Tyypin I interferoniimmuniteetin perinnölliset ja hankitut virheet säätelevät lasten alttiutta COVID{0}} ja monisysteemistä tulehdussyndroomaa

Vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2 (SARS-CoV-2)/koronavirustauti 2019 COVID- 19) pandemian alusta lähtien maailmanlaajuiset sekvensointityöt ovat johtaneet synnynnäisten vastustuskyvyn virheiden alalla ja inspiroineet Varsinkin aiemmat hengenvaarallista influenssaa koskevat tutkimukset ovat paljastaneet, että tunnetut ja uudet synnynnäiset virheet, jotka vaikuttavat tyypin I interferoniimmuniteettiin, ovat kriittisen COVID{6}}:n taustalla jopa 5 %:ssa tapauksista. Lisäksi neutraloivia autovasta-aineita tyypin I interferoneja vastaan ​​on tunnistettu jopa 20 %:lla yli 80-vuotiaista kriittistä COVID-potilaista-19 ja 20 %:lla kuolemaan johtaneista tapauksista. 70 vuotta. Myös synnynnäisten virheiden, jotka heikentävät tyypin I interferonivasteiden säätelyä ja RNA:n hajoamista, on havaittu aiheuttavan lasten multisysteemistä tulehdussyndroomaa, joka on hengenvaarallinen hyperinflammatorinen sairaus, joka vaikeuttaa muuten lievää SARS-CoV{15}} -tartuntaa lapsilla ja nuorilla. aikuisia. Näiden immunologisten mekanismien parempi ymmärtäminen voi auttaa suunnittelemaan hoitoja vaikealle COVID--19, lasten monisysteemiselle tulehdussyndroomalle, pitkäkestoiselle COVID-virukselle ja neuro-COVIDille. (J Allergy Clin Immunol 2023; 151:832-40.)

cistanche-lisän edut - kuinka vahvistaa immuunijärjestelmää

Avainsanat: COVID-19, SARS-CoV-2, monisysteeminen tulehdussyndrooma lapsilla, tyypin I interferoni

Joulukuun 2.019. päivänä koronaviruksen aiheuttama vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) nousi uudeksi ihmisen patogeeniksi, joka aiheuttaa koronavirus 2019 -taudin (COVID-19), infektion, jolle on ominaista keuhkokuumeen ja akuutin hengitysvajauksen seurauksena merkittävässä osassa tapauksia (5 %-15 %).1-3 Kuten muutkin hengitystievirukset, SARS-CoV-2 pääsee hengitysteiden epiteelisoluihin ja saastuttaa ne enimmäkseen sitoutuminen angiotensiinia konvertoivan entsyymin 2 (ACE2) reseptoriin, jossa se replikoituu. Se voi sitten levitä muihin elimiin, pääasiassa vireemisen vaiheen kautta. Viruskomponenttien havaitseminen hahmontunnistusreseptorien avulla (mukaan lukien Toll-tyyppiset reseptorit [TLR], retinoiinihapon indusoitavissa olevat geeni I [RIG-I]-kaltaiset reseptorit ja nukleotideja sitovat oligomerointidomeenit [NOD] kaltaiset reseptorit [NLR]) ja sytosolisensorit (kuten syklinen guanosiinimonofosfaatti-AMP-syntaasi) aktivoivat antiviraalisen vasteen infektoituneissa epiteelisoluissa sekä leukosyyteissä, jotka hallitsevat luontaista immuunivastetta, kuten makrofageissa, monosyyteissä, dendriittisoluissa, neutrofiileissä ja synnynnäisissä lymfoidisoluissa. ,5 Tyypin I ja tyypin III interferonisignaali interferonireseptorien kautta (IFNAR1/2 tyypin I interferonille ja IFNLR1/IL10RB tyypin III interferonille) sekä signaalimuunnin ja transkription aktivaattori (STAT) 1 ja 2, jotka yhdistyvät interferonin säätelytekijän kanssa 9 (IRF9) indusoimaan antiviraalisesta puolustuksesta vastaavien interferonin stimuloimien geenien ilmentymistä. Interferonivaste on hienosäädettävä tasapainon saavuttamiseksi viruksen puhdistuman ja liiallisen tulehduksen ehkäisyn välillä. Viruksen aiheuttama inflammatorinen aktivaatio voi entisestään pahentaa tätä tulehdusta ja aiheuttaa sytokiinimyrskyn, jota tulehdussolukuolema välittää.5 Alusta alkaen. pandemiasta noin 0,5–1 % potilaista kuoli ja 2–4 % kärsi kriittisestä sairaudesta maailmanlaajuisesti.6,7 Kriittisen COVIDin-19 riskitekijöitä ovat ikä (riski kaksinkertaistuu viiden vuoden välein ikä), miessukupuoli ja liitännäissairaudet, kuten liikalihavuus, tyypin 2 diabetes ja krooninen keuhkosairaus.7,8 Samanaikaisten sairauksien vaikutus todennäköisyyssuhteeseen on kuitenkin parhaimmillaan rajallinen, eikä se selitä silmiinpistävää yksilöiden välistä vaihtelua SARS-CoV-2-infektion jälkeisen taudin vaikeusaste. Yrittäessään selittää tätä vaihtelua useat kansainväliset yhteenliittymät ovat etsineet suuressa mittakaavassa harvinaisia ​​tai yleisiä ihmisen geneettisiä muunnelmia, jotka voisivat muuttaa tartunnan tai vakavan COVID-taudin riskiä-19.9-14, Erityisesti COVID Human Genetic Effort (www.COVIDHGE.com) on tehnyt merkittäviä löytöjä selittääkseen kriittisen COVIDin-19. Näin ollen ihmisten SARS-CoV-tautia vastaan ​​puolustavien keskeisten toimijoiden parempi ymmärtäminen{50}} johti muiden, hankittujen, immunologisten riskitekijöiden löytämiseen. Lopuksi tutkimukset ovat keskittyneet myös COVIDin hämmentäviä komplikaatioita{51}}, kuten lasten monisysteemisiä tulehdussairauksia (MIS-C), pitkää COVIDia ja "COVID-varpaita". Tässä tarkastellaan tuloksia, jotka ovat aiheuttaneet valo synnynnäisen immuniteetin puutteista, jotka aiheuttavat alttiutta COVID-19- ja MIS-C:lle (yhteenveto taulukoissa IIII14-36 ja kuvassa 1). Näiden havaintojen vaikutus kohdennettuun hoitoon potilailla, joilla on synnynnäisiä immuniteettivirheitä tai niiden fenokopioita, ei kuulu tämän katsauksen piiriin, ja suosittelemme lukijoita tutustumaan aikaisempaan tätä aihetta koskevaan katsaukseen.37

