SARS-CoV-2 Monoklonaalisille vasta-aineille vastustuskykyiset vaihtoehdot immuunipuutteisilla potilailla ovat kansanterveydellisiä ongelmia

COVID{0}} immuunipuutteisilla isännillä on noussut vaikeaksi terapeuttiseksi hallintaongelmaksi. Immuunipuutteiset isännät antavat heikkoja vasteita SARS-CoV-2:lle ja ilmenevät infektiotulokset, jotka vaihtelevat vakavasta sairaudesta jatkuvaan infektioon. Heikentynyt immuunijärjestelmä merkitsee suurempaa viruskuormaa ja lisääntyneitä mahdollisuuksia viruksen kehittymiselle. Gupta, Konnova et ai. raportoivat resistenttien SARS-CoV-2-varianttien ilmaantumisesta immuunipuutteellisilla potilailla monoklonaalisten vasta-aineiden (mAb) hoidon jälkeen. mAb:t kohdistuvat vain yhteen determinanttiin viruksen Spike-proteiinissa, mikä on tällaisen hoidon heikkous hoidettaessa mutageenista ja vaihtelevaa virusta. Näin ollen mAb-resistenssin syntyminen olisi voitu ennakoida, mutta sen dokumentointi on tärkeää, koska sillä on merkittäviä kansanterveydellisiä vaikutuksia, koska sellaisilla resistenteillä varianteilla on mahdollisuus levitä ja välttää rokoteimmuniteetti. Nämä havainnot viittaavat siihen, että immuunipuutteisilla potilailla tarvitaan yhdistelmähoitoa viruslääkkeiden kanssa ja polyklonaalisten vasta-ainevalmisteiden, kuten toipilasplasman, käyttöä.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Hoitoa kestävät variantit

Tässä numerossaJCI, Gupta et ai. (1) raportoi Spike-mutaatioita ilmentävien SARSCoV-2-varianttien systemaattisesta ilmaantumisesta immuunipuutteisilla potilailla, joita on hoidettu erilaisilla anti-Spike monoklonaalisilla vasta-aineilla (mAb) eri pandemiaaaltojen kautta. Vasta-ainepohjaiset antiviraaliset hoidot toimivat suurelta osin neutraloimalla virioneja. Neutralisaatioresistenssi voi olla joko perusresistenssi tai kehittyä hoidon jälkeen. Gupta et ai. (1) osoittavat, että suurin osa tällaisista mutaatioista oli hoitospesifisiä ja antoi spesifisen hoitoresistenssin. Nämä havainnot ovat läheisesti samansuuntaisia ​​ja vahvistavat aikaisempia tapausraportteja ja pieniä tapaussarjoja, jotka raportoivat, että mAb-hoitoa, kuten sotrovimabia (2), voidaan valita hoitoresistenttien varianttien osalta immunosuppressoituneilla potilailla. Vaikka välitön kliininen merkitys löydöksissä Gupta et al. (1) on tylsistynyt kaikkien Spikeen vastaisten mAb-hoitojen poistamisen vuoksi resistenttien Omicron-alalinjojen ilmaantumisen vuoksi. Niiden kokemuksella on arvokasta merkitystä muille ja tuleville antiviraalisille mAb:ille. mAb-hoitoon liittyvä resistenssin kehittyminen immuunipuutteisilla potilailla olisi voitu ennakoida, kun otetaan huomioon se, mitä tiedämme vasta-ainepohjaisten hoitojen historiasta, mAb:iden vaikutusmekanismista ja SARS-CoV:n mutaatioalttiisuudesta-2. Todisteet siitä, että tätä resistenssiä on esiintynyt huomattavan usein, vaikuttavat valtavasti tulevaan hoitoon ja kansanterveyspolitiikkaan vastauksena pandemiaan. Koska monet virusinfektiot, mukaan lukien SARS-CoV-2, tuottavat näennäisen lajiparven in vivo virhealttiiden viruksen replikaatioiden vuoksi, on aina huoli siitä, että hoidot valitsevat pakomuunnoksia. Jokainen mAb tunnistaa yhden epitoopin viruksen pinta-antigeenideterminanteista, ja immuunipuutteisilla potilailla on tyypillisesti korkeampi lähtötilanne viruskuormitus ja viivästynyt viruksen puhdistuma (kuten kirjoittajat osoittavat SARSCoV:lle-2). Tällainen ongelma luo ihanteellisen maiseman hoitoon liittyvälle vastustuskyvylle (kuva 1). Vasta-ainepakovariantteja on suhteellisen helppo valita in vitro inkuboimalla spesifisiä mAb:itä replikoituvan viruksen kanssa, ja tämä prosessi on suoritettu Chikungunya-virukselle (3), hengityssynsytiaalivirukselle (RSV) (4) ja SARS-CoV:lle (5). ). Escape-variantteja voi ilmaantua puuvillarottien kokeellisen RSV-infektion mAb-hoidon aikana (6) tai ennaltaehkäisevän mAb-altistuksen kautta ihmisillä (7). Tästä syystä Guptan et al. (1) eivät ole yllättäviä, mutta ne ovat erittäin tärkeitä, kun otetaan huomioon COVID-potilaiden immuunipuutos-19 ja pandemian mahdolliset suunnat.

