomien muodostumista.

Kuva 3. ZBP1 indusoi mikrosomien muodostumista nekroptoosissa

3.1.2. ZBP1:n ja RIPK1:n yhdistelmä

Sekä RIPK1 että ZBP1 sisältävät RHIM-domeeneja, mikä viittaa suoraan vuorovaikutukseen [88]. ZBP1 RHIM-proteiinina ei ainoastaan ​​osallistu nekroptoosiin, vaan myös säätelee apoptoosia käyttämällä Caspase-8:a pääasiallisena toteuttajana säätelemällä TRIFosome-nimisen kompleksin muodostumista [42]. TRIFosome koostuu ZBP1:stä, RIPK1:stä, FADD:stä ja Caspasesta-8. LPS-induktion tapauksessa TLR4 värvää RIPK1:n ZBP1:een sitoutuneen TRIF:n kautta, mikä johtaa TRIFosomin kokoamiseen, jota seuraa kaspaasi-8 aktivoituminen, mikä johtaa apoptoosiin [34]. Lisäksi tämän kompleksin muodostuminen on myös ratkaisevan tärkeää tulehduksellisen aktivoitumisen kannalta. Toisessa tutkimuksessa ZBP1:n ja RIPK1:n välinen vuorovaikutus aktivoi myös NF-KB-reitin [26], mikä johti tyypin I IFN:n ja muiden sytokiinien aktivoitumiseen.

Kuva 4. ZBP1 indusoi PANoptoosia IAV-infektion jälkeen

PANoptoosi edustaa pyroptoosin, apoptoosin ja nekroptoosin yhdistelmää, jota ZBP1 välittää IAV-infektion ja muiden virusinfektioiden ja tulehduksen jälkeen. Tunnistettuaan suuren määrän IAV Z-RNA:ta ZBP1 voi yhdistyä RIPK1:n, RIPK3:n, kaspaasin-8, FADD:n, NLRP3:n, ASC:n ja kaspaasin-1 kanssa muodostaen jättimäisen kompleksin nimeltä PANoptosome. Näistä molekyyleistä RIPK1, RIPK3, FADD ja kaspaasi{10}} liittyvät apoptoosiin. Molekyylien aktivoituminen indusoi viime kädessä kaspaasin-8 aktivoitumisen, joka vaikuttaa toimeenpanevaan kaspaasi-3/6/7 ja johtaa apoptoosiin. Vaikka RIPK3 liittyy pääasiassa nekroptoosiin, RIPK1:n ja FADD:n katsotaan myös olevan positiivinen rooli nekroptoosin esiintymisessä. RIPK3:n aktivaatio aktivoi ja oligomeroi suoraan nekroptoosin toteuttajan MLKL:n muodostaen ionikanavan, joka tuhoaa plasmakalvon. NLRP3, ASC ja kaspaasi{19}} ovat avainmolekyylejä pyroptoosin esiintymisessä. Ne voivat muodostaa NLRP3-inflammasomeja edistääkseen pyroptoosin lopullisten toteuttajien syntymistä. NLRP3 on vastuussa vastaavan ärsykkeen havaitsemisesta. ASC:llä on PYD-verkkotunnus ja CEAD-verkkotunnus, jotka NLRP3 voi rekrytoida ja sitten Caspase-1. Kaspaasi-1 pilkkoo ja aktivoi lopullisen suorittajan, GSDMD:n. Pyroptoosin aiheuttaa pääasiassa GSDMD:n N-terminaalinen domeeni, joka voi siirtyä solukalvolle ja edistää huokosten muodostumista, mikä johtaa tulehdusta edistävien sytokiinien IL-1 ja IL-18 vapautumiseen.

4. ZBP1:n rooli ihmisten sairauksissa

Virusten aiheuttamissa ihmisen sairauksissa, kuten influenssassa ja isorokossa, ZBP{0}}välitteiset signaalireitit kontrolloivat infektoituneiden solujen ohjelmoitua kuolemaa ja siihen liittyviä tulehdusreaktioita [37,102]. Lisäksi ZBP1:llä on myös tärkeä rooli nekroptoosin säätelyssä muissa ihmisen sairauksissa, kuten syövässä ja systeemisessä tulehduksellisessa sairaudessa (taulukko 1).

Taulukko 1. ZBP1 välittää solukuolemaa ja tulehdusta eri sairauksissa.