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

MONOGEENISET TYYPIN I INTERFERONIVIKAT JA VAKAVA COVID-19

Alkuvaiheessa COVID Human Genetic Effort keskittyi tyypin I interferoniimmuniteetin synnynnäisiin virheisiin potilailla, joilla oli hengenvaarallinen COVID-19.15,27,38,39 SARS-CoV-2 ja influenssa. molemmat RNA-virukset vaikuttavat hengitysteihin ja aiheuttavat hengenvaarallisen keuhkokuumeen. Näin ollen oletettiin, että alttius kriittiselle COVID{9}}- ja influenssalle voisi olla alleelinen. Siksi Zhang ym. analysoivat 3 influenssaherkkyyden taustalla olevaa geneettistä lokusta (TLR3, IRF7 ja IRF9) ja 10 muuta läheisesti sukua olevaa lokusta, jotka osallistuvat antiviraalisiin vasteisiin (TRIF, TRAF3, TBK1, UNC93B1, IRF3, STAT1, STAT2, IFNAR2,,, ja NEMO) 659 kaiken ikäisellä potilaalla, joilla oli kriittinen COVID-19, ja 534 yksilön verrokkiryhmässä, jolla oli lievä tai oireeton COVID-19.15 He havaitsivat rikastuneen monoalleelisten ja kaksialleelisten patogeenisten varianttien suhteen 8 geenissä (TLR3). , UNC93B1, TRIF, TBK1, IRF3, IRF7, IFNAR1 ja IFNAR2) potilailla, mutta ei kontrolliryhmässä. TLR3-- ja IRF7--riippuvaisen tyypin I interferoniimmuniteetin puute osoitettiin soluissa, joissa oli täydellinen IRF7- ja IFNAR1-puutos, samoin kuin heikentynyt solunsisäinen vaste SARS-CoV-2-infektiolle in vitro ja merkittävästi alentaa seerumin tyypin I interferonitasoja in vivo. 15 Nämä havainnot vahvistivat useat lisäraportit autosomaalisesta resessiivisestä IRF7-, IFNAR1-, TBK1- ja TYK2-puutosta potilailla, joilla oli kriittinen COVID-keuhkokuume, mukaan lukien lapset.16, 18-20,25 Myöhemmin hypoteesi, että haitallisten varianttien rikastuminen X-kromosomissa voisi selittää, että suurempi osa miehistä, joilla oli vakava COVID{52}}, testattiin käyttämällä puolueetonta lähestymistapaa.21 Tämä johti X-kromosomiin liittyvän resessiivisen TLR7-puutosen löytämiseen noin 2 %:lla miehistä, joilla oli kriittinen COVID -19 keuhkokuume, mukaan lukien lapset.20-23 Vakavan SARS-CoV-2-infektion penetranssi näyttää olevan korkea, mutta ei täydellinen kuvattujen resessiivisten vaurioiden osalta ja alhaisempi hallitsevien vaurioiden osalta. Mielenkiintoista on, että potilaat, joilla on autosomaalinen resessiivinen IFNAR1- tai IRF7-puutos, eivät olleet aiemmin kehittäneet vakavaa sairautta elävän virusrokotteen antamisen, influenssavirusinfektion tai muiden virusinfektioiden jälkeen,40-45 kuten on kuvattu aikaisemmissa tapauksissa henkilöillä, joilla oli patogeenisiä kaksialleelisia variantteja nämä geenit. Tämä havainto havainnollistaa fenotyypin vaihtelevaa ilmentymistä sekä tyypin I interferonivasteiden redundanssia ihmisen puolustautumisessa useimpia viruksia vastaan. Lopuksi on myös raportoitu joitakin kriittisiä SARS-CoV{65}}-keuhkokuumetapauksia potilailla, joilla on myelooinen erilaistumistekijä 88 (MyD88) tai IRAK4-puutos.26,46,47 MyD88 ja IRAK4 ovat tärkeitä välittäjiä TLR7:stä alavirtaan tapahtuvassa signaloinnissa, ja MyD88:n rooli SARS-CoV-1:n keuhkoreplikaation säätelyssä hiirillä osoitettiin aiemmin.48 Myös tyypin I/III interferonin tuotanto on heikentynyt SARS-CoV-2-infektion jälkeen in vitro plasmasytoidissa. dendriittisoluja potilaalta, jolla on IRAK4-puutos.49 Interferonivälitteisen immuniteetin merkitys COVID-19:n yhteydessä on vahvistettu myös useiden populaatiopohjaisten genominlaajuisten assosiaatiotutkimusten havainnoista. Esimerkiksi äskettäinen genominlaajuinen geenipohjainen harvinaisten varianttien assosiaatioanalyysi vahvisti harvinaisten funktionaalisten muunnelmien rikastumisen TLR7:ssä, TYK2:ssa ja useissa IRF7-- ja TLR3--riippuvaisissa tyypin I interferoniimmuniteeteissa. loci50; Lisäksi muut genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset ovat osoittaneet merkittävän kriittisen infektion yhteyden muunnelmiin, jotka osallistuvat interferonisignalointiin (IFNAR2, TYK2, CCR2 ja IL10RB) ja sytosolisen kaksijuosteisen RNA:n (dsRNA) havaitsemiseen (2'-5 '-oligoadenylaattisyntetaasi 1 -geeni [OAS1], OAS2 ja OAS3).11,51 Muita merkittäviä vaikutuksia havaittiin veriryhmään liittyvissä lokuksissa ja 3p21.31-alueella (mahdollisesti vaikuttaa ACE2:n ilmentymiseen) koskien herkkyyttä SARS-infektiolle. -CoV-2 ja useita keuhkosairauteen liittyviä lokuksia koskien vakavan infektion riskiä.10,11