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Haasteet immuunipuutteellisilla potilailla

COVID{0}}-pandemian neljättä vuotta lähestyessä SARS-CoV-2-infektioon liittyvät ongelmat immunosuppressoituneilla isännillä ovat nousemassa kenties kiireellisimmäksi terapeuttiseksi ongelmaksi ja suurimmaksi haasteeksi taudin hallinnassa. virus. COVID-19 aiheuttaa kolme suurta haastetta immuunipuutteisilla potilailla: (a) nämä potilaat eivät reagoi hyvin rokotuksiin, mikä vähentää mahdollisuuksia ehkäistä vakavia sairauksia; (b) sairaus voi olla vakava ja infektiosta tulee usein jatkuvaa, mikä voi haitata kelpoisuutta lisähoitoihin perussairauksien, kuten syövän, vuoksi; ja (c) kuten ovat raportoineet Gupta et ai. (1), immuunipuutteisilla potilailla on korkeampi lähtötason viruskuorma, mikä voi helpottaa mAb-resistenssin syntymistä. COVID{5}}-haaste immuunipuutteisilla potilailla asettaa lääkäreille vaikean hoitovaihtoehdon, varsinkin kun infektio muuttuu pysyväksi. Nämä henkilöt voivat vaatia useita hoitokierroksia. Toisin kuin immunokompetenteilla potilailla, jotka saavat voimakkaita ja tehokkaita vasteita rokotuksiin, näillä henkilöillä on heikko immuunivaste, ja näin ollen hoidot, kuten pienimolekyyliset viruslääkkeet, eivät hyödy samanaikaisesta immuniteetista. Kaikilla monoterapioilla, liittyivätpä niihin monoklonaalisia vasta-aineita tai pienimolekyylisiä viruslääkkeitä, on kuitenkin riski valita resistenttejä virusvariantteja, jotka kumoavat niiden tehokkuuden.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

mAb-resistenttien varianttien ilmaantuminen immuunipuutteellisilla potilailla on myös mahdollinen kansanterveysuhka, koska nämä variantit voivat olla riittävän sopivia siirtyäkseen perheenjäsenille (8) ja terveydenhuollon työntekijöille. Tällaiset mAb-resistentit variantit voivat myös teoreettisesti osoittaa lisääntynyttä vastustuskykyä rokotteen aiheuttamaa immuniteettia vastaan ​​suurten Spike-proteiinimuutosten vuoksi. Itse asiassa on ollut huolta siitä, että Omicron-variantti on saattanut olla peräisin kroonisesta infektiosta immunosuppressiopotilaalla (9).

Kuva 1. mAb-hoidot valitsevat pakomuunnoksia SARS-CoV-2-infektiossa. (A) SARS-CoV-2-infektiolla herkillä viruskannoilla (siniset neliöt ja vinoneliöt) on useita mahdollisia seurauksia mAb-hoidon jälkeen, mukaan lukien vasta-aineresistenttien kantojen ilmaantuminen (oranssit ympyrät). (B) Infektio mAb-resistentillä viruksella (oranssit ympyrät) voi edelleen monipuolistaa viruskantoja (oranssit neliöt ja vinoneliöt), jolloin syntyy kantoja, jotka voivat välttää rokoteimmuniteetin ja käynnistää lisäinfektioaaltoja populaatiossa.

