Deoksikoolihappo ja sydän- ja verisuonitapahtumien riskit, ESKD ja CKD:n kuolleisuus: CRIC-tutkimus Ⅱ
Nov 03, 2023
TULOKSET Perustason ominaisuudet
Niiden 3 147 osallistujan joukossa, joilla oli paasto-DCA-taso 1-vuoden seurantakäynnillä, joka oli nykyisten analyysien lähtötilanne, keski-ikä oli 59 ± 11 vuotta, 45,3 % naisia, 4{{11} },6 % oli afroamerikkalaisia ja 48,0 %:lla oli diabetes (taulukko S1). Keskiarvo arvioituglomerulussuodatusnopeusoli 42,5 ± 16.{3}} ml/min/1,73 m2. Useat osallistujien ominaisuudet vaihtelivat DCA-kvartiilin mukaan (taulukko 1).
Kuva 1. Ateroskleroottisten sydän- ja verisuonisairauksien, sydämen vajaatoiminnan, ESKD:n ja kuolleisuuden mukautetut riskisuhteet DCA-tasojen mukaan. Muokatut riskisuhteet 95 %:n luottamusvälillä (A) ateroskleroottisille sydän- ja verisuonisairauksille, (B) sydämen vajaatoimintatapahtumille, (C) ESKD:lle ja (D) kuolleisuuteen DCA-tasojen mukaan. Y-asteikon viiteviivan 1.0 yläpuolella oleva käyrä on tilastollisesti merkitsevä. Mallit mukautettiin kovariaatteihin mallissa 4, mukaan lukien ikä, sukupuoli, afroamerikkalainen rotu, latinalaisamerikkalainen etnisyys, eGFR, log virtsan proteiini, diabetes, SBP, verenpainelääkkeiden määrä, nykyinen tupakointi, sydän- ja verisuonitautien historia, kokonaiskolesteroli, statiinien käyttö , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, fosfaatti, kalsium ja albumiini. DCA-arvot x-akselilla muunnettiin takaisin per 1 SD log-muunnettuja DCA-arvoja. Kuvien alareunassa oleva mattokaavio näyttää mittausten lukumäärän. Lyhenteet: CRP, C-reaktiivinen proteiini; CVD, sydän- ja verisuonitaudit; DCA, deoksikoolihappo; eGFR, arvioitu glomerulussuodatusnopeus; ESKD, loppuvaiheen munuaissairaus; FGF23, fibroblastikasvutekijä 23; IL-6, interleukiini 6; PTH, lisäkilpirauhashormoni; SBP, systolinen verenpaine; SD, keskihajonta.
NAPSAUTA TÄSTÄ SAADAksesi yrttiseoksen Cistanchelle munuaisille
Korkeammat DCA-tasot liittyivät ikääntymiseen. pienempi osuus afroamerikkalaisista osallistujista, pienempi statiinien käyttö ja korkeampi arvioitu glomerulusten suodatusnopeus. korkeampi albumiini-, korkeampi interleukiini-6 ja pienempi fibroblastikasvutekijä-23. DCA-kvartiileilla ei ollut merkittävää yhteyttä sukupuoleen, nykyiseen tupakointiin, painoindeksiin, systoliseen verenpaineeseen, sydän- ja verisuonisairauksiin, kokonaiskolesteroliin, verenpainelääkkeiden määrään, virtsan proteiiniin, kalsiumiin tai C-reaktiiviseen proteiiniin, fosfaattiin, lisäkilpirauhashormoniin . Ravinnon proteiini ja rasva eivät myöskään liittyneet merkitsevästi DCA-tasoihin (taulukko S2) Tobitin regressiomallin monimuuttujasäädön jälkeen kaksi voimakkaimmin korkeampiin DCA-tasoihin liittyvää muuttujaa olivat iän kasvu ja statiinien käyttämättä jättäminen (taulukko S4)