4.1. ZBP1 IAV-indusoidun nekroptoosin anturina

IAV on Orthomyxoviridae-heimoon kuuluva antisense-RNA-virus, joka aiheuttaa keuhkovaurioita ja siihen liittyviä sairauksia tartunnan saaneilla nisäkkäillä [108]. Viime vuosina ZBP1:n aiheuttamia ihmisten sairauksia koskevat tutkimukset keskittyivät IAV-infektion aiheuttamaan keuhkojen menettämiseen. Samaan aikaan tutkimukset, joissa käytettiin IAV:n infektoimia hiirisoluja, paljastivat myös erilaisia ​​ZBP1--välitteisen nekroptoosin ylä- ja alavirran mekanismeja [33]. ZBP1:n mahdollisuutta sytoplasmisena DNA-sensorina on ehdotettu jo pitkään. Vuoteen 2016 mennessä asiaankuuluvat tutkimukset osoittivat, että ZBP1 oli synnynnäinen IAV:n anturi, ja ZBP1 havaitsi IAV:n genomisen RNA:n aktivoidakseen RIPK3:n [26]. IAV-infektion aikana ZBP1-tunnistuksen rooli välitti polymeraasialayksikön PB1 ja nukleoproteiini NP:n yhdistelmä. Vuonna 2017 tehdyssä tutkimuksessa [35] ehdotettiin, että ZBP1 tunnisti vRNP-kompleksin, joka koostuu IAV-RNA-genomista, useista NP:istä ja PB:istä. ZBP1-aktivointi voi myös vaatia RIG-I-signaalin transduktion ja ubikvitinoinnin. Siitä huolimatta ZBP1:n Z2-domeenilla on avainrooli signaalitransduktiossa sitoutumalla suoraan Z-NA:han. IAV:n tutkimuksessa useat molekyylit säätelevät ZBP1-indusoitua solukuolemaa eri tavoilla, mukaan lukien IRF1 [109], kaspaasi-6 [110] ja TRIM34 [111]. IFN-säätelytekijä (IRF) 1 on molekyyli, joka lisää ZBP1-transkriptiota. IAV:lla infektoiduissa hiirisoluissa IRF1 ei kuitenkaan yksinään voi muuttaa ZBP1:n aiheuttamaa solukuolemaa ja tulehdusvastetta, ehkä siksi, että se on vain yksi ZBP1:n ilmentymiseen vaikuttavista tekijöistä ja sen rooli voidaan korvata muilla vastaavilla molekyyleillä. Kaspaasia-6 pidettiin toteuttajakaspaasina, jolla on rooli apoptoosin toteuttamisessa [112]. Tutkimuksessa havaittiin kuitenkin, että kaspaasi-6 voi edistää kolmea päätyyppiä ohjelmoitua solukuolemaa IAV-infektiossa sitoutumalla RIPK3:een ja vahvistamalla PANoptosis-kompleksin muodostumista. TRIM34 on kolmiosaisten motiivien (TRIM) perheen jäsen [113]. Monilla TRIM-perheen jäsenillä on E3-ubikvitiiniligaasiaktiivisuutta [114]. Se liittyy K63:n polyubiquitinaatioon ZBP1:n K17-tähteessä, mikä edistää ZBP1:n ja RIPK3:n yhdistelmää. Toisesta näkökulmasta katsottuna ZBP1:n tutkimus IAV-infektiossa paljasti ZBP1:n tunnistaman RNA:n tyypin. Yllä olevat tutkimukset osoittivat myös, että lyhyitä IAV-geenifragmentteja voidaan käyttää ligandeina ZBP1:n tunnistamiseen. Vastaavasti vuonna 2020 tehdyssä tutkimuksessa kerrottiin, että IAV tuotti Z-RNA:ta DVG:n kautta ZBP1:lle [37]. IAV-infektion jälkeen genominen RNA pääsi isännän ytimeen edistämään itsereplikaatiota nekroptoosin aktivoitumisen lisäksi tumassa, mikä eroaa klassisesta sytoplasmassa esiintyvästä TNF-aktivoidusta reitistä. Suurempia DVG-RNA-pitoisuuksia sisältävien DVG-pakkausten muodostamat "vialliset häiriöt" (DI) hiukkaset voivat laukaista MLKL:n nopean fosforylaation. Anti-Z-NA-seerumin käyttö voi ilmeisesti värjätä ytimen edellisen infektion aikana. Tässä prosessissa ZBP1 rekrytoidaan sytoplasmasta tumaan. MLKL, nekroptoosin toteuttaja, sijaitsee myös tumassa ja välittää tumakalvon repeämistä apoptoosista riippumatta. Myöhempi tuman DAMP:ien vapautuminen edistää neutrofiilien kerääntymistä ja aktivaatiota, mikä pahentaa IAV-infektion oireita. IAV:ta indusoivan nekroptoosin spesifinen mekanismi varmistettiin myös muissa Orthomyxoviridae-perheissä, mikä osoittaa ZBP1:n ydintoiminnon Z-NA-välitteisen nekroptoosin havaitsemisessa [38].

4.2. ZBP1-Riippuvainen tulehdussolukuolema koronavirusinfektiossa

Koronavirus on saanut laajaa huomiota vuoden 2019 epidemian jälkeen [115 116]. Koronavirus on yksijuosteinen positiivinen RNA-virus, joka voidaan luokitella seitsemään tyyppiin: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV ja MERS CoV [117]. Niiden joukossa SARS CoV{12}} -infektio aiheuttaa hengitystietulehdusta isännässä, mutta myös hermovaurioita, mikä johtaa erilaisiin hermostokomplikaatioihin [118,119]. Kuitenkin jo vuonna 2017 havaittiin, että ihmisen koronavirus indusoi ihmisen hermosolujen nekroptoosia [120]. HCoV-OC43-kanta infektoi hiiriä ja indusoi hermosolukuolemaa suuria määriä riippuen RIPK1/3:sta ja MLKL:stä nekroptoosin kautta. Solukuoleman induktio, joka löytyy myös hiiren hepatiittiviruksesta (MHV), joka on homologinen koronaviruksen kanssa hiirissä, jopa ajaa tulehdusreaktiota ja solukuolemaa PANoptoosin ytimenä [98]. Se osoittaa myös, että PANoptosis-käsite on laajalti sovellettavissa virusinfektioiden tutkimukseen. Siirtogeenisiä hiiriä (K18-hACE2), jotka ilmentävät ihmisen angiotensiiniä konvertoivaa entsyymiä 2 sytokeratiini 18 -promoottorin alla, käytetään laajalti SARS CoV{27}} -infektion patogeneesin tutkimiseen [121]. K18-hACE2:n hermosoluviljelmälinja ja aivot SARS-CoV-2-infektion jälkeen osoittivat tulehdukseen liittyvien geenien lisääntymistä. Lisäksi ZBP1:n ja pMLKL:n proteiini- ja mRNA-tasot nousivat myös 1–3 päivää infektion jälkeen, mikä osoitti suoraan, että SARS CoV-2:n indusoima ZBP1 välittää nekroptoosin esiintymistä [122]. SARS CoV-2 -hoidon IFN-hoidolla on rajallinen arvo ja jopa kielteisiä vaikutuksia [19]. Pääsyynä on se, että hoito eksogeenisellä IFN:llä tehosti ZBP1-välitteistä PANoptoosia ja sytokiinimyrskyä koronavirusinfektion aikana, mikä johti keuhkovaurioihin ja jopa yksilön kuolemaan. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös, että ZBP1:n ja IFN:n voimakasta ilmentymistä esiintyi usein kriittisesti sairailla COVID-potilailla-19, mikä viittaa siihen, että näillä molekyyleillä on negatiivinen rooli sairauden hoidossa. Tämä tarjoaa myös strategian yhdistelmähoitoa varten estämällä ZBP1 IFN-hoidon aikana. Tietyt molekyylit säätelevät Z-NA-välitteisen nekroptoosin ZBP1-tunnistusta koronaviruksessa, mikä voidaan katsoa johtuvan viruksen ja isännän immuunipuolustusjärjestelmän yhteisevoluutiosta. SARS CoV:ssa esiintyvä ei-rakenneproteiini 13 (Nsp13) osoittaa tämän toiminnon. Nsp13 on helikaasi ja sisältää potentiaalisen RHIM-domeenin [123]. Se voi estää ZBP{54}}välitteisen solukuoleman estämällä Z-RNA:n muodostumisen ja estämällä ZBP1:n ja RIPK3:n välistä vuorovaikutusta. Kaiken kaikkiaan ZBP{58}}riippuvaisella solukuolemalla ja tulehdusvasteella on positiivinen tai negatiivinen merkitys koronavirusinfektion aiheuttamissa sairauksissa. ZBP{59}}välitteisen PANoptoosin tutkimus voi tarjota tärkeää teoreettista tukea SARS:n remissiolle ja hoidolle.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