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

TYYPIN I INTERFERONIVIKOJEN AUTOIMMUUNIFENOKOPIOT

Antiviraalisen immuniteetin monogeeniset puutteet selittävät vain pienen osan potilaista, joilla on kriittinen COVID-19 alle 60-vuotiaiden populaatioiden joukossa (arviolta 1 %-5 %).52 Hypoteesi, että seerumi- Neutraloivat autovasta-aineet tyypin I interferoneja vastaan ​​voisivat jäljitellä näitä synnynnäisiä virheitä suuremmassa osassa vakavasti sairastuneita potilaita. Tämä fenokopiomekanismi on hyvin tunnettu immuunipuutosten alalla. Mendelin mykobakteerisairaudelle, invasiiviselle pneumokokkitaudille ja krooniselle mukokutaaniselle kandidiaasille autoimmuunifenokopioiden on katsottu johtuvan neutraloivista autovasta-aineista sytokiineja IFN-g, IL-6 ja IL-17A/F, vastaavasti.{10}} Autovasta-aineiden esiintyminen tyypin I interferonia vastaan ​​potilailla, joilla on erilaisia ​​synnynnäisiä ja hankittuja sairauksia, on tiedetty useiden vuosikymmenien ajan. Näitä ovat potilaat, joilla on kohonneet tyypin I interferonitasot, kuten potilaat, jotka saavat IFN-a- tai IFN-b-hoitoa multippeliskleroosiin tai SLE-potilaat, potilaat, joilla on laaja autoimmuunisairaus (kuten tymooma ja myasthenia gravis), ja potilaat, joilla on immuunivaste. sentraalisen tai perifeerisen sietokyvyn puutteet (kuten autoimmuunipolyendokrinopatian oireyhtymä 1, yhdistetty immuunikato ja autoimmuniteetti RAG1- tai RAG2-mutaatioista sekä immunodysregulaatiopolyendokrinopatia enteropatia X-kytkettyyn oireyhtymään).58-64 Anti-tyypin I interferonin kliininen merkitys autovasta-aineet olivat epäselviä useiden vuosikymmenien ajan, eikä yhteyttä virusinfektioihin raportoitu, paitsi potilaalla, jolla oli varicella zoster ja joillakin potilailla, joilla oli RAG1- tai RAG2-puutos ja vaikea vesirokko.60,65,66 Todellakin, vaikka anti-tyypin esiintyminen I-interferoniautovasta-aineita käytettiin diagnostisena kriteerinä autoimmuunipolyendokrinopatiaoireyhtymässä 1 (APS-1), ja näiden vasta-aineiden korkeiden tiitterien ja tyypin 1 diabeteksen välillä on kuvattu käänteinen korrelaatio. 67 Pandemian alussa varhainen raportti havainnollisti COVID-19-keuhkokuumeen kriittistä etenemistä italialaispotilaalla, jolla oli APS-1.68 Bastard ym. testasivat sitten hypoteesin, että autovasta-aineet tyyppiä I vastaan interferonit saattoivat olla vaikean COVIDin taustalla-19, ja alun perin havaittiin, että vähintään 10 %:lla kaikenikäisistä kriittistä keuhkokuumetta sairastavista potilaista oli neutraloivia autovasta-aineita IFN-a:ta, IFN-v:tä tai molempia vastaan ​​ja että vakavan tai kriittisen keuhkokuumeen esiintyvyys lisääntyi. 86% potilaista, joilla on APS-1 näillä neutraloivilla vasta-aineilla.27,28 Tutkimusryhmä vahvisti myös, että tämä johti alhaisiin tai havaitsemattomiin seerumin IFN-a-tasoihin akuutin SARS CoV:n aikana-2 infektio kaikilla potilailla.27 Hämmästyttävää on, että 94 % näistä potilaista oli miehiä, mikä saattoi osaltaan lisätä vakavan COVID-taudin-19 esiintyvyyttä miehillä.27 Tyypin I interferoneja ja kriittistä COVID-tautia vastaan ​​​​vasta-aineiden neutraloivien autovasta-aineiden yhteys{{45 }} vahvistivat monet riippumattomat tutkimukset.28,29,69-76 Osoitettiin, että neutraloivat autovasta-aineet IFN-a:ta tai IFN-v:tä vastaan ​​ovat harvinaisia ​​yleisväestössä (niitä on alle 1 %:ssa 20 ja 70-vuotiaat), että niiden esiintyvyys lisääntyy iän myötä (4 % yli 70-vuotiaista) ja että niitä esiintyy noin 20 %:lla molemmista yli 80-vuotiaista kriittistä COVID-potilaista{57}}. vuotta ja henkilöt, joilla on kuolemaan johtaneita tapauksia kaikissa ikäryhmissä.28,29,69-76 Neutraloivien anti-tyypin I interferoniautovasta-aineiden esiintyminen korreloi lisääntyneen kuolinriskin ja lisääntyneen infektiokuolleisuuden kanssa SARS-CoV-tartunnan saaneilla potilailla -2, ja tämä riski kasvaa iän myötä.30 Tämä vaikutus näkyy sekä COVID-potilaiden yleisessä populaatiossa-19 että APS-potilaissa-1, joilla oli huomattavasti suurempi riski kriittinen ja kuolemaan johtanut sairaus kuin samanikäiset potilaat, joilla ei ole sairautta.28 Lisäksi 48 potilaan kohortissa, joilla oli läpimurto vakava COVID-19-keuhkokuume 2 mRNA-rokoteannoksen jälkeen, 24 %:lla koehenkilöistä oli tyypin I interferoneja neutraloivia autovasta-aineita. .31 Neutraloivien anti-tyypin I interferoniautovasta-aineiden esiintyminen voisi siksi selittää rokotettujen henkilöiden epätyypillisen vakavat infektiot vähintään neljänneksellä tapauksista.31 Anti-tyypin I interferoniautovasta-aineiden roolia muissa vakavissa virussairauksissa tutkitaan edelleen, koska nämä autovasta-aineet näyttävät korreloivan vakavien herpesvirusinfektioiden (esim. vaikea ihon herpes zoster, vesirokkokeuhkokuume, vesirokkohermoston vaskuliitti ja sytomegalovirusinfektio), hengenvaarallisen keltakuumerokotteeseen liittyvän sairauden ja kriittisen influenssakeuhkokuumeen kanssa lähes 5 % potilaista.71,76- 80 Mielenkiintoista on, että äskettäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 609 SLE-potilasta, tyypin I interferoniautovasta-aineita löydettiin 11,7 %:lla potilaista iästä tai sukupuolesta riippumatta.71 Vain 20 näytteestä 71:stä oli neutraloivaa aktiivisuutta kuitenkin, ja tämä liittyi merkittävästi ihon herpes zoster -episodeihin ja vakavaan virusinfektioon, mukaan lukien lisääntynyt vakavan COVID-infektion riski-19. Hämmästyttävää on, että potilailla, joilla oli useita erilaisia ​​tyypin I interferoneja neutraloivia autovasta-aineita, oli suurin riski, ja nämä potilaat olivat lähes yksinomaan naisia.71 Tämä on linjassa Manryn et al. esittämien tietojen kanssa, jotka osoittavat, että neutraloivien autovasta-aineiden vaikutus tyypin I interferoneja vastaan suhteellisesta kuolinriskistä ja infektiokuolleisuusasteesta ovat tärkeämpiä kuin esimerkiksi miespuolisuus.30

TAULUKKO I. Tyypin I interferoniimmuniteetin synnynnäiset virheet, jotka ovat taustalla alttiutta vakavalle COVID-keuhkokuumeelle

TAULUKKO II. Tyypin I interferonivaurioiden autoimmuunifenokopioita, jotka ovat taustalla alttiutta vakavalle COVID-keuhkokuumeelle

TAULUKKO III. Immuniteetin synnynnäiset virheet, jotka ovat MIS-C-alttiuden taustalla

KUVA 1. Tyypin I interferoni (IFN) -immuniteetin synnynnäiset virheet ja niiden fenokopiot, jotka aiheuttavat alttiutta vakavalle COVID:lle-19. Tyypin I IFN-vasteiden aktivaatio hengityselinten epiteelisoluissa ja plasmasytoiduissa dendriittisoluissa SARS-CoV-2-infektion jälkeen on kuvattu. Endosomien kautta prosessoidut viruspartikkelit aktivoivat TLR3:n, TLR7:n ja TLR9:n. TLR3 lähettää signaalit UNC93B1:n, TRIF:n, TRAF3:n, TBK1:n ja NEMO:n kautta IRF3:n indusoimiseksi. IRF3:a aktivoivat myös RIG-I ja MDA5, jotka välittävät signaalin mitokondriaalisen antiviraalisen signaloinnin (MAVS) kautta virusnukleiinihappojen solunsisäisen havaitsemisen jälkeen. TLR7- ja TLR9-signaali sen sijaan MYD88:n ja IRAK4:n kautta IRF7:n indusoimiseksi. Sekä IRF7 että IRF3 ovat transkriptiotekijöitä, jotka ohjaavat tyypin I IFN:n tuotantoa, joka puolestaan ​​sitoutuu reseptoriinsa ja signaaliin STAT1-STAT2-IRF9-kompleksin kautta indusoiden IRF7:n ja interferonin stimuloimien geenien transkription. , joilla on laaja antiviraalinen vaikutus. Näihin vasteisiin osallistuvien geenien monogeeniset synnynnäiset virheet havaittiin potilailla, joilla oli kriittinen tai kuolemaan johtava COVID-19, ja ne on merkitty punaisella. Näiden synnynnäisten virheiden fenokopiona ovat neutraloivat autovasta-aineet tyypin I IFN:ää vastaan, jota esiintyy myös merkittävällä osalla potilaista, joilla on vaikea COVID-19. (Luotu BioRenderillä.)

