Immuniteetti COVID-19:n ja rokotuksen jälkeen: Yli vuoden mittainen seurantatutkimus lääkintähenkilöstön keskuudessa

Abstrakti

Tausta

Pitkäaikaista immuniteetin kulkua henkilöillä, joilla on aiemmin ollut COVID-19, erityisesti tehosterokotuksen saaneilla, ei ole toistaiseksi määritelty tarkasti.

Rokote on ennaltaehkäisevä lääketieteellinen menetelmä. Tuomalla patogeenejä, kuten mikro-organismeja ja viruksia ihmiskehoon, ihmiskeho voi tuottaa immuunivasteen näitä taudinaiheuttajia vastaan, mikä parantaa ihmisen immuniteettia ja ehkäisee vastaavia sairauksia. Kun viruspatogeenit, joita on vaikea erottaa paljaalla silmällä, joutuvat ihmiskehoon, kehossa muodostuu sarja vasta-aineita ja soluvasteita niiden poistamiseksi. Reaktio parantaa ihmisen immuniteettia.

Samalla meidän tulee kiinnittää huomiota myös vastustuskyvyn parantamiseen jokapäiväisessä elämässä. Cistanche voi parantaa immuniteettia. Cistanche sisältää erilaisia ​​vaikuttavia aineita, ja tärkeimmät immuunisäätelyaineet ovat polysakkaridit, alkaloidit ja aminohapot. Cistanchen polysakkaridit voivat tehostaa kehon immuunitoimintaa ja edistää immuunisolujen, kuten makrofagien, T-solujen ja B-solujen, aktivoitumista ja lisääntymistä, mikä parantaa kehon vastustuskykyä.

Napsauta saadaksesi tietää, mikä on cistanche

menetelmät

SARS-CoV-2-spesifiset vasta-ainetasot mitattiin ELISA:lla vuoden ajan 136 terveydenhuollon työntekijältä, jotka saivat tartunnan ensimmäisen COVID-19-aallon aikana, ja alaryhmässä tehosterokotuksen jälkeen noin vuoden kuluttua. Lisäksi piikkiproteiinireaktiiviset muisti-T-solut kvantifioitiin noin 7 kuukautta infektion jälkeen ja tehosterokotuksen jälkeen. Kontrollina toimi 30 rutiininomaisesti rokotettua tervettä henkilöä, joilla ei ollut COVID{8}}-sairautta.

Tulokset

SARS-CoV-2-spesifisten IgM- ja IgA-vasta-aineiden tasot laskivat nopeasti ajan myötä, kun taas IgG-vasta-ainetasot laskivat hitaammin. Henkilöillä, joilla on ollut COVID{5}}, tehosterokotus aiheutti erittäin korkeaa IgG-tasoa ja vähemmässä määrin IgA-vasta-aineita. Vasta-ainetasot olivat merkittävästi korkeammat tehosterokotuksen jälkeen kuin COVIDista toipumisen jälkeen-19. Kahden annoksen rokotuksen jälkeen terveille kontrollihenkilöille kehittyi samanlaiset vasta-ainetasot verrattuna henkilöihin, joilla oli aiemmin ollut COVID-19, ja tehosterokotuksen SARS-CoV-2-spesifiset muisti-T-solumäärät eivät korreloi vasta-ainetasot. Kukaan tutkimukseen osallistuneista ei kärsinyt uudelleentartunnasta.

Johtopäätökset

Tehosterokotus indusoi korkeat vasta-ainetasot henkilöillä, joilla on aiemmin ollut COVID{0}} ja jotka ylittävät selvästi tasot, jotka havaittiin sen jälkeen, kun SARS-CoV-2-spesifiset vasta-ainetasot saavutettiin samansuuruisina terveillä COVID-potilailla-19- aiemmin saaneet henkilöt rutiininomaisen kahden annoksen rokotuksen jälkeen.

Avainsanat

COVID-19 · SARS-CoV-2 · Soluimmuniteetti · Vasta-ainevälitteinen immuniteetti · SARS-CoV{5}}rokotus.

Johdanto

Muihin tarttuviin virustauteihin verrattuna useimpien henkilöiden oletetaan olevan vähintään tilapäinen immuniteetti SARS-CoV-2-infektiosta toipumisen jälkeen [1, 2].

Tutkimukset SARS-CoV-2-suunnatun immuniteetin kehittymisestä tartunnan jälkeen ovat kuitenkin tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia toistaiseksi. On käynyt selväksi, että immuunivasteen voimakkuus on huomattavan yksilöiden välisen vaihtelun taustalla ja vähenee iän ja ajan myötä [3–11]. Uudelleeninfektioita on raportoitu harvoin, ja ne ovat yleensä lieviä. Korvausparametreja ja suojan kestoa uudelleentartunnalle ei kuitenkaan ole toistaiseksi määritelty. Vain muutamat tutkimukset koskevat yli 6–8 kuukauden jaksoja ja erityisesti soluimmuniteetin parametreja ei ole tähän mennessä tutkittu riittävästi [5–7, 9–11].