4.3. Vaccinia-virus estää ZBP1-välitteisen nekroptoosin

VACV on poxvirus, joka on kaksijuosteinen DNA-virus [124]. Se on immuniteetissa läheistä sukua isorokko- ja lehmärokkoviruksille ja sitä voidaan käyttää rokotteena isorokkoa vastaan. VACV:llä on immuunipako, jota välittää lähes kolmasosa sen geeneistä. Yksi tärkeimmistä pakogeeneistä, E3L, koodaa E3-proteiinia. E3:lla on kaksijuosteinen RNA (dsRNA)---sitoutumisdomeeni C-päässä ja Z-nukleiinihappoa sitova domeeni N-päässä [125]. C-terminaalisen domeenin on osoitettu estävän dsRNA-riippuvaisten antiviraalisten entsyymien IFN-indusoitua aktivaatiota. N-terminaalinen Z-domeeni liittyy ZBP{15}}välitteiseen nekroptoosiin [24]. Tässä tutkimuksessa WT-tyypin VACV:tä ja VACV-E3L ∆ 83N:ää, josta oli poistettu E3:n Z-domeeni, käytettiin infektoimaan IFN-käsitellyt hiiren L929-solut tutkimaan E3:n N-terminaalin roolia ja mekanismia, mikä osoitti roolinsa estosolujen estämisessä. IFN-aktiivisuus. E3-puutteellisella viruksella infektoidut solut osoittivat RIPK3-riippuvaista nekroptoosia, kun taas E3:n N-terminaalinen Z-domeeni kilpaili ZBP1:n kanssa estääkseen ZBP1-riippuvaisen RIPK3:n aktivoitumisen VACV-infektoituneissa soluissa . Lisäksi VACV esti vain ZBP1-välitteistä nekroptoosia, mutta ei RIPK1-välitteistä nekroptoosia TNF-indusoidulla reitillä. Mitä tulee nekroptoosin estämiseen, rokkoviruksesta on löydetty myös muita strategioita [126]. BeAn 58 058:sta ja Cotia poxviruksesta peräisin oleva viruksen MLKL-proteiini esti MLKL:n aktivoitumisen ja nekroptoosin soluissa eristämällä RIPK3:n. VACV:n tai koko poxviruksen tutkimuksella on suuri merkitys nekroptoosin estäjien seulonnassa.

4.4 Lämpöjännitys Aktivoi ZBP1:n Z-NA-riippumattoman mekanismin kautta lämpöhalvauksessa

Lämpöhalvaus on sairaus, joka liittyy korkeaan ruumiinlämpöön ja aineenvaihduntahäiriöihin, jotka johtuvat pääasiassa lämpöstressistä [127]. Vakavissa tapauksissa voi esiintyä systeemisiä tulehdusreaktioita ja useiden elinten vajaatoimintaa, mikä voi johtaa kuolemaan. Täällä keskustelemme erityisesti ZBP1:n roolista tässä taudissa, koska viimeisin liittyvä tutkimus vuonna 2022 [104] raportoi ainutlaatuisesta nekroptoosin mekanismista. Tutkimus osoitti ensin, että lämpöstressi indusoi solukuolemaa sekä muita tulehdusreaktioita RIPK3-riippuvaisen MLKL:n ja kaspaasin-8 aktivoitumisen kautta hiirissä ja L929-soluissa, mikä johtaa lämpöhalvauksen patologisiin ilmenemismuotoihin. Viallisissa ZBP1-soluissa, mutta joissa ei ole puutetta muista RIPK3:n kanssa vuorovaikutuksessa olevista proteiineista, kaikenlaiseen lämpöstressin aiheuttamaan solukuolemaan liittyvät merkit katosivat, kuten RIPK3:n ja MLKL:n fosforylaatio, joka poikkesi lämpöstressistä normaaleissa soluissa. . Siten ZBP1 on avainmolekyyli, joka liittyy RIPK{11}}välitteiseen solukuolemaan lämpöstressissä. Ihmisen HT-29-solulinjoissa, jotka ekspressoivat RIPK3:a ja RIPK1:tä, mutta eivät ZBP1:tä, lämpöstressi ei aiheuttanut solukuolemaa. Kuitenkin eksogeenisen ihmisen ZBP1:n käyttö lisäsi sen herkkyyttä lämpöstressin aiheuttamaan solukuolemaan, mikä edelleen osoittaa, että ZBP1:llä on keskeinen rooli lämpöstressin aiheuttamassa solukuolemassa. Lämpösokkitranskriptiotekijä 1:n (HSF1), säätelymolekyylinä lämpöstressissä, on havaittu olevan avaintekijä ZBP1:n ilmentymisen edistämisessä lämpöstressissä [128]. Erityisesti ZBP1-ekspression lisääntyminen ei yksin riitä solukuolemaan. Lämpöstressissä ZBP1:n aktivaatio tapahtui Z-NA:sta riippumattoman mekanismin kautta, mikä saattaa liittyä sen riippuvuuteen RHIM-domeenista aggregaatiossa. Tämä tutkimus antaa epäilemättä käsityksen ZBP1:n roolista. ZBP1:n aktivointi ja solukuoleman induktio eivät välttämättä vaadi patogeenien tai endogeenisen Z-NA:n havaitsemista. Tämä ainutlaatuinen mekanismi vaatii varmasti lisätutkimusta. Erilaisten patogeenisten infektioiden joukossa yleinen oire on myös korkea kuume, jossa lämpöstressi voi eliminoida taudinaiheuttajia aktivoimalla ZBP1:tä edistämään solukuolemaa. Liiallinen lämpöstressi vaikuttaa kuitenkin myös haitallisesti elimistöön.