Potilaiden hyötyminen minimoimalla samalla kansanterveysriskit

Tätä kirjoitettaessa kaikki aiemmin saatavilla olevat mAb-hoidot ovat epäonnistuneet vasta-aineresistenttien varianttien ilmaantumisen vuoksi. Tällä hetkellä yritetään kehittää lisää terapeuttisia monoklonaalisia vasta-aineita, mutta myös nämä voivat osoittautua haavoittuviksi uusille muunnelmille, ellei resistenssin kehittymistä lievetä. Yksi mahdollisuus vähentää todennäköisyyttä, että yksittäinen variantti ilmentää mutaatioita, jotka mahdollistavat pakenemisen saatavilla olevista mAb:ista, on käyttää mAb-cocktaileja, jotka kohdistuvat virukseen eri epitooppeihin. Periaatetodiste tälle strategialle, joka vähentää tehokkaasti pakomutanttien ilmaantumista, osoitettiin H5N1-influenssaviruksella hiirillä, jotka saivat mAb-yhdistelmiä (10). Resistenttien virusten ilmaantuminen kahdesta hoidosta koostuvista cocktaileista on kuitenkin jo osoitettu (11–14), ja vastustuskykyisempiä variantteja syntyy todennäköisesti, kun jokin cocktailin komponenteista on tehoton lähtötilanteessa (15, 16). Ehkä kolmen hengen cocktailit, sellaisina kuin ne on kehitetty esimerkiksi ebolavirukselle (17), voisivat olla menestyneempiä, mutta hinta on edelleen ilmeinen ongelma.

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

COVID{0}}:n ehkäisyssä ja hoidossa käytettävien monoklonaalisten vasta-aineiden menetys on traagista, kun otetaan huomioon, että näistä hoidoista oli hyötyä immuunipuutteisille potilaille, ja niiden puuttuessa lääkäreillä on vähemmän vaihtoehtoja kohdata SARS-CoV{2}}-infektioita. Itse asiassa monilla heikkokuntoisilla potilailla on lähtötilanteessa Paxlovidin vasta-aiheet, ja sekä Paxlovidin että remdesivirin sallitut lyhyet aikataulut eivät ehkä riitä poistamaan virusta. Onneksi meillä on heti saatavilla vaihtoehto COVID-19 toipilasplasman (CCP) muodossa, joka on osoittanut kuolleisuutta immuunipuutteisen väestön keskuudessa Omicronia edeltävällä aikakaudella (18–20). Tärkeää on, että rokotteista kerätty CCP säilyttää in vitro -tehon kaikkia viimeaikaisia ​​Omicron-alalinjoja vastaan ​​(21, 22). Ja ottaen huomioon infektioiden korkea esiintyvyys rokotetuissa populaatioissa, tällaista CCP:tä on tällä hetkellä runsaasti tarjolla. Toisin kuin mAb:t, CCP on polyklonaalinen tuote, joka sisältää vasta-aineita, joilla on eri spesifisyydet ja efektoritoiminnot, ja siten se ei todennäköisesti valitse vasta-aineresistenttejä variantteja. Itse asiassa CCP:tä on käytetty immuunipuutteisten potilaiden pelastushoidossa, joille kehittyi vasta-aineresistenttejä variantteja mAb-hoidon aikana (23, 24). Yksi tärkeä varoitus harkittaessa COVID{13}}-vasta-ainehoitoja immuunipuutteisille henkilöille on, että tämä potilasryhmä on heterogeeninen ja meidän on ymmärrettävä paremmin, mitkä potilaat hyötyvät todennäköisemmin (esim. seronegatiiviset). COVID-19-pandemia on osoittanut, että vasta-ainehoidot voivat olla tehokkaita ja samalla muistuttaa meitä siitä, että ne ovat monimutkaisempia kuin pienimolekyyliset viruslääkkeet. Jatkossa tarvitsemme lisää korkealaatuisia tutkimuksia oppiaksemme käyttämään vasta-ainepohjaisia ​​hoitoja optimaalisesti siten, että voimme hyötyä yksittäisistä potilaista ja minimoida yhteiskunnalle aiheutuvat kansanterveysriskit immuniteetin välttämättömien SARSCoV-2-muunnelmien ilmaantumisesta.

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

Viitteet

1. Gupta A, et ai. Isännän immunologiset vasteet helpottavat SARS-CoV-2-mutaatioiden kehittymistä potilailla, jotka saavat monoklonaalisia vasta-aineita.J Clin Invest. 2023;133(6):e166032. 

2. Gliga S, et ai. Sotrovimabin nopea valikoima välttää muunnelmat SARS-CoV-2 Omicron-tartunnan saaneilla immuunipuutteisilla potilailla. Clin Infect Dis. 2022;76(3):408–415. 

3. Lee CY, et ai. Ihmisen vasta-ainepakomutantit paljastavat Chikungunya-viruksen neutralointiantigeenit ja suoran solusta soluun siirtymisen.PLoS Patog. 2011;7(12):e1002390. 4. Zhao X, et ai. In vitro -peräinen hengitysteiden synsyyttiviruksen pakomutantti vastustaa palivitsumabin estohoitoa puuvillarotilla.Virologia. 2004;318(2):608–612. 