Muiden maiden tapaan myös Saksassa terveydenhuollon työntekijät ovat yliedustettuina COVID{0}}tartunnan saaneiden henkilöiden joukossa [12]. Tässä kuvataan vasta-ainevälitteistä ja soluvälitteistä SARS-CoV-2--immuniteettia yhden vuoden ajan sairaalan työntekijöiden ryhmässä, joka oli saanut SARS-CoV-tartunnan-2 ensimmäisen taudin aikana. COVID-19-aalto keväällä 2020 ja toipui myöhemmin.

Lisäksi kuvaamme tehosterokotusten vaikutuksia SARS-CoV-2--ohjattuihin vasta-aineisiin ja muisti-T-soluihin kohortin alaryhmässä verrattuna terveisiin, COVID{2}}naiiveihin kontrolleihin, jotka saivat rokotuksen COVID-virusta vastaan{{3} }} tavallista kahden annoksen aikataulua vastaan.

menetelmät

Tutkimuskohortti ja verinäytteiden otto

Kliniken Südostbayern Hospital Networkin (Baijeri, Saksa) työntekijöitä, jotka toipuivat RT-PCR-vahvistetusta COVID-19-jaksosta huhti-kesäkuussa 2020, pyydettiin osallistumaan tulevaan kohorttitutkimukseen. Kirjallisen suostumuksen jälkeen, heti toipumisen jälkeen ja noin 12, 30 ja 48 viikon kuluttua osallistujia pyydettiin toimittamaan seeruminäyte (S-Monovette, Sarstedt, Nümbrecht, Saksa) ja lisäksi noin 30 viikon kuluttua myös hepariini - antikoaguloitunut kokoverinäyte soluimmuniteetin analysointia varten (LH Monovette, Sarstedt, Nümbrecht, Saksa). Jokaisena verinäytteenottopäivänä osallistujia pyydettiin raportoimaan iCOVID{11}}spesifisistä oireista strukturoiduilla kyselylomakkeilla.

Noin vuosi COVID-viruksen-19 jälkeen, kun terveysviranomaiset olivat hyväksyneet rokotteet ja ne tulivat saataville, osallistujille tarjottiin yhden annoksen tehosterokotusta COVID-virusta vastaan-19 Saksan rokotusneuvontalautakunnan (STIKO) suositusten mukaisesti. [13]. Tehosterokotukseen suostuneita pyydettiin toimittamaan uusi seerumi- ja kokoverinäyte vähintään 14 päivän kuluttua sen jälkeen.

Terveet työntekijät, joilla ei ollut todisteita aiemmasta COVID-19-oireista, negatiiviset anti-SARS-CoV-2-vasta-aineet ja toistuvat jatkuvasti negatiiviset SARS-CoV-2-PCR-testit toimivat kontrollina ja heille tehtiin kaksi standardia -annosrokoteaikataulu helmi-huhtikuussa 2021 STIKOn suositusten mukaan. Heitä pyydettiin toimittamaan seeruminäyte välittömästi ennen toista rokotusta ja seerumi- ja kokoverinäyte vähintään 14 päivää sen jälkeen.

Seerumi saatiin sentrifugoimalla 6 tunnin sisällä verinäytteen ottamisen jälkeen ja säilytettiin -20 asteessa analyysiin asti. Mononukleaariset solut (PBMC) eristettiin tiheysgradienttisentrifugoinnilla (Leucosep®-pullot, Greiner Bio-One, Frickenhausen, Saksa) ja lymfosyyttien erotusväliaineella (Anprotec, Bruckberg, Saksa).

Regensburgin yliopiston eettinen komitea (viitenumero 20-1896-101) hyväksyi tutkimuksen.

SARS-CoV-2-spike-proteiinin reseptoriin sitoutuvien domai-spesifisten fc-vasta-aineiden havaitseminen ELISA:lla

Anti-SARS-CoV{2}}-spesifiset vasta-ainetasot seerumissa havaittiin ELISA:lla käyttämällä SARS-CoV-2--piikkiproteiinin reseptoriin sitoutuvaa domeenia (RBD) antigeeninä, kuten aiemmin on kuvattu [14]. Assacanto havaitsee IgM-, IgA- ja IgG-SARS-CoV-2 vasta-ainevasteet erikseen suurella spesifisyydellä ja herkkyydellä, ty ja havaittu vasta-ainetaso korreloivat hyvin vastaavan seeruminäytteen viruksen neutralointikyvyn kanssa. ELISA-tulokset ilmaistiin näyte/tausta-suhteen optisina tiheyksinä (signacutoff; S/CO) ja ELISA-lukemat, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 1.{13}} S/CO katsottiin negatiivisiksi. 1.{15}} 6.0 were considered low, intermedia, te,, and high antibody titers, respectively. S/Cdifferenceses>0.1 määriteltiin vasta-ainekohdan nousuksi tai laskuksi vasta-ainetasossa. Seeruminäytteiden korkeat vasta-ainetasot rokotuksen ja tehosterokotuksen jälkeen titrattiin kahdeksassa vaiheessa kaksinkertaisilla laimennuksilla, alkaen laimennuksesta 1:200.