MIS-C

Lapset ja nuoret aikuiset ovat useimmiten säästyneet kriittiseltä COVID-virukselta{0}}. Kuitenkin muutama kuukausi pandemian puhkeamisen jälkeen MIS-C ilmaantui vakavaksi komplikaatioksi, joka yleensä vaikuttaa lapsiin muutaman viikon kuluttua lievästä tai oireettomasta SARS-CoV-infektiosta-2 alueilla, joilla SARS-tautia esiintyi. CoV-2-infektio oli korkea.81-84 MIS-C:n esiintyvyys on suurempi miehillä ja yksilöillä, joiden syntyperä on afrikkalainen tai latinalaisamerikkalainen.85 Huolimatta Kawasakin taudin kanssa päällekkäisistä piirteistä, MIS-C diagnosoidaan usein vanhemmilla lapsilla ( 7.{11}}-vuotiailla MIS-C:tä sairastavilla lapsilla verrattuna alle 5-vuotiailla Kawasakin tautiin sairastuvilla lapsilla), ja se on vakavampi kulku, johon liittyy monielimen toimintahäiriö yli 70 %:lla potilaista ja sokki ja sydänlihastulehdus 50 %:lla potilaista. % ja 90 % potilaista, vastaavasti.{17}} Hyperinflammatoriselle tilalle on ominaista kohonneet sytokiinitasot ja sytopenia, jotka usein täyttävät hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin (HLH) diagnostiset kriteerit.81-84 Kuten kriittinen COVID-19-keuhkokuume, oletettiin, että tietyt immuunihäiriöt voivat altistaa MIS-C:lle. Varhaiset tutkimukset raportoivat potilaista, joilla oli immuunivastuksen häiriöoireyhtymä ja krooninen granulomatoottinen sairaus (CGD), jotka kokivat äärimmäistä tulehdusta SARS-CoV-2-infektion aikana, jotka luokiteltiin HLH:ksi tai MIS-C.14:ksi,86 Myöhemmin prospektiivinen kohdennettu sekvensointimenetelmä. paljastetut synnynnäiset virheet sytokiinisignalointi 1:n suppressorissa (SOCS1; n 5 2), X-kytketyssä apoptoosin estäjässä (XIAP; n 5 1) ja sytokromi B-245 b-ketjussa (CYBB) n 5 1) lapsiryhmässä, joilla on MIS-C.34,35, SOCS1 on tyypin I ja II interferonivasteiden negatiivinen säätelijä, joka sitoo Janus-kinaasia 1 ja 2 ja estää STAT1:n ja STAT2:n aktivaatiota alavirtaan. interferonireseptorit. SOCS1-haploinsufektiivisuus on kuvattu henkilöillä, joilla on varhain alkanut interferoniperäinen familiaalinen autoimmuniteetti ja lymfoproliferaatio.87 Hemitsygoottiset toimintahäiriömutaatiot XIAP:ssa aiheuttavat immuunijärjestelmän häiriöitä, joille on ominaista HLH, tulehduksellinen suolistosairaus ja tulehdus.88 Lopuksi CGD on neutrofiili. häiriö, jonka aiheuttaa nikotiiniamidiadeniinidinukleotidifosfaatti (NADPH) oksidaasikompleksin yhden alayksikön heikkeneminen, joka sisältää CYBB:n tuotteen. CGD-potilaat ovat alttiita invasiivisille pyogeenisille ja sieni-infektioille sekä granulomatoottiselle tulehdukselle. NADPH-oksidaasivauriot altistavat myös infektion laukaisemille HLH:lle sekä muille ei-infektoiville autoimmuuni- ja autoinflammatorisille ilmenemismuodoille, mikä johtuu luultavasti huomattavasta neutrofiilien virtauksesta, joka voi silti laukaista voimakkaan tulehdusvasteen, vaikka sen oksidatiivinen toiminta on heikentynyt.89,90 Chou ym. osoittivat lisääntynyttä tulehduksellista merkkiä näillä lapsilla, mikä johtui ensisijaisesti tyypin I ja II interferoni- ja ydintekijä-kB-IL-6-vasteista.34 Nämä alustavat havainnot viittaavat alttiuteen MIS-C:lle lapsilla, joilla on synnynnäisiä vikoja. immuunivasteen säätelyhäiriöitä, jotka vaikuttavat erityisesti interferonivasteiden säätelijöihin. Näiden tapaustutkimusten merkitys on validoitava suuremmissa potilasryhmissä. COVID Human Genetic Effort käytti koko genomin/koko eksomin sekvensointimenetelmää suuren 558 lapsen (0-19 vuoden ikäisen) kohortin seulomiseen MIS-C:n kanssa. Suodattamalla harvinaisten homotsygoottisten tai hemitsygoottisten varianttien perusteella (alleelitaajuus<0.01) in genes involved in antiviral responses, they identified the OAS-RNase L pathway as a relevant signaling circuit in MISC.36 OAS1, OAS2, and OAS3 are interferon-inducible cytosolic dsRNA sensors that activate the endoribonuclease RNase L, which degrades human and viral single-stranded RNA. In this study, 5 patients with autosomal recessive OAS1, OAS2, or RNA SEL deficiency caused by biallelic loss-of-function or hypomorphic variants were identified. Variants in these genes were absent from a control group of 1288 patients with mild or asymptomatic infection and a group of 159 children with COVID-19 pneumonia. Interestingly, these variants are estimated to be present in homozygous form in 1 in 10,000 individuals in the general population, which is consistent with the prevalence of MIS-C. As such, AR OAS1, OAS2, or RNASEL deficiency could explain about 1% of MIS-C cases globally. The authors of this same study36 show that patients' fibroblasts and gene-edited epithelial cell lines lacking OAS1, OAS2, or RNASEL are not more susceptible to SARS-CoV-2 infection, nor are OAS1-, OAS2-, or RNA SEL-deleted monocytes more permissive to viral replication. On the other hand, both gene-targeted monocytes and primary monocytes from patients display an exaggerated inflammatory response to dsRNA or SARS-CoV-2 infection, with hyperproduction of several proinflammatory cytokines, such as IL-6, CXCL9, CXCL10, and TNF (the levels of which are also elevated in the serum of patients with MIS-C), and with an upregulated proinflammatory gene expression profile at the transcriptomic level. Thus, in the absence of functional OAS-RNase L signaling, hyperinflammation is driven by activation of the RIG-I and melanoma differentiation-associated protein 5 (MDA5)–mitochondrial antiviral signaling (MAVS) pathway in response to cytosolic dsRNA sensing in monocytes. The reason why there is typically a delay of several weeks between the original infection and the onset of hyperinflammation in children with MIS-C currently remains unexplained.36 Finally, several other groups have screened cohorts of children with MIS-C by means of exome sequencing or targeted panels and have found enrichment in rare variants in genes related to autoimmunity, autoinflammation, and immune dysregulation, including genes underlying HLH (LYST, STXBP2, UNC13D, PRF1, AP3B1, and DOCK8) and genes involved in the interferon responses (IFNB1, IFNA21, IFNA4, IFNA6, IFIH1, TLR3, TRAF3, IRF3, IFNAR1, and IFNAR2); however, most of these studies do not functionally validate the pathogenicity of the variants and the correlation therefore remains only hypothetical.18,91-93