4.5. Muut sairaudet 

ZBP1:llä, keskeisenä solukuoleman ja tulehduksen säätelymolekyylinä, on rooli monissa ihmisen sairauksissa edellä mainittujen lisäksi. Ihmisen sytomegalovirus (HCMV) -infektio aiheuttaa sisäelinten sairauksia. ZBP1-indusoitu IRF3-transkriptio ja IFN-ekspressio. ZBP1:n yli-ilmentyminen estää HCMV:n replikaatiota [105]. Tupakoinnin aiheuttamassa kroonisessa hengitystietulehduksessa ZBP1 indusoi tulehduksen sitoutumalla vaurioituneeseen mitokondrio-DNA:han (mtDNA), joka vapautuu sytoplasmaan oksidatiivisen stressin alaisena [29]. Toinen tärkeä ZBP1:een liittyvä ihmisen sairaus on syöpä. ZBP1:llä on keskeinen rooli kasvainten eri vaiheissa ja se voi olla terapeuttinen kohde [129]. Kiinteiden kasvainten kehittymisen aikana ydinalueella voi esiintyä nekroptoosia, jota kutsutaan tuumorinekroptoosiksi, mikä voi aiheuttaa kasvaimen etäpesäkkeitä [130]. MVT{12}}-rintasyöpämalleihin perustuvat tutkimukset osoittivat, että ZBP1 välittää tuumorinekroptoosia RIPK1:n sijaan [20]. ZBP1:n ja RIPK3:n voimakas ilmentyminen nekroptoosissa varmistettiin myös muun tyyppisissä kiinteissä kasvaimissa. Lisäksi tuumorinekroptoosi johtuu todennäköisimmin glukoosin puutteesta (GD), ja se voi olla mtDNA:n välittäjä, joka vapautuu GD:n säätelyn alaisena stressistä ja jonka ZBP:n Z-domeeni tunnistaa. Sädehoidon kasvainten vastainen teho saattaa liittyä ZBP{19}}välitteisen nekroptoosin ja interferonigeenien (STING) polun stimulaattorin väliseen suhteeseen kasvaimissa [106]. Sädehoidon estävät vaikutukset kasvaimen kasvuun hiiren paksusuolen adenokarsinoomasolulinjassa MC38 ja B16-SEY hiiren melanoomasolulinjassa liittyvät suoraan MLKL:n ilmentymiseen kasvainsoluissa ZBP1-välitteisen nekroptoosisignaalin kautta. transduktio. Lisäksi sädehoidon aikana ZBP1-MLKL-nekroptoosi edistää STING-aktivaatiota ja tyypin I IFN-vastetta kasvainsoluissa, jotka keräävät sytoplasmista mtDNA:ta. ZBP1-välitteistä nekroptoosia voidaan tehostaa kaspaasi-8-geenin ablaatiolla kasvainsoluissa sädehoidon vaikutusten parantamiseksi. Fisetiini on luonnollinen flavonoidi, jota käytetään rutiininomaisesti estämään syövän kehittymistä. Se edisti ihmisen munasarjasyöpäsolulinjojen kuolemaa ZBP{27}}välitteisen nekroptoosin ja muiden mekanismien kautta [107]. Fisetiinin aiheuttaman solukuoleman mekanismi ja sen käyttö vaativat kuitenkin lisätutkimuksia. ZBP1-välitteistä solukuolemaa ja muita solunsisäisiä signaalireittejä esiintyy myös neurodegeneratiivisissa sairauksissa, erilaisissa tulehduksissa, sieni-, bakteeri- ja T. gond ii -infektioissa ja muissa patologioissa. Kaikenlaiset sairaudet liittyvät nekroptoosiin, mikä viittaa tarpeeseen tunnistaa sen mekanismi eri patologioissa.