SARS-CoV-spesifisten piikkiproteiini-reaktiivisten muisti-T-solujen havaitseminen ELISpotilla

MultiScreen-IP-levyt (0,45 μm, Merck Chemicals, Darmstadt, Saksa) aktivoitiin 35-prosenttisella etanolilla ja päällystettiin 10 µg/ml anti-ihmis-IFN- (1-D1K, Mabtech, Nacka Strand, Ruotsi). Ennen PBMC:iden lisäämistä levyt estettiin RPMI-väliaineella ja 10 prosentilla FKS:llä 1 tunnin ajan 37 asteessa ja 5 prosentilla C02:lla kostutetussa inkubaattorissa. Solujen stimulointi suoritettiin 1 ug/ml PepTivator SARS-CoV-2 Prot S:llä (Miltenyi Biotec BV & Co. KG, Bergisch Gladbach, Saksa). Stimulaatio 6,7 ug/ml fytohemagglutiniinilla (PHA-L, PAN Biotech, Aidenbach, Saksa) toimi positiivisena kontrollina. 16–18-h inkuboinnin jälkeen 1 µg/ml biotinyloitua ihmisen INF-monoklonaalista vasta-ainetta (7-B6-1, Mabtech, Nacka Strand, Ruotsi) lisättiin ja inkuboitiin vielä 2 h huoneenlämmössä. Tämän jälkeen lisättiin streptavidiini-alkali-fosfataasi-konjugaatti (Mabtech, Nacka Strand, Ruotsi) 1:1000 DPBS:ssä ja inkubointi vielä tunnin ajan.

Lopuksi levyt peitettiin substraattiliuoksella (BCIP/NBTplus, Oxford Immunotec, Abingdon, UK) 7 minuutin ajaksi. Kuivuneiden levyjen analyysi tehtiin ELISpot Reader Systemillä (iSpot Robot ja ELISpot Reader 7.0, AID, Straßberg, Saksa).

Tilastot

Tietojen analyysi oli tutkiva. Kuvaavat tilastot laskettiin raakatiedoista käyttämällä SPSS:ää (SPSS Statistics 26, IBM, New York/USA) ja GraphPad Prismia (GraphPad Prism for Windows 9.0; GraphPad, San Diego/USA). Mann-Whitneyn U-testiä käytettiin kahden ryhmän ei-parametriseen vertailuun Kruskal-Wallis-testin jälkeen Dunnin korjauksella useiden ryhmien r-vertailulle, kuten osoitettiin. Parillisten näytteiden vertailu tehtiin Wilcoxon signed-rank -testillä. Kaaviot luotiin Graphpad Prism -sovelluksella.

Tulokset

Kliininen kurssi

Kohortissa oli 9.4.20.20.–3.6.2020 136 sairaalaverkoston työntekijää. He osallistuivat pääosin suoraan potilaiden hoitoon, nuorempia/keski-ikäisiä (mediaani 38 (kvartiilien välinen alue, IQR 29–49) vuotta, 64 prosenttia naisia) ja yleensä terveitä (15/130 (12 prosenttia), joilla oli krooninen sairaus. itsearviointiin). Kukaan tutkimukseen osallistuneista ei tarvinnut laitoshoitoa akuutin COVID{15}}-sairauden aikana. 10/130 (8 prosenttia), 50/130 (38, prosenttia) ja 70/130 (54 prosenttia) tutkimukseen osallistuneista arvioi oireensa akuutin COVID{25}}-sairauden aikana vakaviksi, keskivaikeiksi, te- ja lieviksi, vastaavasti. Tutkimuskohortin yksityiskohtaiset ominaisuudet ja oireiden, demografisten tietojen ja vasta-ainetasojen välinen korrelaatio kahdeksan ensimmäisen kuukauden aikana on jo raportoitu yksityiskohtaisesti [3].

Koko havaintojakson aikana kenellekään tutkimukseen osallistuneista ei kehittynyt oireenmukaista uudelleeninfektiota. Näytteenottoprotokolla ja osallistujien määrä kullakin verinäytteenottohetkellä on esitetty kuvassa.vasta-ainetasoista

oSARS-CoV-2-spesifisten vasta-ainetasojen kulku yli vuoden COVID-19-oireiden alkamisen jälkeen osoitti laskua h laajalla yksilöiden välisellä vaihtelulla. Vain 7/136 (5 prosenttia) tutkimuksen osallistujista ei kehittänyt mitattavissa olevaa vasta-ainevastetta välittömästi tartunnan jälkeen. Melkein vuoden kuluttua oireiden alkamisesta (mediaani 333 (IQR 320–345) päivää) seronegatiivisten henkilöiden osuus nousi 21/98:aan (21 prosenttiin). Keskimääräisten IgG-anti-SARSCoV-2-vasta-ainetasojen laskemisen ekstrapolointi mahdollistaa arvion, että olettaen vasta-ainetasojen lineaarista laskua edelleen, lähes 600 päivää oireiden alkamisen jälkeen puolella tämän tutkimuksen henkilöistä on vasta-ainetasot. ELISA-määrityksen raja-arvon alapuolella (kuvio la).