cistanche-lisäaine hyödyttää - lisää vastustuskykyä

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

KESKUSTELU

SARS-CoV:n-2 ilmaantuminen joulukuussa 2019 ja vuoden 2020 alkupuolella on vaikuttanut tuhoisasti maailmanlaajuisesti. Se on kuitenkin tarjonnut myös harvinaisen mahdollisuuden tutkia uutta taudinaiheuttajaa täysin naiivissa populaatiossa. Kuten kriittisen influenssan ihmisgenetiikkaa koskevan tietämyksemme perusteella odotettiin, tyypin I interferonit ovat keskeisiä ihmisen immunologisessa puolustuksessa COVIDia vastaan-19. Puutteellinen tyypin I interferonivaste virusinfektion ensimmäisissä vaiheissa korreloi vakavamman sairauden ja pitkäkestoisen viremian kanssa, joka johtaa hyperinflammatoriseen ja monielimeen osallistumiseen myöhemmässä vaiheessa.94 2-vaiheen patofysiologista mallia on ehdotettu; tämän mallin mukaan hallitsematon virusinfektio, joka johtuu viallisesta tyypin I interferonivasteesta useissa interferoniimmuniteetin synnynnäisissä virheissä, seuraa hyperaktivoitumista ja leukosyyttien kerääntymistä, mikä lopulta johtaa liialliseen tulehdukseen.36,38,86,95 ,96 Kriittisen COVIDin-19 geneettisiä ja immunologisia tekijöitä tutkivat tutkimukset ovat vahvistaneet tyypin I interferoniimmuniteetin ratkaisevan roolin paljastamalla tyypin I interferoniimmuniteetin synnynnäiset virheet ja niiden autoimmuunifenokopioita kriittisen tai kuolemaan johtavan COVIDin taustalla-19 (taulukot I ja II), samoin kuin yleisiä polymorfismeja, jotka antavat suuremman riskin vakavasta infektiosta. Joidenkin näistä vioista oli aiemmin osoitettu olevan kriittisen influenssakeuhkokuumeen (TLR3 ja IRF7) tai muiden vakavien virusinfektioiden (IFNAR1, IFNAR2, STAT2, IRF3, TBK1, UNC93B1 ja TRIF) taustalla, kun taas TLR7:n viat löydettiin uutena syynä. x-kytkettyyn resessiiviseen vakavaan COVID-19-keuhkokuumeeseen.15,16,18-21,25 Nämä esimerkit korostavat useimpien tyypin I interferoniimmuniteetin välittäjien redundanssia jopa patogeenisen toiminnan menettämisen osalta. variantit antavat herkkyyden hyvin kapealle kirjolle viruksia. Näin ollen TLR7 näyttää tarpeettomalta ihmisen puolustautumisessa influenssaa vastaan, mutta välttämättömältä suojautuakseen COVIDia vastaan-19. Samoin neutraloivat autovasta-aineet tyypin I interferonia vastaan ​​aiheuttavat jopa 20 % kriittisistä ja kuolemaan johtavista COVID-19-tapauksista, ja niitä havaittiin vain 5 %:lla potilaista, joilla on kriittinen influenssakeuhkokuume.28,29,79 T-soluvaurioita tyypillisesti altistaa vakaville infektioille useiden virusten ja opportunististen patogeenien kanssa, joten lisääntynyttä sairastuvuutta ja kuolleisuutta voidaan odottaa potilailla, joilla on yhdistettyjä immuunihäiriöitä. Tämän vahvistaa äärimmäisen kohonnut kuolleisuusaste lapsilla, joilla oli vaikea yhdistetty immuunivajavuus ennen elinsiirtoa, kun taas eloonjäämisaste oli 100 % lapsilla, jotka olivat saaneet SARS-CoV-tartunnan-2 parantavien toimenpiteiden jälkeen.14,{{45} } Hyvin harvoja vakavia tai kuolemaan johtavia tapauksia on raportoitu potilailla, joilla on muita yhdistettyjä immuunivajauksia kuin vaikea yhdistetty immuunivajavuus, mikä mahdollisesti viittaa T-soluimmuniteetin hienoiseen rooliin SARS-CoV-viruksen poistamisessa-2 verrattuna tyypin I interferonin vahvaan osuuteen. vasteet.39 Toisaalta MIS-C:n taustalla oleva patofysiologinen mekanismi näyttää olevan pahentunut tulehdusprosessi, jossa tyypin I ja II interferonit, IL-6 ja RIG-I-MDA5-MAVS poluilla on keskeinen rooli ja monosyytit ovat keskeisiä tulehduksen aiheuttajia, minkä vahvistavat raportit useista synnynnäisistä immuunihäiriön (SOCS1:n, XIAP:n ja CYBB:n viat) ja RNA:n hajoamisesta (OAS1:n, OAS2:n ja RNASEL:n viat) lapsilla, joilla on MIS-C.{59}} Näiden löydösten perusteella on ehdotettu yrityksiä suunnitella interferonivasteen modulointiin perustuva terapeuttinen strategia.37 Erittäin hieno tasapaino antiviraalisten ja tulehdusreaktioiden alkuperäisen aktivoitumisen välillä kontrolliin. viruksen leviäminen ja myöhempi tulehduksen säätäminen elinvaurioiden välttämiseksi näyttää olevan tarpeen. Syvällinen tutkimus potilaista, joilla on kriittinen COVID{62}} geneettisten ja immunologisten tekijöiden kannalta, on epäilemättä laajentanut tietoisuutta tartuntatautien geneettisestä (ja immunologisesta) teoriasta kliinisen immunologian ulkopuolelle ja saavuttanut tehohoidon lääkärit ja pidemmälle. Uusia synnynnäisiä virheitä on kuvattu ja kuvataan jatkossakin kriittisen COVID-taudin yhteydessä-19, mikä lisää tietämystämme ja ymmärrystämme ihmisen immunologiasta. Lisäksi meneillään oleva tutkimus auttaa ymmärtämään muita COVIDin-19 ilmenemismuotoja, mukaan lukien pitkäaikainen COVID ja neuro-COVID, mikä puolestaan ​​​​valoittaa muissa infektioissa tunnistettuja infektionjälkeisiä ilmenemismuotoja ja niiden systeemisiä ja neurologisia seurauksia.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

VIITTEET

1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et ai. Uuden koronaviruksen aiheuttaman keuhkokuumeen varhainen tartuntadynamiikka Wuhanissa, Kiinassa. N Engl J Med 2020;382:1199-207.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J et ai. Uusi koronavirus keuhkokuumepotilailta Kiinassa, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.

3. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, Antonelli M, Cabrini L, Castelli A, et ai. Lombardian alueen teho-osastoille otettujen 1591 SARS CoV-2 -tartunnan saaneen potilaan lähtötilanteen ominaisuudet ja tulokset. Italia. JAMA 2020;323: 1574-81.

4. Bucciol G, Moens L, Bosch B, Bossuyt X, Casanova JL, Puel A, et ai. Ihmisen synnynnäisten immuniteetin virheiden tutkimuksesta saadut opetukset. J Allergy Clin Immunol 2019;143:507-27.

5. Diamond MS, Kanneganti TD. Luontainen immuniteetti: ensimmäinen puolustuslinja SARS-CoV-virusta vastaan-2. Nat Immunol 2022;23:165-76.

6. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, et ai. Arviot koronavirustaudin vakavuudesta 2019: mallipohjainen analyysi. Lancet Infect Dis 2020;20:669-77.

7. Long B, Carius BM, Chavez S, Liang SY, Brady WJ, Koyfman A, et ai. Kliininen COVID-päivitys-19 ensiapulääkärille: esittely ja arviointi. Am J Emerg Med 2022;54:46-57.

8. O'Driscoll M, Ribeiro Dos Santos G, Wang L, Cummings DAT, Azman AS, Paireau J, et ai. SARS-CoV-taudin ikäspesifiset kuolleisuus- ja immuniteettimallit-2. Luonto 2021; 590:140-5.

9. Casanova JL, Su HC, Abel L, Aiuti A, Almuhsen S, Arias AA, et ai. Maailmanlaajuinen yritys määrittää ihmisen suojaavan immuniteetin genetiikka SARS-CoV-2-infektiota vastaan. Cell 2020;181:1194-9. 10. Niemi MEK, Karjalainen J, Liao RG, Neale BM, Daly M, Ganna A, et ai. COVIDin ihmisen geneettisen arkkitehtuurin kartoitus-19. Luonto 2021; 600:472-7.

11. Pairo-Castineira E, Clohisey S, Klaric L, Bretherick AD, Rawlik K, Pasko D, et ai. Kriittisten sairauksien geneettiset mekanismit COVIDissa-19. Luonto 2021; 591:92-8.

12. Vaikea Covid-19 GWAS Group, Aghemo A, Angelini C, Badalamenti S, Balzarini L, Bocciolone M, et al. Koko genomitutkimus vakavasta COVID-viruksesta{2}} ja hengitysvajauksesta. N Engl J Med 2020;383:1522-34.

13. Shelton JF, Shastri AJ, Ye C, Weldon CH, Filshtein-Sonmez T, Coker D, et ai. Trans-esivanhempien analyysi paljastaa geneettisiä ja ei-geneettisiä assosiaatioita COVID{3}}-alttiuden ja vakavuuden kanssa. Nat Genet 2021;53:801-8.

14. Meyts I, Bucciol G, Quinti I, Neven B, Fischer A, Seoane E, et ai. Koronavirustauti 2019 potilailla, joilla on synnynnäisiä immuniteettivirheitä: kansainvälinen tutkimus. J Allergy Clin Immunol 2021;147:520-31.

15. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J et ai. Tyypin I IFN-immuniteetin synnynnäiset virheet potilailla, joilla on hengenvaarallinen COVID-tauti-19. Tiede 2020;370:eabd4570.

16. Campbell TM, Liu Z, Zhang Q, Moncada-Velez M, Covill LE, Zhang P, et ai. Hengitysteiden virusinfektiot muuten terveillä ihmisillä, joilla on perinnöllinen IRF7-puutos. J Exp Med 2022;219:e20220202.

17. Ciancanelli MJ, Huang SXL, Luthra P, Garner H, Itan Y, Volpi S, et ai. Henkeä uhkaava influenssa ja heikentynyt interferonin monistuminen ihmisen IRF7-puutteessa. Tiede 2015;348:448-53.