Paaston DCA-tason yhdistäminen hyväksyttyihin ateroskleroottisiin ja sydämen vajaatoimintatapahtumiin
DCA:n assosiaatiot kaikkiin tuloksiin olivat epälineaarisia (kuva 1). Taulukko 2 esittää DCA:n ja ateroskleroottisten ja sydämen vajaatoimintatapahtumien väliset yhteydet. Ryhmässä, jossa DCA-tasot olivat alle mediaanin (68,45 ng/ml), esiintyi (16,6 %) ateroskleroottisia tapahtumia, joiden keskimääräinen seuranta-aika oli 6,9 vuotta. Henkilöillä, joiden DCA-tasot olivat mediaanin yläpuolella, havaittiin 251 (160 %) ateroskleroottista tapahtumaa, joiden keskimääräinen seuranta-aika oli 6,7 vuotta. Kummassakaan ryhmässä DCA-tasot eivät liittyneet ateroskleroottisiin tapahtumiin säätämättömässä analyysissä tai mukautetuissa malleissa (HR 0.88 ja 95 % CI,0.56-1.4{{25) }} mallille 4, jossa DCA mediaanin alapuolella; HR, 1 ,52 ja 95 % CI, 0.74 3.12 mallille 4, jossa DCA on mediaanin yläpuolella; kuva 1A). Sydämen vajaatoimintaanalyysissä havaittiin 303 (19,3 %) tapahtumaa niillä, joiden DCA-arvot olivat mediaanin alapuolella, ja keskimääräinen seurantaaika oli 7,1 vuotta. Niistä henkilöistä, joiden DCA-arvot ylittivät mediaanin, esiintyi 272 (17,3 %) sydämen vajaatoimintatapahtumaa, joiden keskimääräinen seurantaaika oli 7.{45}} vuotta. Vastaavasti DCA-arvojen ja sydämen vajaatoimintatapahtumien välillä ei ollut yhteyttä säätämättömissä ja mukautetuissa analyyseissä (HR, 0.82 ja 95 % CI, 0.54-1.27 mallissa 4 DCA:n ollessa alle mediaani; HR, 1,22 ja 95 % CI, 0.{53}}.38 mallissa 4 DCA mediaanin yläpuolella; kuva 1B).
Paasto-DCA-tason yhdistäminen ESKD:hen Taulukko 2 näyttää paasto-DCA-tason yhteyden ESKD:hen etenemiseen. Niiden osallistujien joukossa, joiden lähtötason DCA-tasot olivat alle mediaanin, oli 456 (29{3}} %) tapahtumaa, joiden keskimääräinen seuranta-aika oli 6,9 vuotta. Tässä populaatiossa, jonka DCA-tasot olivat alle mediaanin, DCA-tasot, jotka olivat lähempänä mediaaniarvoa, liittyivät pienempään riskiin etenemisestä ESKD:hen (HR, 0.58 ja 95 % CI, {{10}). }.41-0.81 säätämättömässä analyysissä; HR, 0.62 ja 95 % CI, {{20}}.44- 0.88 mallissa 1) . Tämä yhteys ei kuitenkaan ollut enää merkittävä CKD:n ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden oikaisun jälkeen (HR, 0,98 ja 95 % CI, 0.{24}}.40 mallissa 4, kuva 1C).
Niistä henkilöistä, joiden DCA-arvot ylittivät mediaanin, oli 373 (23,7 %) tapahtumaa, joiden keskimääräinen seurantaaika oli 7.{5}} vuotta. Oikaisemattomassa analyysissä ja mallissa 1 ei ollut merkittävää yhteyttä DCA:n ja ESKD:n välillä. Kuitenkin CKD:n ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden mukauttamisen jälkeen yhteys tuli merkittäväksi. Luu- ja mineraalitekijöiden säädöt mallissa 4 vahvistivat myös tätä yhteyttä (HR, 2,67 ja 95 % CI, 1.51-4.74 mallissa 4).