Anti-SARS-CoV-2-IgA-vasta-ainetasot laskivat nopeammin kuin IgG-vasta-aineet ja olivat lähes vuoden kuluttua oireiden alkamisesta yli havaitsemisrajan verkossa 19/98:lla (19 prosentilla) tutkimuksen osallistujista (kuva 1b). . IgM-vasta-ainetasot olivat lyhytikäisiä ja havaittavissa vain lyhyesti infektion jälkeen (kuvio 1c).

Muistin T-solujen määrä

SARS-CoV-2-piikkiproteiinipeptidireaktiiviset, interferonia tuottavat yksitumaiset solut (pääasiassa muisti-T-solut [15]) havaittiin ELISpotilla mediaanilla 211 (IQR 202–221) päivää COVID-viruksen jälkeen{{8} } infektio 66 prosentilla tutkimukseen osallistuneista. Näiden solujen määrät eivät korreloi saman antigeenin vasta-ainetasospesifisen fc:n kanssa, ja ne mitattiin samaan aikaan (Spearmanin rho=0.18). Tänä päivänä, noin 7 kuukautta tartunnan jälkeen, vain 8/118 (7 prosenttia) tutkimukseen osallistuneista ei osoittanut mitattavissa olevaa vasta-ainevälitteistä tai soluimmuniteettia SARS-CoV-virusta vastaan-2.

Vasta-ainevälitteinen ja soluimmuniteetti rokotuksen jälkeen

31., 20. ja 20. joulukuuta ja 29. huhtikuuta 2021 välisenä aikana tutkimukseen osallistuneista 56/136 (41 prosenttia) sai tehosterokotuksen, 19 (34 prosenttia), 17 (30 prosenttia) ja 20 (36 prosenttia) Vaxzevria-rokotteen (36 prosenttia). Oxford/Astra-Zeneca, Comirnaty (BioNTech) ja Spikevax (Moderna). 30 kontrollihenkilöä eroavat tutkimuskohortista (mediaani-ikä 41 (IQR 27–50) vuotta, 67 prosenttia naisia) ja kaikki kahta lukuun ottamatta rokotettiin Comirnaty-rokotteella.

Tehosterokotus aiheutti aikaisemman COVID{0}}-tutkimuksen osallistujien keskuudessa erittäin voimakkaan nousun SARS-CoV-2-IgG-vasta-ainetasoissa. Määritetty mediaani 42 (IQR 22–59) päivää tehosteannoksen saamisen jälkeen vasta-ainetasot saavuttavat merkittävästi korkeammat tasot välittömästi tartunnan jälkeen (Kuva 1a, p<0.001; Fig. 2a).

Kuva 2 Osallistujien prosenttiosuus n-tutkimusryhmässä (cor-kontrolliryhmä (b, d), jolla on vahvat, keskitasoiset, matalat tai negatiiviset (a, b) tai lgA-vasta-ainetiitterit (c, d) vuoden aikana oireiden alkaessa ja tehosterokotuksen jälkeen (BSl, ensimmäinen verinäyte tartunnan jälkeen; BS2 verinäyte 12 viikon kuluttua: BS3, verinäyte 30 viikon kuluttua; ennen rokotusta, verinäyte 48 viikon jälkeen). Anti-SARS-CoV-vasta-ainetiitterien luokittelu: vahva , > 6 S/CO, välituote, 3

Vaikka tehosterokotustutkimuksen osallistujat kehittivät yleensä korkeat anti-SARS-CoV-2-IgG-tiitterit, mRNA-rokotteen (Comirnaty ja Spikevax) saajilla oli jopa korkeammat vasta-ainetiitterit kuin Vaxzevria-saatajilla (kuva 3a; Vaxzevria vs. Comirnaty p{ {6}}.0099; Vaxzevria vs. Spikevax p<0.001). Antibody titers in COVID-19-naïve control with complete vaccination did not differ significantly from study participants after booster vaccination (Figs. 1a, 4) and were alssignificantlyly above the levels of study participants immediately after COVID-19 infection (p<0.001).

Kohonneet SARS-CoV-2-S-proteiinin kanssa reaktiivisten muistin T-solujen määrät havaittiin sekä henkilöillä, joilla oli aiempi COVID-19-rokotus, että COVID-19-aiheisilla rokotteen saajilla (kuva 5a). Tehosterokotus johti tutkimuksen osallistujien merkittävään lisääntymiseen iSARS-CoV-2-S-proteiinispesifisten muisti-T-solujen määrässä (kuva 5c; p=0.002). SARS-CoV-2-Sproteiinireaktiivisten muistien T-solumäärät olivat numeerisesti korkeimmat Spikevax-rokotuksen jälkeen ja alhaisimmat Vaxzevria-rokotteen jälkeen, mutta thdidididididididididididididi-erot eivät olleet tilastollisesti merkittäviä (kuva 3b). SARS-CoV-2-naiivit kontrollit täydellisen rokotuksen jälkeen osoittivat numeerisesti, mutta ei tilastollisesti alhaisia ​​SARS-CoV-2-S-proteiinispesifisiä muisti-T-solumääriä verrattuna tutkimuksen osallistujiin tartunnan tai tehosterokotuksen jälkeen (kuva 5b). ) SARS-CoV-2-S-proteiinispesifinenmuistin T-solumäärät eivät korreloineet vasta-ainetasojen kanssa COVID{0}}-infektion, aiemman COVID-19-potilaiden tehosterokotuksen ja täydellisen rokotuksen jälkeen kontrolliryhmissä.