18. Abolhassani H, Landegren N, Bastard P, Materna M, Modaresi M, Du L, et ai. Perinnöllinen IFNAR1-puutos lapsella, jolla on sekä kriittinen COVID-19-keuhkokuume että monisysteeminen tulehdussyndrooma. J Clin Immunol 2022;42:471-83.

19. Khanmohammadi S, Rezaei N, Khazaei M, Shirkani A. Tapaus autosomaalisesta resessiivisestä interferoni-alfa/beeta-reseptorin alfaketjun (IFNAR1) puutteesta ja vakavasta COVID-taudista-19. J Clin Immunol 2022;42:19-24.

20. Zhang Q, Matuozzo D, Le Pen J, Lee D, Moens L, Asano T, et ai. Tyypin I IFN-immuniteetin resessiiviset synnynnäiset virheet lapsilla, joilla on COVID-19-keuhkokuume. J Exp Med 2022;219:e20220131.

21. Asano T, Boisson B, Onodi F, Matuozzo D, Moncada-Velez M, Renkilaraj M, et ai. X-kytketty resessiivinen TLR7-puutos 1 %:lla alle 60-vuotiaista miehistä, joilla on hengenvaarallinen COVID-tauti-19. Sci Immunol 2021;6:eabl4348.

22. Solanich X, Vargas-Parra G, van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, Antolı A, et ai. Geneettinen seulonta TLR7-varianttien varalta nuorilla ja aiemmin terveillä miehillä, joilla on vaikea COVID-19. Front Immunol 2021;12:719115.

23. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et ai. Geneettisten muunnelmien esiintyminen nuorten miesten keskuudessa, joilla on vakava COVID-virus-19. JAMA 2020; 324:663.

24. Lim HK, Huang SXL, Chen J, Kerner G, Gilliaux O, Bastard P, et ai. Vaikea influenssakeuhkotulehdus lapsilla, joilla on perinnöllinen TLR3-puutos. J Exp Med 2019; 216:2038-56.

25. Schmidt A, Peters S, Knaus A, Sabir H, Hamsen F, Maj C, et ai. TBK1- ja TNFRSF13B-mutaatiot ja autoinflammatorinen sairaus lapsella, jolla on tappava COVID-19. NPJ Genom Med 2021; 6:55.

26. Mahmood HZ, Madhavarapu S, Almuqamam M. Vaihteleva sairauden vaikeusaste potilailla, joilla on MyD88-puutos ja jotka ovat saaneet koronaviruksen SARS-CoV-2 [kokouksen tiivistelmä]. Pediatrics 2021;147:453-4.

27. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y et ai. Autovasta-aineet tyypin I IFN:iä vastaan ​​potilailla, joilla on hengenvaarallinen COVID-19. Tiede 2020;370:eabd4585.

28. Bastard P, Orlova E, Sozaeva L, Levy R, James A, Schmitt MM, et ai. Aiemmin olemassa olevat autovasta-aineet tyypin I IFN:ille ovat kriittisen COVID-19-keuhkokuumeen taustalla potilailla, joilla on APS-1. J Exp Med 2021;218:e20210554.

29. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J et ai. Autovasta-aineita, jotka neutraloivat tyypin I IFN:iä, esiintyy 4 %:lla tartunnan saamattomista yli 70-vuotiaista henkilöistä, ja ne muodostavat 20 % COVID{4}}-kuolemista. Sci Immunol 2021;6:eabl4340.

30. Manry J, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, et ai. COVID{1}}-kuoleman riski on paljon suurempi ja iästä riippuvainen tyypin I IFN-autovasta-aineilla. Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2200413119.

31. Bastard P, Vazquez S, Liu J, Laurie MT, Wang CY, Gervais A, et ai. Rokotteen läpimurto hypokseminen COVID-19-keuhkokuume potilailla, joilla on auto-Abs-neutraalia tyypin I IFN:ää. Sci Immunol 2022;0:eabp8966.

32. Zhang Q, Bastard P. COVID Human Genetic Effort, Karbuz A, Gervais A, Tayoun AA, et ai. Kriittisen COVID-19-keuhkokuumeen ihmisen geneettiset ja immunologiset tekijät. Nature 2022; 603:587-98.

33. Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, Rosain J, Philippot Q, Manry J et ai. Autovasta-aineita, jotka neutraloivat tyypin I IFN:iä, esiintyy 4 %:lla tartunnan saamattomista yli 70-vuotiaista henkilöistä, ja ne muodostavat 20 % COVID{4}}-kuolemista. Sci Immunol 2021; 6(62):.

34. Chou J, Platt CD, Habiballah S, Nguyen AA, Elkins M, Weeks S, et ai. Mekanismit, jotka ovat geneettisen alttiuden taustalla lasten monisysteemiselle tulehdussyndroomalle (MIS-C). J Allergy Clin Immunol 2021;142:732-8.

35. Lee PY, Platt CD, Weeks S, Grace RF, Maher G, Gauthier K, et ai. Immuunihäiriöt ja monisysteeminen tulehdusoireyhtymä lapsilla (MIS-C) henkilöillä, joilla on SOCS1:n haploinsufektiivisuus. J Allergy Clin Immunol 2020;146: 1194-200.e1.

36. Lee D, Le Pen J, Yatim A, Dong B, Aquino Y, Ogishi M, et ai. OAS-RNaasi L:n synnynnäiset virheet SARS-CoV-2--on liittyvässä monisysteemisessä tulehduksellisessa oireyhtymässä lapsilla. Tiede 2022;0:eabo3627.

37. Vinh DC, Abel L, Bastard P, Cheng MP, Condino-Neto A, Gregersen PK, et ai. Tyypin I interferoniimmuniteetin valjastaminen SARS-CoV-2:a vastaan ​​antamalla IFN-b:tä varhaisessa vaiheessa. J Clin Immunol 2021;41:1425-42.

38. Zhang Q, Bastard P, Bolze A, Jouanguy E, Zhang SY, Cobat A, et ai. Henkeä uhkaava COVID-19: vialliset interferonit vapauttavat liiallisen tulehduksen. Med (NY) 2020;1:14-20.

39. Bucciol G, Tangye SG, Meyts I. Koronavirustauti 2019 potilailla, joilla on synnynnäisiä immuniteettivirheitä: oppia. Curr Opin Pediatr 2021;33:648-56.

40. Hernandez N, Bucciol G, Moens L, Le Pen J, Shahrooei M, Goudouris E, et ai. Perinnöllinen IFNAR1-puutos muuten terveillä potilailla, joilla on haitallisia reaktioita tuhkarokko- ja keltakuumerokotteisiin. J Exp Med 2019;216:2057-70.

41. Gothe F, Hatton CF, Truong L, Klimova Z, Kanderova V, Fejtkova M, et ai. Uusi tapaus homotsygoottisesta interferoni-alfa/beeta-reseptorin alfaketjun (IFNAR1) puutteesta hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosin kanssa. Clin Infect Dis 2020;74: 136-9.

42. Bastard P, Manry J, Chen J, Rosain J, Seeleuthner Y, AbuZaitun O, et ai. Herpes simplex enkefaliitti potilaalla, jolla on erottuva perinnöllisen IFNAR1-puutoksen muoto. J Clin Invest 2021;131:e139980.

43. Bastard P, Hsiao KC, Zhang Q, Choin J, Best E, Chen J et ai. Toiminnan menetys IFNAR1-alleeli Polynesiassa on vakavien virussairauksien taustalla homotsygooteissa. J Exp Med 2022;219:e20220028.

44. Duncan CJA, Mohamad SMB, Young DF, Skelton AJ, Leahy TR, Munday DC, et ai. Ihmisen IFNAR2-puutos: oppitunteja virustenvastaisesta immuniteetista. Sci Transl Med 2015; 7:307ra154.