5. ZBP1:n määräys ja tulevaisuudennäkymät

ZBP1:n säätelyn aikana viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet useita tärkeitä molekyylejä, jotka voivat vaikuttaa ZBP1:n toimintaan eri näkökulmista. Transkriptiotasolla IRF1 ja HSF1 säätelevät ZBP1:tä ja edistävät siten ZBP1:n ilmentymistä. TRF3-Thr-AGT laskee ZBP1:tä. IRF1 on transkriptiotekijöiden IRF-perheen jäsen, ja se tunnistettiin ensin IFN:n ja IFN-stimuloidun geenin (ISG) transkription aktivaattoriksi [131]. IAV:lla infektoiduissa IRF1-puutteellisissa soluissa ZBP1:n ilmentymistaso aleni, mikä myös vahvistettiin useissa soluissa ja erilaisissa stimulaatio-olosuhteissa [109]. HSF1:n säätelevä vaikutus ZBP1:een on sama kuin aiemmin kuvattu [104]. ZBP1:n promoottorialueella oli HSF1-sitoutumiskohta, ja tämän kohdan tai HSF1:n deleetio esti lämpöstressin aiheuttamaa ZBP1-ekspression lisääntymistä. Endogeeninen siirto-RNA (tRNA) on eräänlainen ei-koodaava RNA, ja sen johdettu pieni RNA (tsRNA) liittyy moniin sairauksiin [132,133]. Heiltä seulotun TRF3-Thr-AGT:n oli osoitettu liittyvän läheisesti akuutin haimatulehduksen (AP) kehittymiseen. Bioinformatiikka ennustaa, että TRF3-Thr-AGT voi sitoutua ZBP1:n 30 transloimattomaan alueeseen (30 UTR). Koe osoitti myös, että TRF3-Thr-AGT:n yli-ilmentymisen esto solukuolemaan AP-mallissa voitiin eliminoida lisäämällä ZBP1:tä [134]. Se viittaa siihen, että tRF3-Thr-AGT estää solukuolemaa ja tulehdusta inaktivoimalla ZBP1/NLRP3-reitin. Kaspaasi-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 ja ABT-737 edistävät solukuolemaa ZBP1:n ja RIPK3:n tehostetun vuorovaikutuksen kautta. Sitä vastoin MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24 103 138], herpes simplex virus tyyppi 1 (HSV1) ICP6 [139 140] ja RIPK1 [21 141, 142] kantavat useimmiten RHIM-aluetta. yhdistää ZBP1:n ja RIPK3:n kanssa. IAV-infektiossa kaspaasi-6 voi yhdistyä RIPK3:n kanssa PANoptosomin muodostumisen vahvistamiseksi, ja sekä suuret että pienet kaspaasi-6-aggregaatit ovat kriittisiä RIPK3:n sitoutumiselle ZBP1:een [110]. TRIM34:n ja ZBP1:n välinen yhteys edistää RIPK3:n ZBP1:n rekrytointia, ja TRIM34 välittää K63-linkitettyä ZBP1:n polyubiquitinaatiota tähteessä K17 [111]. Melanooma 2:ssa (AIM2) puuttuva se on Pyrin- ja HIN-domeeniproteiiniperheen jäsen, joka voi tunnistaa kaksijuosteisen DNA:n muodostaen tulehduksen. HSV1- ja F. novi cida -infektiossa AIM2, Pyrin ja ZBP1 yhdessä ASC:n, kaspaasin-1, kaspaasin-8, RIPK3:n, RIPK1:n ja FADD:n kanssa muodostavat suuren moniproteiinikompleksin nimeltä AIM2 PANoptosome, joka ohjaa PANoptoosia [96]. ABT-737 on Bcl-2-homologian 3-mimeettinen lääke. Virtsarakon syöpäsoluissa ABT-737 indusoi solunekroosia, kun joko ZBP1 tai RIPK3 kaadetaan, mikä saavutetaan lisäämällä ZBP1:n ja RIPK3:n välistä vuorovaikutusta [143]. Molekyylit, jotka voivat estää ZBP1:n ja RIPK3:n vuorovaikutusta, esiintyvät enimmäkseen viruksissa ja niillä on RHIM-domeeneja, mikä saattaa olla seurausta viruksen ja isännän immuunipuolustuksen yhteisevoluutiosta [144]. Lisäksi RIPK1 voi useimmissa tapauksissa nekroptoosia indusoivana molekyylinä yhdistyä kilpailevasti RIPK3:n kanssa kehityksessä ja endogeenisen Z-NA-välitteisen nekroptoosin kanssa inhiboivan roolin saavuttamiseksi. Useat molekyylit säätelevät myös epäsuorasti ZBP1:tä. PUMA voi indusoitua nekroptoosilla ja aktivoi ZBP1-tuntemusta edistämällä mtDNA:n vapautumista [145]. Nonyylifenoli (NP) vähentää ZBP1-promoottorin metylaatioastetta ja edistää ZBP1:n ilmentymistä estämällä lncRNA:n PVT1-, EZH2-, DNMT1- ja ZBP1-promoottorialueen sitoutumista [146]. CBL0137 aktivoi ZBP{123}}välitteisen nekroptoosin edistämällä Z-DNA-synteesiä. Muiden säätelymolekyylien löytäminen erilaisissa ZBP1:een liittyvissä sairauksissa ja tunnistetuissa patogeeneissa on myös keskeinen tutkimusstrategia [47]. Kemiallisia estäjiä, jotka vaikuttavat suoraan ZBP1:een, ei kuitenkaan tällä hetkellä ole saatavilla.