Keskustelu

Tämä työ kuvaa kurssin anti-SARS-CoV-2-ohjatut immuunivasteet yleisesti terveillä sairaalatyöntekijöillä, joilla on enimmäkseen lievä COVID-19. Tuloksemme vahvistavat aiemmat raportit, jotka osoittavat vasta-ainetasojen jatkuvan laskun ajan myötä. Yllättäen sekä luonnollisen infektion että rokotuksen kautta indusoituneiden oSARS-CoV-2-piikkiproteiinia reaktiivisten, interferonia tuottavien mononukleaarisolujen (pääasiassa muisti-T-solujen) määrät eivät korreloi lainkaan samaa antigeeniä vastaan ​​​​vasta-ainetasojen kanssa. samaan aikaan. Toistaiseksi on epäselvää, onko vasta-ainevälitteinen vai soluimmuniteetti merkityksellisempi välittäjänä SARS-CoV-suojaa vastaan{10}}. Noin 7 kuukautta tartunnan jälkeen pystyimme osoittamaan, että suurin osa tutkimukseen osallistuneista (93 prosenttia) osoitti mitattavissa olevaa vasta-ainevälitteistä ja/tai soluimmuniteettia SARS-CoV-virusta vastaan-2. Tämä luku on verrattavissa julkaistuihin uudelleentartunnan määriin luonnollisen infektion tai rokotuksen jälkeen [2, 16].

Julkaistu kirjallisuus arvioi anti-SARS-CoV{2}}ohjatun IgG-vasta-aineen puoliintumisajan olevan 85–158 päivää [17–19]. Tästä kohortista saatujen tulosten ekstrapolointi ei kuitenkaan tarkoita vielä pidempää puoliintumisaikaa, joka on noin 300 päivää, olettaen lineaarinen vaimeneminen tai jopa pidempi, kun odotetaan negatiivista eksponentiaalista vaimenemista. Tämä tarkoittaisi sitä, että noin 1½–2 vuotta tartunnan jälkeen puolella COVID-tartunnasta-19 toipuneista (ja jotka eivät saaneet tehosterokotusta) ei enää olisi mitattavissa olevaa vasta-ainevälitteistä immuniteettia. Tämä immuniteetin ajankulku on yhdenmukainen Vanshylla et al.:n äskettäisen tutkimuksen kanssa. ja ekstrapolaatiot muiden koronavirusten havainnoista [20, 21].

Tehosterokotus, joka annettiin puolelle kohortista vasta 11–12 kuukautta tartunnan jälkeen (koska rokotteet tulivat saataville vasta silloin, toisin kuin actuaSTIKO-suositus, joka nyt puoltaa vain 4 viikkoa tartunnan jälkeen), aiheutti huomattavan SARS-taudin nousun. CoV2-ohjattujen IgG- ja IgA-vasta-aineiden tasot.

Tämä osoittaa, että luonnollinen SARS-CoV-2-infektio jättää huomattavan määrän muisti-B-soluja ja plasmasoluja, jotka mahdollistavat vasta-ainetuotannon nopean takaisinoton suurissa määrin, vaikka tasot ovat olleet alhaisia ​​tai jopa havaittamattomia aiemmin, kuten on tehty. esitetty äskettäin [22–24]. Aiempien raporttien mukaisesti pystyimme osoittamaan samansuuruisia vasta-ainetasoja sekä tehosterokotetuilla henkilöillä, joilla oli aikaisempi COVID{5}}, että täysin rokotetuissa kontrolleissa [24, 25].

Tämä vakuuttava havainto on ristiriidassa äskettäin Italiassa julkaistulle julkaisulle, jossa kuvataan alhaisempia vasta-ainetasoja täysin rokotetuilla COVID{0}}naiiveilla [26]. Muut ryhmät osoittivat, että jano-tehosterokotuksen jälkeen potilaille, joilla oli aikaisempi COVID-19, annettu toinen tehosteannos ei lisännyt vasta-ainetasoja [25, 27].