5. Rockx B, et ai. Pakeneminen ihmisen monoklonaalisten vasta-aineiden neutraloinnista vaikuttaa vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen in vitro ja in vivo -kuntoon.J Infect Dis. 2010;201(6):946–955.

6. Zhao X, Sullender WM. Palivitsumabille resistenttien hengitysteiden synsyyttivirusten valinta in vivo.J Virol. 2005;79(7):3962–3968. 

7. Zhu Q, et ai. Hengityssynsyyttiviruksen prekliiniset ja kliiniset variantit, jotka ovat resistenttejä palivitsumabin ja/tai motavitsumabin monoklonaalisten vasta-aineiden neutraloinnille.J Infect Dis. 2011;203(5):674–682. 

8. Sabin AP, et ai. SARS-CoV-2 E484K-variantin syntyminen ja leviäminen bamlanivimabilla hoidetun potilaan kotitalouskontaktien keskuudessa.Diagn Microbiol Infect Dis. 2022;103(1):115656. 

9. Kupferschmidt K. Mistä "outo" Omicron tuli?Tiede. 2021;374(6572):1179. 

10. Prabakaran M, et ai. Kimeerisiä monoklonaalisia vasta-aineita käyttävä yhdistelmähoito suojaa hiiriä tappavalta H5N1-infektiolta ja estää pakomutanttien muodostumisen.PLoS One. 2009;4(5):e5672. 

11. Vallas C, et ai. Resistenssimutaatiot SARSCoV-2 omikronin variantissa tixagevimabi-cilgavimabihoidon jälkeen.J Infektoi. 2022;85(5):e162–e163. 

12. Choi B, et ai. SARSCoV-2:n pysyvyys ja evoluutio immuunipuutteisessa isännässä.N Engl J Med. 2020;383(23):2291–2293. 

13. Clark SA, et ai. SARS-CoV-2-evoluutio immuunipuutteisessa isännässä paljastaa yhteiset neutralointipakomekanismit.Cell. 2021;184(10):2605–2617. 

14. Ragonnet-Cronin M, et ai. Genomin ensimmäinen havaitseminen uusille terapeuttisille aineille SARS-CoV-2 -resistenssin kehittymisestä [preprint]. Julkaistu bioRxivissä 15. heinäkuuta 2022. https://doi. org/10.1101/2022.07.14.500063.

15. Focosi D, Tuccori M. Anti-spike monoklonaalisten vasta-aineiden määrääminen COVID-19-potilaille, joilla on resistenttejä SARS-CoV-2-variantteja Italiassa.Taudinaiheuttajat. 2022;11(8):823. 

16. Anderson TS, et ai. Anti-SARSCoV-2 monoklonaalisten vasta-aineiden antaminen Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston uudelleenluvan jälkeen.JAMA Netw Open. 2022;5(8):e2228997. 

17. Mulangu S, et ai. Satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus Ebola-virustautien hoidosta.N Engl J Med. 2019;381(24):2293–2303. 

18. Thompson MA, et ai. Toipuvan plasmahoidon ja eloonjäämisen yhdistäminen potilailla, joilla on hematologinen syöpä ja COVID-19.JAMA Oncol. 2021;7(8):1167–1175. 

19. Denkinger CM, et ai. Anti-SARS-CoV-2-vasta-aineita sisältävä plasma parantaa tuloksia potilailla, joilla on hematologinen tai kiinteä syöpä ja vaikea COVID-19: satunnaistettu kliininen tutkimus.Nat Syöpä.2022;4(1):96–107. 

20. Senefeld JW, et ai. COVID-19 toipilasplasma immuunipuutteisten potilaiden hoitoon: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi.JAMA Netw Open. 2022;6(1):e2250647. 

21. Sullivan DJ, et ai. Anti-Omicronin neutraloivien vasta-ainetiitterien analyysi erilaisissa toipilasplasman lähteissä.medRxiv. 2022;13(1):6478. 

22. Sullivan DJ, et ai. Plasma sekä SARS-CoV-2-tehosterokotuksen että COVID-19-rokotteen jälkeen neutraloi tehokkaasti BQ1.1:n ja XBB:n [preprint]. Julkaistu bioRxivissä 16. joulukuuta 2022. https://doi. org/10.1101/2022.11.25.517977.

23. Pommeret F, et ai. Bamlanivimabi + etesevimabihoito aiheuttaa SARS-CoV-2-immuunimuutoksia ja sekundaarista kliinistä heikkenemistä COVID-19-potilailla, joilla on B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia.Ann Oncol. 2021;32(11):1445–1447. 

24. Destras G, et ai. Bamlanivimabi monoterapiana kahdella immuunipuutteellisella COVID-potilaalla-19.Lancet Microbe. 2021;2(9):e424.