45. Duncan CJA, Skouboe MK, Howarth S, Hollensen AK, Chen R, Børresen ML, et ai. Henkeä uhkaava virussairaus autosomaalisen resessiivisen IFNAR2-puutoksen uudessa muodossa arktisella alueella. J Exp Med 2022;219:e20212427.

46. ​​Bucciol G, Moens L, Corveleyn A, Dreesman A, Meyts I. Romaani, joka liittyy MyD88-puutteeseen. J Clin Immunol 2022;1-4.

47. Garcıa-Garcıa A, Perez de Diego R, Flores C, Rinchai D, Sole-Violan J, Angela Deya-Martınez et ai. Ihmiset, joilla on perinnöllisiä MyD88- ja IRAK{5}}-puutoksia, ovat alttiita hypokseemiselle COVID-19-keuhkokuumeelle. J Exp Med, https://doi. org/10.1084/jem.20220170.

48. Sheahan T, Morrison TE, Funkhouser W, Uematsu S, Akira S, Baric RS, et ai. MyD88 tarvitaan suojaamaan tappavalta infektiolta hiireen mukautetulla SARS-CoV-viruksella. PLOS Pathog 2008;4:e1000240.

49. Onodi F, Bonnet-Madin L, Meertens L, Karpf L, Poirot J, Zhang SY, et ai. SARS CoV-2 indusoi ihmisen plasmasytoidisten predendriittisolujen monipuolistumista UNC93B:n ja IRAK4:n SARS-CoV-2:n ja plasmasytoidisten predendriittisolujen kautta. J Exp Med 2021; 218:e20201387.

50. Matuozzo D, Talouarn E, Marchal A, Manry J, Seeleuthner Y, Zhang Y et ai. Tyypin I IFN-immuniteettigeenien harvinaiset ennustetut toimintakyvyttömyyden muunnelmat liittyvät hengenvaaralliseen COVID-tautiin-19 2022;2022.10.22.22281221.

51. Kousathanas A, Pairo-Castineira E, Rawlik K, Stuckey A, Odhams CA, Walker S, et ai. Koko genomin sekvensointi paljastaa kriittisen COVIDin taustalla olevat isäntätekijät-19. Nature 2022; 607:97-103.

52. Casanova JL, Abel L. Harvinaisista immuniteettihäiriöistä infektion yleisiin tekijöihin: mekanistisen säikeen mukaan. Cell 2022;185:3086-103.

53. D€offinger R, Helbert MR, Barcenas-Morales G, Yang K, Dupuis S, Ceron-Gutierrez L, et ai. Autovasta-aineet interferoni-g:lle potilaalla, jolla on selektiivinen herkkyys mykobakteeri-infektiolle ja elinspesifinen autoimmuniteetti. Clin Infect Dis 2004;38:e10-4.

54. Puel A, Picard C, Lorrot M, Pons C, Chrabieh M, Lorenzo L et ai. Toistuva stafylokokkiselluliitti ja ihonalaiset paiseet lapsella, jolla on autovasta-aineita IL:tä vastaan-6. J Immunol 2008;180:647-54.

55. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, Tserel L, Link M, Kisand KV, et ai. Krooninen mukokutaaninen kandidiaasi APECED- tai tymoomapotilailla korreloi autoimmuniteetin kanssa Th17-assosioituneita sytokiineja kohtaan. J Exp Med 2010;207: 299-308.

56. Ku CL, Chi CY, von Bernuth H, Doffinger R. Autoantibodies against cytokines: phenocopies of primaar immunodeficiencies? Hum Genet 2020;139:783-94.

57. Puel A, D€offinger R, Natividad A, Chrabieh M, Barcenas-Morales G, Picard C et ai. Autovasta-aineet IL-17A, IL-17F ja IL-22 vastaan ​​potilailla, joilla on krooninen mukokutaaninen kandidiaasi ja autoimmuunipolyendokriininen oireyhtymä tyyppi I. J Exp Med 2010;207:291-7 .

58. Vallbracht A, Treuner J, Flehmig B, Joester KE, Niethammer D. Interferonia neutraloivat vasta-aineet potilaalla, jota hoidetaan ihmisen fibroblastiinterferonilla. Nature 1981;289:496-7.

59. Panem S, Check IJ, Henriksen D, Vilcek J. Alfa-interferonin vasta-aineet potilaalla, jolla on systeeminen lupus erythematosus. J Immunol 1982; 129: 1-3.

60. Walter JE, Rosen LB, Csomos K, Rosenberg JM, Mathew D, Keszei M, et ai. Laajakirjoiset vasta-aineet omia antigeenejä ja sytokiinejä vastaan ​​RAG-puutteessa. J Clin Invest 2015;125:4135-48.

61. Levin M. Anti-interferoniautovasta-aineet autoimmuunipolyendokrinopatian oireyhtymässä tyyppi 1. PLOS Med 2006 giu;3:e292.

62. Eriksson D, Bacchetta R, Gunnarsson HI, Chan A, Barzaghi F, Ehl S, et ai. IPEX:n autoimmuunikohteita hallitsevat suolen epiteeliproteiinit. J Allergy Clin Immunol 2019;144:327-30.e8.

63. Shiono H, Wong YL, Matthews I, Liu J, Zhang W, Sims G jne. Myasthenia gravis -potilaiden tymoomasolujen spontaani anti-IFN-a- ja anti-IL{4}}-autovasta-aineiden tuotanto viittaa autoimmunisaatioon kasvaimessa. Int Immunol 2003;15:903-13.

64. Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et ai. Neutraloivat sytokiinien vastaiset autovasta-aineet interferoni-a:ta vastaan ​​immuunihäiriössä polyendokrinopatia enteropatia X-kytkettynä. Front Immunol 2018; 9:544.

65. Pozzetto B, Mogensen KE, Tovey MG, Gresser I. Ihmisen interferonin autovasta-aineiden ominaisuudet potilaalla, jolla on varicella zoster -tauti. J Infect Dis 1984;150:707-13.

66. Mogensen KE, Daubas P, Gresser I, Sereni D, Varet B. potilas, jolla on verenkierrossa a-interferonin vasta-aineita. Lancet 1981;318:1227-8.

67. Meyer S, Woodward M, Hertel C, Vlaicu P, Haque Y, K€arner J, et ai. AIRE-puutteellisilla potilailla on ainutlaatuisia korkean affiniteetin sairauksia parantavia autovasta-aineita. Cell 2016;166:582-95.

68. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et ai. COVID-19-keuhkokuumetapausraportti tyypin 1 autoimmuunipolyendokriinisyndroomasta Lombardiassa, Italiassa: kirje toimittajalle. J Endocrinol Invest 2020;43: 1175-7. 69. van der Wijst MGP, Vazquez SE, Hartoularos GC, Bastard P, Grant T, Bueno R, et ai. Tyypin I interferoniautovasta-aineet liittyvät COVID-potilaiden systeemisiin immuunijärjestelmän muutoksiin-19. Sci Transl Med 2021;13:eabh2624.

70. Simula ER, Manca MA, Noli M, Jasemi S, Ruberto S, Uzzau S, et ai. Lisääntynyt vasta-aineiden esiintyminen tyypin I interferoneja ja ihmisen endogeenistä retrovirusta vastaan ​​tehohoitoyksikön COVID{1}}-potilailla. Microbiol Spectr 2022;10, e01280-22.

71. Mathian A, Breillat P, Dorgham K, Bastard P, Charre C, Lhote R, et ai. Alhaisempi taudin aktiivisuus, mutta suurempi riski saada vakava COVID{1}} ja herpes zoster potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus ja joilla on jo olemassa IFN-a:ta neutraloivia autovasta-aineita. Ann Rheum Dis 2022;81:1695-703.

72. Frasca F, Scordio M, Santinelli L, Gabriele L, Gandini O, Criniti A, et ai. COVID-19-potilailta peräisin olevat antiIFN-a/-v:tä neutraloivat vasta-aineet korreloivat IFN-vasteen heikkenemisen ja taudin vakavuuden laboratoriomarkkerien kanssa. Eur J Immunol 2022;52:1120-8.