Tehosterokotetuilla henkilöillä, joilla on aikaisempi COVID-19, havaitsemme merkittävästi korkeampia vasta-ainetasoja mRNA-rokotteen saajilla kuin vektoripohjaisen Vaxzevria-rokotteen saajilla. SARS-CoV-2-Sproteiinireaktiivisten muisti-T-solujen määrä oli myös numeerisesti, mutta ei merkitsevästi korkeampi mRNA-rokotteen jälkeen kuin Vaxzevria-rokotteen jälkeen. Tämä havainto vahvistaa epäsuoraa näyttöä vaiheen I ja II tutkimusten immunologisten tietojen meta-analyysistä sekä tehokkuustietoja eri rokotteiden vaiheen III tutkimuksista [28], jotka osoittivat myös heikompia immuunivasteita vektoripohjaisilla rokotteilla rokotuksen jälkeen.

SARS-CoV{1}}-ohjattujen IgG-, mutta myös IgA-vasta-aineiden voimakas lisääntyminen tehosterokotuksen jälkeen ansaitsee huomion, koska IgA-tyypin vasta-aineilla uskotaan olevan tärkeä rooli limakalvojen immuniteetissa ja COVID{5} }} naiiveilla yksilöillä kehittyi huomattavasti heikommat spesifiset IgA-vasta-ainevasteet rokotuksen jälkeen (kuvio 2c, d). Vielä on osoitettava, onko tällä kliinistä merkitystä suojautumiselle uudelleentartuntaa vastaan ​​[29].

Tässä tutkimuksessa T-soluvälitteiset vasteet mitattiin ELISpotilla, joka havaitsi pääasiassa T-muistisoluja. Muisti-T-soluja ei voitu osoittaa kaikissa yksilöissä, eikä korrelaatiota havaittu vasta-ainevasteiden kanssa, mutta suurin osa tämän kohortin yksilöistä osoitti SARS-CoV2--spesifisiä vasta-aineita ja/tai muisti-T-soluja. Muisti-T-soluvaste oli numeerisesti, mutta ei tilastollisesti pienempi rokotettujen COVID{3}}naiivien kontrollien joukossa kuin henkilöillä, joilla on aiemmin ollut COVID-19. Tätä havaintoa tulisi tutkia lisää. Toistaiseksi on vielä epäselvää, onko solu- vai vasta-ainevälitteinen immuniteetti hallitseva tekijä pitkäaikaisessa immuniteetissa SARS-CoV-virusta vastaan-2, ja onko eri rokotteiden välillä osoitetuilla eroilla kliinistä merkitystä [18, 30, 31].

Tämä on prospektiivinen kohorttitutkimus, johon osallistuvat henkilöt vapaaehtoisesti, ei satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, ja siksi sillä on rajoituksia. Emme myöskään aikoneet arvioida virallisesti rokotteen tehokkuutta. Tutkimuksen vahvuus on pitkä havaintojakso yleisesti terveistä yksilöistä, joilla on alhainen dropourateste (katso kuva S1), joka kattaa pandemian täydellisen etenemisen tähän mennessä. Tämä tarjoaa "todellisen" kuvan vasta-ainetason dynamiikasta ajan kuluessa ja rokotuksen jälkeen. Tutkimukseen osallistuneiden keskuudessa ei havaittu uudelleeninfektioita, mutta ottaen huomioon yleisesti alhainen uudelleentartuntaprosentti, ilmoittautuneiden henkilöiden määrä ei riitä päättelemään, mitkä tutkituista immunologisista parametreistä voisivat viitata suojaan uudelleeninfektiolta. Tällaiset parametrit ovat tärkeä aihe nykyisissä monikeskustutkimuksissa, joissa on huomattavasti suurempi osallistujamäärä.

Kiitokset

Kirjoittajat tunnustavat Kliniken Südostbayern Employee Health -tiimin (rouva Nowak, rouva Basa, rouva Schachner, rouva Kuzm ja rouva Wagner) ja Kliniken Südostbayernin sisätautiosaston I administrativoffice (rouva Schneider) erinomaisesta avusta. ja rouva Kaiser), joka suoritti verinäytteiden keräämisen tutkimusta varten. Kiitämme myös Sylvia Allmeieriä ja Gertraud Geigenberger-Blankia laboratorioryhmän tukemisesta. Tunnustamme taloudellisen tuen Baijerin tiede- ja taideministeriön pandemiavalvontarahaston kautta.

Tekijän panoksen käsitysja tutkimusten suunnittelu huomioon d VG, TG, B, Sc ja DP. Käsikirjoituksen ovat laatineet VG ja TG. Käsikirjoituksen tarkistuksen teki DP. Kaikki kirjoittajat hyväksyivät lähetetyn version.

Rahoitus

Open Access -rahoituksen mahdollistaa ja järjestää Projekt DEAL.

julistukset

Eturistiriita

Kaikki kirjoittajat julistavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Eettinen hyväksyntä

Tutkimuksen hyväksyi Regensburgin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan eettinen komitea, Regensburg, Saksa (viitenumero 20-1896-101).