Paasto-DCA-tason ja kokonaiskuolleisuuden väliset yhteydet Taulukossa 2 esitetään DCA:n assosiaatiot kaikesta kuolleisuudesta. Niistä henkilöistä, joiden DCA-arvot olivat alle mediaanin, kuoli yhteensä 408 (25,9 %) ja keskimääräinen seuranta-aika oli 8,1 vuotta. Matalat DCA-arvot eivät liittyneet kaikkiin syihin liittyvään kuolleisuuteen korjaamattomassa analyysissä tai missään muokatuissa malleissa (HR, 1.00 ja 95 % CI, 0.{14}}.43 mallissa 4, kuva 1D).
Niistä henkilöistä, joiden DCA-arvot olivat mediaanin yläpuolella, kuoli 411 (26,1 %) ja keskimääräinen seurantaaika oli 7,9 vuotta. Korkeat DCA-tasot liittyivät merkitsevästi kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen säätämättömässä analyysissä ja kaikissa lisämalleissa demografisista tiedoista, munuaisriskitekijöistä, sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä, tulehdusmarkkereista ja mineraaliaineenvaihdunnan markkereista (HR, 2,13 ja 95 % luottamusväli) riippumatta. , 1.{11}}.64 mallissa 4). Tutkimme myös DCA-näytteen ikää kliinisistä tuloksista. Havaitsimme, että DCA-näytteen iän mukauttaminen ei merkittävästi vaikuttanut DCA:n ja ateroskleroottisten tapahtumien, sydämen vajaatoimintatapahtumien, ESKD:n tai kuolleisuuden väliseen yhteyteen (malli 5 taulukossa S3). KESKUSTELU Tutkimuksessamme havaittiin, että 3 147 osallistujalla, joilla oli krooninen taudin vaiheet 2-4, yhteys DCA-tasojen ja sydämen vajaatoiminnan ja ateroskleroottisten tapahtumien, etenemisen ESKD:hen ja kuolleisuuden välillä oli epälineaarinen. Monimuuttujakorjatuissa malleissa mediaanin yläpuolella olevat DCA-tasot liittyivät itsenäisesti ESKD:hen ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen, kun taas mediaanin alapuolella olevat DCA-tasot eivät liittyneet kliinisiin tuloksiin säätämisen jälkeen. Tuloksemme, jotka edellyttävät validointia tulevissa tutkimuksissa, tukevat uusia todisteita sappihappojen monimutkaisista vaikutuksista ihmisten terveyteen.
Sappihapot auttavat ensisijaisesti ruoansulatuksessa, vaikka niiden lukuisat vaikutukset koko kehossa tunnustetaan yhä enemmän. Primaarisia sappihappoja, kuten koolihappoa, muodostuu maksassa olevista kolesterolin esiasteista ja erittyy suolistoihin lipidiensulatuksen edistämiseksi, jossa suoliston bakteerit metaboloivat osan sekundaarisiksi sappihapoiksi, kuten DCA:ksi. Suurin osa sappihapoista imeytyy takaisin distaaliseen sykkyräsuoleen ja palautuu maksaan osana enterohepaattista verenkiertoa. Systeemisessä verenkierrossa on kuitenkin edelleen alhainen taso. Monien tekijöiden uskotaan muuttavan sappihappojen määrää ja koostumusta, mukaan lukien ruokavalio, lääkkeet ja suoliston mikrobiomi.6,28,29 Rasvainen "länsimainen" ruokavalio ja alkoholin käyttö voivat nostaa DCA-tasoja.30,31 CKD voi nostaa muuttaa myös sappihappotasoja. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla on kohonnut kokonaissappihappojen määrä verrattuna niihin, joilla ei ole CKD:tä, ja DCA:n ja koolihapon välinen suhde on kasvanut. ne liittyivät voimakkaimmin ikääntymiseen ja statiinien käyttämättä jättämiseen monimuuttujasäädön jälkeen. Statiinit estävät kilpailevasti 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin, kolesterolin synteesin nopeutta rajoittavan vaiheen, aktiivisuutta, mikä johtaa alhaiseen solujen kolesterolipitoisuuteen.32 Sappihappoja muodostuu kolesterolin esiasteista; siten kolesterolin vähentäminen voi vähentää sappihappojen synteesiä ja määrää. Iän vaikutus DCA-tasoihin on epäselvä, ja kirjallisuudessa on ristiriitaisia raportteja.33,34 Toisin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa, emme löytäneet riippumatonta yhteyttä munuaisten toiminnan ja DCA-tasojen välillä.3,8,9 Lisätutkimusta tarvitaan tutkia DCA-tasoja munuaisten toiminnan koko kirjossa.