6. Johtopäätökset

ZBP1:tä tutkivat tutkimukset ovat peräisin sen Z- ja RHIM-domeeneista, jotka ovat vuorovaikutuksessa muiden molekyylien kanssa ylä- tai alavirtaan signaalin siirron aikana. Tällä hetkellä tutkimukset viittaavat siihen, että ZBP1 tunnistaa Z-NA:n, jota välittää suoraan sen toinen Z-domeeni N-päässä. Lisäksi nekroptoosi on tutkituin ZBP1-välitteinen reitti. Vaikka ZBP1-välitteinen nekroptoosi ei ole klassisin reitti, ZBP1-indusoitu nekroptoosi RIPK3-MLKL-akselin kautta on todettu useissa ihmisen sairauksissa, mikä osoittaa, että ZBP1 voi olla mahdollinen terapeuttinen kohde. ZBP1:n klassisen roolin analyysi virusinfektiossa liittyy myös sen alkuperäiseen rooliin virussensorina. IAV-tutkimuksissa DVG:n välittämä vRNA synnytti RNP:n ja sen identifioi ZBP1. Lisäksi ZBP1 tunnisti endogeeniset nukleiinihapot. ERE:stä peräisin oleva MtDNA [29] ja dsRNA [38] voivat aiheuttaa erilaisia ​​kroonisia tulehduksia ZBP{15}}välitteisten immuunipuolustusmekanismien kautta. Jatkossa ZBP1:n roolia erilaisissa virusinfektioissa on tutkittava Z-NA:ta tuottavan genomisekvenssin määrittämiseksi. ZBP1 välittää muita solukuolemareittejä, kuten apoptoosia, pyroptoosia ja PANoptoosia, joka yhdistää kaksi edellistä ja nekroptoosin. Se on myös nykyisen ja tulevan tutkimuksen painopiste, mukaan lukien SARS-CoV{20}}-infektio ja kasvainten hallinta. On syytä tutkia ZBP1:n mekanismia eri sairauksissa. Mitä tulee ZBP1:n säätelyyn, nykyiset tutkimukset ovat havainneet, että monet molekyylit voivat vaikuttaa ZBP1:n toimintaan transkription tasolla, sen vuorovaikutukseen sen proteiinin kanssa ja epäsuorasti. On erittäin tärkeää jatkaa läheisten molekyylien etsimistä näiltä alueilta ja tutkia molekyylejä, jotka voivat vaikuttaa ZBP1:n toimintaan muilla tavoilla. Lisäksi tällä hetkellä puuttuu pienimolekyylisiä aineita, joita voidaan syntetisoida in vitro ja jotka vaikuttavat suoraan ZBP1-välitteiseen solukuoleman toimintaan asiaankuuluvilla aloilla, mitä aiomme etsiä aktiivisesti tulevaisuudessa.

Viitteet

1. Nirmala, JG; Lopus, M. Solukuolemamekanismit eukaryooteissa. Cell Biol. Toxicol. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptosis: Biologinen perusilmiö, jolla on laaja-alaisia ​​vaikutuksia kudoskinetiikkaan. Br. J. Cancer 1972, 26, 239-257. [CrossRef] [PubMed]

3. Majno, G.; Joris, I. Apoptoosi, onkoosi ja nekroosi. Yleiskatsaus solukuolemaan. Olen. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]

4. Elmore, S. Apoptosis: Review of Programmed Cell Death. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Ohjelmoitu solukuolema: käsite, mekanismi ja ohjaus. Biol. Pastori Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287-319. [CrossRef]

6. Ashkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Perusapoptoosin löydöistä kehittyneisiin selektiivisiin BCL-2-perheen estäjiin. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 273–284. [CrossRef]

7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Caspase Family Proteases and Apoptosis. Acta Biochim. Et Biophys. Synti. 2005, 37, 719–727. [CrossRef]

8. Farber, E. Ohjelmoitu solukuolema: Necrosis vs. apoptosis. Mod. Pathol. 1994, 7, 605–609.

9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Necroptosis: A Specialized Pathway of Programmed Necrosis. Cell 2008, 135, 1161–1163. [CrossRef]

10. Frank, D.; Vince, JE Pyroptosis versus nekroptoosi: yhtäläisyydet, erot ja ylikuuluminen. Solukuoleman ero. 2019, 26, 99–114. [CrossRef]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Luontainen immuunipohjustus TAK1:n puuttuessa ajaa RIPK1-kinaasiaktiivisuudesta riippumatonta pyroptoosia, apoptoosia, nekroptoosia ja tulehdussairautta. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Tulinen solukuolema: Pyroptoosi keskushermostossa. Trends Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]

13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 245–254. [CrossRef]

14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Ruskea, LF; Dvorak, HF; Kocher, O. DLM-1:n kloonaus, uusi geeni, joka on aktivoituneissa makrofageissa ylöspäin säädelty RNA-differentiaalinäyttöä käyttäen. Gene 1999, 240, 157-163. [CrossRef] [PubMed]

15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Rich, A. DLM-1-Z-DNA-kompleksin rakenne paljastaa Z-DNA:ta sitovien proteiinien konservoituneen perheen. Nat. Rakenne. Biol. 2001, 8, 761–765. [CrossRef]

16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; et ai. DAI (DLM-1/ZBP1) on sytosolinen DNA-anturi ja synnynnäisen immuunivasteen aktivaattori. Nature 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]

17. Mies, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Pyroptoosin, tulehduksellisten kaspaasien ja inflammasomien molekyylimekanismit ja toiminnot tartuntataudeissa. Immunol. Rev. 2017, 277, 61–75. [CrossRef]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 Kompleksoi RIP3:n kanssa välittääkseen viruksen aiheuttamaa ohjelmoitua nekroosia, johon hiiren sytomegalovirus vIRA kohdistuu. Cell Host Microbe 2012, 11, 290–297. [CrossRef]

19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkovic, S.; Steele, JA; et ai. ZBP1-riippuvainen tulehdussolukuolema, apoptoosi ja sytokiinimyrsky häiritsevät IFN:n terapeuttista tehoa koronavirusinfektion aikana. Sci. Immunol. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]

20. Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Lake, R.; Kruhlak, M.; Tandon, M.; et ai. ZBP1 ei RIPK1 välittää kasvainnekroptoosia rintasyövässä. Nat. Commun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; et ai. Endogeenisten nukleiinihappojen tunnistaminen ZBP1:llä indusoi keratinosyyttinekroptoosin ja ihotulehduksen. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. Jin, Q.; Li, T.; Hän, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Molecular rakenteelliset ominaisuudet ja toiminnot hiiren DNA-riippuvainen aktivaattori interferoni-säätelytekijöitä. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]