Avoin pääsy

Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution 4:n.0 Kansainvälinen lisenssi, joka sallii käytön, jakamisen, mukauttamisen, jakelun ja jäljentämisen missä tahansa välineessä tai muodossa, kunhan annat asianmukaisen tunnustuksen alkuperäiselle kirjoittajalle (alkuperäisille kirjoittajille) ) ja lähde, anna linkki Creative Commonlicense -lisenssiin ja ilmoita, onko muutoksia tehty. Tämän artikkelin kuvat tai muu kolmannen osapuolen materiaali sisältyy artikkelin Creative Commons -lisenssiin, ellei materiaalin luottorajassa toisin mainita. Jos materiaali ei sisälly artikkelin Creative Commons -lisenssiin ja käyttötarkoituksesi ei ole lakisääteinen tai ylittää sallitun käytön, sinun on hankittava lupa suoraan tekijänoikeuksien haltijalta. Katsoaksesi kopion thilicensecesta käy osoitteessa http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Viitteet

1. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Arvio SARS-CoV-2-uudelleeninfektiolta suojautumisesta 4 miljoonan PCR-testatun henkilön keskuudessa Tanskassa vuonna 2020: populaatiotason havaintotutkimus. Lansetti. 2021;397:1204–12.

2. Pilz S, Chakeri A, Ioannidis JP, Richter L, Theiler-Schwetz V, Trummer C, et ai. SARS-CoV-2-uudelleentartunnan riski Itävallassa. Eur J Clin Invest. 2021. https://doi.org/10.1111/eci.13520.

3. Glück V, Grobecker S, Tydykov L, Salzberger B, Glück T, Weidlich T, et ai. SARS-CoV{2}}-ohjatut vasta-aineet säilyvät yli kuusi kuukautta kohortissa, jolla on lievä tai kohtalainen COVID-19. Infektio. 2021. https://doi.org/10.1007/s15010-021-01598-6.

4. Brouqui P, Colson P, Melenotte C, Houhamdi L, Bedotto M, Devaux C, et ai. COVID-19-uudelleentartunta. Eur J Clin Invest. 2021.https://doi.org/10.1111/eci.13537.

5. Casado JL, Vizcarra P, Velasco H, Hammerle J, McGee A, Fernandez-Escribano M, et ai. Humoraalisen ja T-soluimmuniteetin asteittainen ja samanaikainen heikkeneminen toipilaisilla terveydenhuollon työntekijöillä, joilla on oireeton tai lievä tai keskivaikea vakava akuutti hengitystie oireyhtymä koronavirusinfektiot. J Infect Dis. 2021. https://doi. org/10.109indicesis/jiab242.

6. Ibarrondo FJ, Fulcher JA, Goodman-Meza D, Elliott J, Hofmann C, Hausner MA, et ai. Anti-SARS-CoV-2-vasta-aineiden nopea hajoaminen henkilöillä, joilla on lievä Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383:1085–7.

7. L'Huillier AG, Meyer B, Andrey DO, Arm-Vernez I, Baggio S, Didierlaurent A, et ai. Vasta-aineiden pysyvyys ensimmäisten 6 kuukauden aikana SARS-CoV-2-infektion jälkeen sairaalatyöntekijöiden keskuudessa: prospektiivinen pitkittäinen tutkimus. Clin Microbiol Infect. 2021; 27:784. e1-784.e8.

8. Sonnleitner ST, Prelog M, Jansen B, Rodgarkia-Dara C, Gietl S, Schönegger CM, et ai. Neutraloivien vasta-aineiden ylläpito yli kymmenen kuukauden ajan toipilaan SARS-CoV-tartunnan saaneilla potilailla. Transbound Emerg Dis. 2021. https://doi.org/10.1111/tbed.14130.

9. Wajnberg A, Amanat F, Firpo A, Altman DR, Bailey MJ, Mansour M, et ai. Vahvat neutraloivat vasta-aineet SARS-CoV-2-infektiota vastaan ​​säilyvät kuukausia. Tiede. 2020; 370:1227–30.

10. Chvatal-Medina M, Mendez-Cortina Y, Patiño PJ, Velilla PA, Rugeles MT. Vasta-ainevasteet COVIDissa-19: arvostelu. Front Immunol. 2021;12:633184.

11. Chia WN, Zhu F, Ong SWX, Young BE, Fong SW, Le Bert N, et ai. SARS-CoV-neutralisoivien vasta-ainevasteiden dynamiikka ja immuniteetin kesto: pitkittäistutkimus. Lancet Microbe. 2021. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00025-2.

12. Shah ASV, Wood R, Gribben C, Caldwell D, Bishop J, Weir A, et ai. Riski joutua sairaalahoitoon koronavirustaudin vuoksi 2019 terveydenhuollon työntekijöissä ja heidän kotitalouksissaan: valtakunnallinen yhteyskohorttitutkimus. BMJ. 2020;371:m3582.

13. Vygen-Bonnet S, Koch J, Bogdan C, Harder T, Heininger U, Kling K, et ai. Beschluss der STIKO zur 5. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung und die dazugehörige wissenschaftliche Begründung. 2021. https://edoc.rki.de/handle/ 176904/8213. Käytetty 2.6.2021.

14. Peterhof D, Glück V, Vogel M, Schuster P, Schütz A, Neubert P, et ai. Erittäin spesifinen ja herkkä serologinen määritys havaitsee SARS-CoV-2-vasta-ainetasot COVID-19-potilailla, jotka korreloivat neutraloinnin kanssa. Infektio. 2021; 49:75–82.