73. Akbil B, Meyer T, Stubbemann P, Thibeault C, Staudacher O, Niemeyer D, et ai. Varhainen ja nopea COVID-19-potilaiden tunnistaminen, joilla on neutraloivia tyypin I interferoniautovasta-aineita. J Clin Immunol 2022;42:1111-29.

74. Eto S, Nukui Y, Tsumura M, Nakagama Y, Kashimada K, Mizoguchi Y, et ai. Neutraloivat tyypin I interferoniautovasta-aineet japanilaisilla potilailla, joilla on vaikea COVID{1}}. J Clin Immunol 2022;1-11.

75. Chauvineau-Grenier A, Bastard P, Servajean A, Gervais A, Rosain J, Jouanguy E, et ai. Autovasta-aineet neutraloivat tyypin I interferoneja 20 %:ssa COVID-19-kuolemista ranskalaisessa sairaalassa. J Clin Immunol 2022;42:459-70. 76. Busnadiego I, Abela IA, Frey PM, Hofmaenner DA, Scheier TC, Schuepbach RA, et ai. Kriittisesti sairailla COVID{8}}-potilailla, joilla on neutraloivia autovasta-aineita tyypin I interferoneja vastaan, on lisääntynyt herpesvirustaudin riski. PLOS Biol 2022; 20:e3001709.

77. Ansari R, Rosen LB, Lisco A, Gilden D, Holland SM, Zerbe CS, et ai. Primaariset ja hankitut immuunipuutokset, jotka liittyvät vakaviin varicella zoster -virusinfektioihin. Clin Infect Dis 2021;73:e2705-12.

78. Hetem€aki I, Laakso S, V€alimaa H, Kleino I, Kek€al€ainen E, M€akitie O, et al. Potilailla, joilla on tyypin 1 autoimmuunipolyendokriinisyndrooma, on lisääntynyt herkkyys vakaville herpesvirusinfektioille. Clin Immunol 2021;231:108851.

79. Zhang Q, Pizzorno A, Miorin L, Bastard P, Gervais A, Le Voyer T, et ai. Autovasta-aineet tyypin I IFN:itä vastaan ​​potilailla, joilla on kriittinen influenssakeuhkokuume. J Exp Med 2022;219:e20220514.

80. Bastard P, Michailidis E, Hoffmann HH, Chbihi M, Le Voyer T, Rosain J, et ai. Autovasta-aineet tyypin I IFN:ille voivat olla haitallisten reaktioiden taustalla elävälle heikennetylle keltakuumerokotteelle. J Exp Med 2021;218:e20202486.

81. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et ai. Vakavan Kawasakin kaltaisen taudin puhkeaminen SARS CoV-2 -epidemian keskuksessa Italiassa: havainnollinen kohorttitutkimus. Lancet 2020;395:1771-8.

82. Toubiana J, Cohen JF, Brice J, Poirault C, Bajolle F, Curtis W, et ai. Kawasakin taudin erityispiirteet SARS-CoV-2-infektion jälkeen: kontrolloitu tutkimus Pariisissa, Ranskassa. J Clin Immunol 2021;41:526-35.

83. Sancho-Shimizu V, Brodin P, Cobat A, Biggs CM, Toubiana J, Lucas CL, et ai. SARS-CoV{3}}liittyvä MIS-C: avain Kawasakin taudin virusperäisiin ja geneettisiin syihin? J Exp Med 2021;218:e20210446.

84. Gruber CN, Patel RS, Trachtman R, Lepow L, Amanat F, Krammer F, et ai. Systeemisen tulehduksen ja vasta-ainevasteiden kartoitus lasten multisysteemisessä tulehdussyndroomassa (MIS-C). Cell 2020;183:982-95.e14.

85. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, Collins JP, Newhams MM, Son MBF, et ai. Monisysteeminen tulehdussyndrooma Yhdysvaltain lapsilla ja nuorilla. N Engl J Med 2020;383:334-46.

86. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et ai. Epätasapainoinen isäntäreaktio SARS-CoV-2 -virukseen edistää COVID-19 kehitystä. Cell 2020;181:1036-45.e9.

87. Hadjadj J, Castro CN, Tusseau M, Stolzenberg MC, Mazerolles F, Aladjidi N, et ai. Varhain alkava autoimmuniteetti, joka liittyy SOCS1-haploinsufficienssiin. Nat Commun 2020;11:5341.

88. Mudde ACA, Booth C, Marsh RA. Ymmärryksemme XIAP-puutosta kehittyy. Edessä Pediatr 2021;9:660520.

89. Squire JD, Vazquez SN, Chan A, Smith ME, Chellapandian D, Vose L, et ai. Tapausraportti: sekundaarinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi, johon liittyy levinnyt infektio kroonisessa granulomatoottisessa sairaudessa – vakava kuolinsyy. Front Immunol 2020;11:581475.

90. Sch€appi MG, Jaquet V, Belli DC, Krause KH. Hyperinflammaatio kroonisessa granulomatoottisessa sairaudessa ja fagosyytti-NADPH-oksidaasin anti-inflammatorinen rooli. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.

91. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, Lozinsky S, Singer A, Levine C, et ai. Hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosigeenin variantit monisysteemisessä tulehdusoireyhtymässä lapsilla. Biology 2022;11:417.

92. Abuhammour W, Yavuz L, Jain R, Abu Hammour K, Al-Hammouri GF, El Naofal M, et ai. Lähi-idän potilaiden geneettiset ja kliiniset ominaisuudet, joilla on monisysteeminen tulehdussyndrooma lapsilla. JAMA Netw Open 2022;5: e2214985.

93. Santos-Rebouc¸as CB, Piergiorge RM, dos Santos Ferreira C, Seixas Zeitel R de, Gerber AL, Rodrigues MCF, et ai. Isännän geneettinen herkkyys SARSCoV-2--asioihin liittyvään monisysteemiseen tulehdussyndroomaan brasilialaisilla lapsilla. Mol Med 2022;28:153.

94. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et ai. Heikentynyt tyypin I interferoniaktiivisuus ja tulehdusvasteet vakavilla COVID-19-potilailla. Tiede 2020; 369:718-24.

95. Casanova JL, Abel L. Virustulehduksen ja -taudin mekanismit ihmisillä. Tiede 2021; 374:1080-6.

96. Bordallo B, Bellas M, Cortez AF, Vieira M, Pinheiro M. Vaikea COVID-19: mitä olemme oppineet immunopatogeneesistä? Adv Rheumatol 2020; 60:50.

97. Castano-Jaramillo LM, Yamazaki-Nakashimada MA, O'Farrill-Romanillos PM, Muzquiz Zerme~no D, Scheffler Mendoza SC, Venegas Montoya E, et ai. COVID-19 synnynnäisten immuniteettivirheiden yhteydessä: tapaussarja, jossa on 31 potilasta Meksikosta. J Clin Immunol 2021;41:1463-78.

98. Goudouris ES, Pinto-Mariz F, Mendonc¸a LO, Aranda CS, Guimar~aes RR, Kokron C, et ai. SARS-CoV-2-infektion tulos 121 potilaalla, joilla oli synnynnäisiä immuniteettivirheitä: poikkileikkaustutkimus. J Clin Immunol 2021;81:1479-89.

99. Marcus N, Frizinsky S, Hagin D, Ovadia A, Hanna S, Farkash M, et ai. COVID{1}}-pandemian vähäinen kliininen vaikutus potilaisiin, joilla on primaarinen immuunivajavuus Israelissa. Front Immunol 2021;11:614086.

100. Keitel V, Bode JG, Feldt T, Walker A, M€uller L, Kunstein A, et ai. Tapausraportti: toipilasplasma saavuttaa SARS-CoV-2-viruksen puhdistuman potilaalla, jolla on jatkuvasti korkea viruksen replikaatio 8 viikon aikana vakavan yhdistetyn immuunipuutoksen (SCID) ja siirteen vajaatoiminnan vuoksi. Front Immunol 2021;12: 645989.