23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. ZBP1:n Z2-domeeni on molekyylikytkin, joka säätelee influenssan aiheuttamaa PANoptoosia ja perinataalista kuolleisuutta kehityksen aikana. J. Biol. Chem. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]

24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL DAI-riippuvaisen nekroptoosin esto vacciniaviruksen synnynnäisen immuunivasteen proteiinin E3:n Z-DNA:ta sitovalla domeenilla. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]

25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; et ai. ADAR1 rajoittaa ZBP1-välitteistä immuunivastetta ja PANoptoosia edistääkseen kasvainten muodostumista. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T.; Mies, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; Paikka, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI on influenssaviruksen luontainen anturi, joka laukaisee NLRP3-tulehduksen ja ohjelmoidut solukuolemareitit. Sci. Immunol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A.; Tummers, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; et ai. ZBP1/DAI ajaa RIPK:ta3-IFN:ien aiheuttamaa välittynyttä solukuolemaa RIPK1:n puuttuessa. J. Immunol. 2019, 203, 1348–1355. [CrossRef]

28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Strange, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Steain, M.; Sunde, M. Viral M45 ja nekroptoosiin liittyvät proteiinit muodostavat heteromeerisiä amyloidikokoonpanoja. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [CrossRef]

29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmad, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Mitokondrioiden DNA-vaurio ja sitä seuraava Z-DNA:ta sitovan proteiinin 1 aktivaatio linkittävät oksidatiivisen stressin tulehdukseen epiteelisoluissa. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begum, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopoulos, IV; Iskander, D.; et ai. Synnynnäinen sensori ZBP1-IRF3-akseli säätelee solujen lisääntymistä multippeli myeloomassa. Haematologica 2021, 107, 721–732. [CrossRef]

31. Takaoka, A.; Shinohara, S. DNA-anturit synnynnäisessä immuunijärjestelmässä. Uirusu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]

32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Shi, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; et ai. ZBP1: Tehokas synnynnäinen immuuni-anturi ja kaksiteräinen miekka isäntäimmuniteetissa. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Shubina, M.; Landsteiner, VJ; et ai. DAI havaitsee influenssa A -viruksen genomisen RNA:n ja aktivoi RIPK3-riippuvaisen solukuoleman. Cell Host Microbe 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES Reseptoriin vuorovaikuttavan proteiinin homotyyppisen vuorovaikutuksen motiivista riippuvainen NF-KB-aktivaation ohjaus IFN-säätelytekijöiden DNA-riippuvaisen aktivaattorin kautta1. J. Immunol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]

35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Guy, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI ubikvitinaatio ja influenssavRNP:iden tunnistaminen aktivoi ohjelmoidun solukuoleman. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Coban, C.; Ishii, KJ ZBP1 hallitsee tulehduksesta riippumatonta IL-1- ja neutrofiilitulehdusta, jolla on kaksoisrooli influenssavirusimmuniteetissa. Int. Immunol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Shubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tummers, B.; et ai. Influenssaviruksen Z-RNA:t indusoivat ZBP1-välitteistä nekroptoosia. Cell 2020, 180, 1115–1129.e13. [CrossRef]

38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fisher, A.; Lane, R.; Young, GR; Kassiotis, G.; et ai. Z-nukleiinihapon havaitseminen laukaisee ZBP1-riippuvaisen nekroptoosin ja tulehduksen. Luonto 2020, 580, 391–395. [CrossRef]

39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Z-DNA:ta sitova proteiini välittää Toxoplasma gond ii -infektion isäntäkontrollia. Tartuttaa. Immun. 2016, 84, 3063–3070. [CrossRef]

40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 Helpottaa isännän vastustuskykyä suun Toxoplasma gondii -infektiolle. Tartuttaa. Immun. 2021, 89, e00021-21. [CrossRef]

41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1 edistää sienten aiheuttamaa tulehdusaktivaatiota ja pyroptoosia, apoptoosia ja nekroptoosia (PANoptoosi). J. Biol. Chem. 2020, 295, 18276–18283. [CrossRef]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnova, I.; Ilyukha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1 edistää LPS:n aiheuttamaa solukuolemaa ja IL-1:n vapautumista RHIM-välitteisten vuorovaikutusten kautta RIPK1:n kanssa. Nat. Commun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

43. Shubina, M.; Tummers, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; et ai. Nekroptoosi rajoittaa influenssa A -virusta itsenäisenä solukuolemamekanismina. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Viruksen ja endogeenisen RNA:n tunnistaminen ZBP1/DAI:lla indusoi nekroptoosia. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD ja Caspase-8 säätelevät suoliston homeostaasia ja tulehdusta säätelemällä suolen epiteelisolujen MLKL- ja GSDMD-välitteistä kuolemaa. Immunity 2020, 52, 978–993.e6. [CrossRef]

46. ​​Herbert, A. Z-DNA ja Z-RNA ihmisen taudeissa. Commun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; et ai. ADAR1 peittää syövän immunoterapeuttisen lupauksen ZBP1-ohjatusta nekroptoosista. Luonto 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden-ADJ-proteiinit, jotka sisältävät toiminnallisen Z-DNA:ta sitovan domeenin, lokalisoituvat sytoplasmisiin stressirakeisiin. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 9786–9799. [CrossRef]

49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Wolf, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; et ai. ADAR1 estää tappavan tyypin I interferonin induktion ZBP1:llä. Luonto 2022, 607, 776–783. [CrossRef]

50. Hubbard, NW; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; et ai. ADAR1-mutaatio aiheuttaa ZBP1-riippuvaisen immunopatologian. Luonto 2022, 607, 769–775. [CrossRef]