15. Calarota SA, Baldanti F. Ihmisen muisti-T-solujen laskeminen ja karakterisointi entsyymi-immunospot-määrityksillä. Clin Dev Immunol. 2013; 2013: 637649.

16. Breathnach AS, Riley PA, Cotter MP, Houston AC, Habibi MS, Planche TD. Aiempi COVID{1}}vähentää merkittävästi myöhemmän tartunnan riskiä, ​​mutta uudelleeninfektiot havaitaan kahdeksan kuukauden kuluttua. J Infektoi. 2021;82:e11–2.

17. Lumley SF, Wei J, O'Donnell D, Stoesser NE, Matthews PC, Howarth A, et ai. Yksittäisten terveydenhuoltoalan työntekijöiden SARS-CoV-2-vasta-ainevasteiden kesto, dynamiikka ja määräävät tekijät. Clin Infect Dis. 2021;6:CD013652.

18. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE, et ai. Immunologinen muisti SARS-CoV-2:lle arvioitu enintään 8 kuukauden ajan tartunnan jälkeen. Tiede. 2021;371:eabf4063.

19. den Hartog G, Vos ERA, van den Hoogen LL, van Boven M, Schepp RM, Smits G, et ai. SARSCoV-vasta-aineiden pysyvyys - oireista valtakunnallisessa prospektiivitutkimuksessa. Clin Infect Dis. 2021. https://doi.org/10.1093/cid/ciab1 72.

20. Vanshylla K, Di Cristanziano V, Kleipass F, Dewald F, Schommers P, Gieselmann L, et ai. SARS-CoV-2-infektion neutraloivan vasta-ainevasteen kinetiikka ja korrelaatiot ihmisillä. Soluisäntämikrobi. 2021;29:917-929.e4.

21. Hamady A, Lee J, Loboda ZA. Heikentyvät vasta-ainevasteet COVIDissa-19: mitä voimme oppia muiden koronavirusten analysoinnista? Infektio. 2021. https://doi.org/10.1007/ s15010-021-01664-z.

22. Turner JS, Kim W, Kalaidina E, Goss CW, Rauseo AM, Schmitz AJ et ai. SARS-CoV-2-infektio indusoi pitkäikäisiä luuytimen plasmasoluja ihmisillä. Luonto. 2021; 595:421–5.

23. Gobbi F, Buonfrate D, Moro L, Rodari P, Piubelli C, Caldrer S, et ai. Vasta-ainevaste BNT162b2 mRNA COVID-19 -rokotteelle henkilöillä, joilla on aiempi SARS-CoV-2-infektio. Virukset. 2021; 13:422.

24. Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, Wu M, Sun N, Prostko JC, et ai. Vasta-ainevasteet BNT162b2-mRNA-rokotteelle henkilöillä, jotka ovat aiemmin saaneet SARS-CoV-tartunnan-2. Nat Med. 2021;27:981–4.

25. Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF, et ai. Vasta-ainevasteet seropositiivisilla henkilöillä yhden SARS-CoV-2-mRNA-rokotteen annoksen jälkeen. N Engl J Med. 2021; 384:1372–4.

26. Buonfrate D, Piubelli C, Gobbi F, Martini D, Bertoli G, Ursini T, et ai. BNT162b2 mRNA COVID-19 -rokotteen indusoima vasta-ainevaste terveydenhuollon työntekijöiden ryhmässä, jolla on tai ei ole aiempaa SARS-CoV-2-infektiota: tulevaisuudentutkimus. Clin Microbiol Infect. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.07.024.

27. Vicenti I, Gatti F, Scaggiante R, Boccuto A, Zago D, Basso M, et ai. Toinen BNT162b2-mRNA-rokotteen annos ei tehosta SARS-CoV-2 neutraloivaa vasta-ainevastetta aiemmin infektoituneilla henkilöillä. Infektio. 2021. https://doi.org/10.1007/ s15010-021-01680-z.

28. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA et ai. Neutraloivat vasta-ainetasot ennustavat hyvin immuunisuojaa oireellista SARS-CoV-2-infektiota vastaan. Nat Med. 2021. http://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8. Käytetty 2.6.2021

29. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et ai. Tehostettu SARS-CoV-2-neutralointi dimeerisellä IgA:lla. Sci Transl Med. 2021;13:eabf1555.

30. Jordan SC. Synnynnäiset ja mukautuvat immuunivasteet SARSCoV:lle-2 ihmisillä: merkitys hankitun immuniteetin ja rokotevasteiden kannalta. Clin Exp Immunol. 2021; 204:310–20.

31. Cromer D, Juno JA, Khoury D, Reynaldi A, Wheatley AK, Kent SJ, et ai. Mahdollisuudet SARSCoV:n-2 kestävään immuunitorjuntaan ja uudelleentartunnan ehkäisyyn. Nat Rev Immunol. 2021;21:395–404.

For more information:1950477648nn@gmail.com