51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; et ai. ADAR1 estää autoinflammaatiota estämällä spontaanin ZBP1-aktivaation. Luonto 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, Q.; Shi, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 välittää interferonin aiheuttamaa nekroptoosia. Cell. Mol. Immunol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]

53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Solukuolema nekroosista: Kohti molekyylimäärittelyä. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 37–43. [CrossRef]

54. McCall, K. Nekroosin geneettinen hallinta – Toisen tyyppinen ohjelmoitu solukuolema. Curr. Opin. Cell Biol. 2010, 22, 882–888. [CrossRef]

55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Molecular mekanismit nekroptoosi: tilattu solujen räjähdys. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, L.; Tong, A.; Zhang, Q.; Wei, Y.; Wei, X. MLKL-riippuvaisen ja MLKL-riippumattoman nekroosin molekyylimekanismit. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3–14. [CrossRef]

57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN ohjelmoitu nekroosi, ei apoptoosi, sydämessä. Circ. Res. 2011, 108, 1017–1036. [CrossRef]

58. Sun, L.; Wang, X. Uudenlainen soluitsemurha: Ohjelmoidun nekroosin mekanismit ja toiminnot. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 587–593. [CrossRef]

59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Ohjelmoidun solukuoleman kohdistaminen kantasoluterapian parantamiseksi: vaikutukset diabeteksen ja diabetekseen liittyvien sairauksien hoitoon. Edessä. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; et ai. Säänneltyjen solukuolemamääritysten ohjeet: Systemaattinen yhteenveto, kategorinen vertailu, tulevaisuus. Edessä. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Näkemys mitofagian ja apoptoosin/nekroptoosin ylikuulumisesta: iskeemisen aivohalvauksen mekanismit ja kliiniset sovellukset. Curr. Med. Sci. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]

62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. CAST-Drp1-reitin rooli verkkokalvon neuronien säätelemässä nekroosissa kokeellisessa glaukoomassa. Curr. Med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Keuhkojen makrofagien nekroptoosi välittää lipopolysakkaridien aiheuttamaa keuhkojen tulehdusvauriota aktivoimalla ZBP-1. Int. Immunopharmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; et ai. Pseudokinaasi MLKL välittää nekroptoosia molekyylinvaihtomekanismin kautta. Immunity 2013, 39, 443–453. [CrossRef]

65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; et ai. HSP90:n rooli metamfetamiinin/hypertermian aiheuttamassa nekroptoosissa rotan striatalin neuroneissa. Edessä. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Ohjelmoitu solukuolema kantasolupohjaisessa terapiassa: Mekanismit ja kliiniset sovellukset. World J. Stem Cells 2021, 13, 386–415. [CrossRef]

67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Tutkimussuuntaukset, kuumat pisteet ja nekroptoosin näkymät neurotieteen alalla. Neuraalinen Regen. Res. 2021, 16, 1628–1637.

68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- koordinoi hematopoieettisten kantasolujen selviytymistä ja myeloidin uusiutumista. Cell Stem Cell 2019, 25, 357–372.e7. [CrossRef]

69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; et ai. TNF- ja IFN-synergismi laukaisee tulehduksellisen solukuoleman, kudosvaurion ja kuolleisuuden SARS-CoV-2-infektioissa ja sytokiinisokkioireyhtymissä. Cell 2021, 184, 149–168.e17. [CrossRef]

70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Sinä, M.-F.; et ai. Mikroglia-peräinen TNF- välittää endoteelin nekroptoosia, mikä pahentaa veri-aivoesteen häiriötä iskeemisen aivohalvauksen jälkeen. Cell Death Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]

71. Bonnet, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Adapter Protein FADD suojaa epidermaalisia keratinosyyttejä nekroptoosilta in vivo ja ehkäisee ihotulehdusta. Immunity 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]

72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; et ai. Kaspaasi-8 säätelee TNF- --indusoitua epiteelinekroptoosia ja terminaalista ileiittia. Nature 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]

73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM RIPK1:n pilkkominen kaspaasilla-8 on ratkaisevan tärkeää apoptoosin ja nekroptoosin rajoittamisessa. Luonto 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. FADD:n ja kaspaasien menetys vaikuttaa T-soluleukemia Jurkat-solujen vasteeseen syöpälääkkeisiin. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovsky, AM; Pober, JS; Bradley, JR Munuaiskirkassolukarsinooman tubulaariset epiteelisolut ilmentävät korkeaa RIPK1/3:a ja osoittavat lisääntynyttä herkkyyttä TNF-reseptorin 1-indusoidulle nekroptoosille. Cell Death Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Guy, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Low, J.; Cripps, JG; et ai. MLKL:n aktivaatiosilmukan RIPK3-välitteisen fosforylaation karakterisointi nekroptoosin aikana. Solukuoleman ero. 2016, 23, 76–88. [CrossRef]

77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; John, SW; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Young, SN; et ai. MLKL:n ubiquitylaatio lysiinissä 219 säätelee positiivisesti nekroptoosin aiheuttamaa kudosvauriota ja patogeenin puhdistumaa. Nat. Commun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK Toll-Like -reseptorisovittimen TRIF aiheuttama apoptoosi on riippuvainen sen reseptorin kanssa vuorovaikuttavan proteiinin homotyyppisen vuorovaikutuksen motiivista1. J. Immunol. 2005, 174, 4942–4952. [CrossRef]

79. Koriste, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, CR; Fitzgibbon, C.; et ai. MLKL:n konformationaalinen interkonversio ja irtautuminen RIPK3:sta edeltää solukuolemaa nekroptoosin aiheuttamana. Nat. Commun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Koriste, SE; Fitzgibbon, C.; et ai. MLKL-kuljetus ja kertyminen plasmakalvoon säätelevät nekroptoosin kinetiikkaa ja kynnystä. Nat. Commun. 2020, 11, 3151. [CrossRef]