Tutkimuksessamme DCA-tasot yhdistettiin kliinisiin tuloksiin epälineaarisessa tai kaksivaiheisessa mallissa. Tämä jakauma viittaa siihen, että kohtalaiset DCA-pitoisuudet voivat olla optimaalisia, kun taas äärimmäisillä tasoilla voi olla haitallisia vaikutuksia. Monilla biologisilla molekyyleillä on tämä kaksivaiheinen annos-vaste-käyrä.35,36 Joidenkin aineiden kohdalla vaaditaan vähimmäiskynnys normaaliin toimintaan, mutta korkeat tasot aiheuttavat kuitenkin myrkyllisyyttä, mikä luo ihanteellisen toiminnan keskialueen. Koska DCA:lla ja muilla sappihapoilla on ruuansulatuksessa tehtävän roolinsa lisäksi hormonin kaltaisia ominaisuuksia, joilla on systeemisiä fysiologisia vaikutuksia, oletamme, että DCA voi olla haitallista korkeilla pitoisuuksilla, mutta jonkin verran DCA:ta yli minimikynnyksen voi olla eduksi. Tulevissa tutkimuksissa on testattava tämä hypoteesi ja tutkittava edelleen optimaalista DCA-tasojen vaihteluväliä.
Aiemmat tutkimukset, jotka osoittavat, että DCA:lla on sekä hyödyllisiä että haitallisia vaikutuksia elimistössä, tukevat näkemystämme DCA:n optimaalisesta kynnystasosta. DCA:lla on pesuaineita, jotka auttavat ravinnon lipidien sulamista ja voivat vaikuttaa myös solujen lipidikaksoiskerroksiin. DCA:n on osoitettu häiritsevän maha-suolikanavan limakalvoesteitä, mikä johtaa soluvaurioihin ja tulehduksiin.37 DCA tuottaa myös reaktiivisia happilajeja, mikä aiheuttaa DNA-vaurioita ja solujen apoptoosia sekä stimuloi tulehdusta edistävien, kalkkeutumista ja alkukasvua aiheuttavien tekijöiden tuotantoa.10,11,38 ,39 Lisäksi sekä eläin- että ihmistutkimukset viittaavat siihen, että kohonneet DCA-tasot voivat edistää verisuonten kalkkeutumista, mikä voi pahentaa sydän- ja verisuonitauteja.3,14,40 Tutkimukset kuitenkin viittaavat myös siihen, että DCA:lla voi olla suotuisia vaikutuksia sen aktivoitumisen kautta. reseptori, farsenoidi X -reseptori. Farsenoidi X -reseptorin aktivaatio vähentää glukoneogeneesiä, lisää glykolyysiä, indusoi maksan lipoproteiinien puhdistumaa ja vähentää rasvahapposynteesiä, mikä parantaa glukoosinsietokykyä, insuliiniherkkyyttä ja lipidiprofiileja.{8}} Lisäksi munuaisissa farnesoidi X -reseptori aktivoituu. on yhdistetty vähentyneeseen diabeettiseen nefropatiaan ja munuaisfibroosiin.{9}} Näin ollen alhaisilla DCA-tasoilla vähentynyt farse noid X -reseptoristimulaatio voi pahentaa metabolista oireyhtymää ja munuaissairauksia, mutta korkeilla tasoilla DCA voi aiheuttaa soluvaurioita ja verisuonten kalkkeutumista ja voi nopeuttaa CKD:n etenemistä. Lisätutkimuksia tarvitaan havaintojen vahvistamiseksi ja DCA:n munuaisten toimintaan kohdistuvien hyödyllisten ja haitallisten vaikutusten tarkan mekanismin tutkimiseksi.
Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että kohonnut DCA liittyi korkeampaan kuolleisuuden riskiin, mutta ei ateroskleroottisiin tai sydämen vajaatoimintatapahtumiin. 2 mahdollisuutta voi sovittaa yhteen nämä erilaiset havainnot. Ensinnäkin DCA:lla ei ehkä ole todellista yhteyttä CVD:hen, ja havainnot DCA:n merkittävästä yhteydestä kuolleisuuteen viittaavat siihen, että kohonnut DCA voi edistää kuolleisuutta muiden mekanismien kuin CVD:n kautta. Toiseksi DCA voi liittyä sydän- ja verisuonitautitapahtumiin, mutta ei sydämen vajaatoimintaan tai ateroskleroottisiin tapahtumiin. CKD-potilaat ovat alttiita mediaalisten valtimoiden kalkkeutumiseen, joka liittyy rytmihäiriöihin ja äkilliseen sydänkuolemaan ateroskleroottisten tapahtumien tai sydämen vajaatoiminnan sijaan.48,49 Tulevia tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan tai kumoamaan havainnot.
Tutkimuksessamme on useita vahvuuksia. Käytimme tietoja CRIC-tutkimuksesta, joka on laaja, potentiaalinen kohortti monimuotoisesta potilaspopulaatiosta, jolla on krooninen taudin vaiheet 2-4. Koska seuranta-aika oli pitkä ja kohortin monet osallistujat, pystyimme arvioimaan kliinisesti merkityksellisiä DCA-tasoihin liittyviä tuloksia. CRIC-tutkimuksessa käytetään standardoituja tiedonkeruumenetelmiä, kerätään monia muuttujia, ja kliiniset tulokset arvioidaan. Pystyimme myös mittaamaan paasto-DCA-tasot useimmilla CRIC-tutkimukseen osallistuneilla. On kuitenkin myös rajoituksia. Meillä ei ole pitkittäistietoja DCA-tasoista, emmekä siksi tiedä DCA:n vaihtelua jokaisessa osallistujassa tai sitä, kuinka DCA-tasot ajan myötä vaikuttavat kliinisiin tuloksiin. Emme pystyneet mittaamaan muita sappihappoja, emmekä siten voineet tehdä johtopäätöksiä sappihappojen kokonaismäärästä tai sappihappojen suhteista. Pystyimme mittaamaan vain seerumin DCA:ta emmekä virtsan tai ulosteen DCA-tasoja, joten meillä saattaa olla epätäydellistä ymmärrystä potilaiden DCA-aineenvaihdunnasta. Emme pystyneet mittaamaan monia tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa DCA-tasoihin, kuten maksasairaus, alkoholinkäyttö, suoliston mikrobiomi, rasvan imeytymishäiriö, tietyt lääkkeet tai täysipainoinen ruokavalio. Lisäksi monien osallistujien kuolinsyytä ei voitu määrittää, eikä kiinnostavia tuloksia, kuten äkillistä sydänkuolemaa ja rytmihäiriöitä, ollut saatavilla.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tutkimuksemme viittaa siihen, että korkeat DCA-tasot liittyvät CKD-potilaiden ESKD-riskiin ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen. Vaikka on olemassa useita mahdollisia biologisia mekanismeja, jotka yhdistävät DCA:n huonoihin kliinisiin tuloksiin, DCA:sta munuaissairaudessa ei tiedetä vielä paljon. Lisätutkimusta tarvitaan löydöstemme validoimiseksi ja DCA-tasojen tarkan roolin määrittämiseksi sydän- ja verisuonitautien ja munuaissairauksien patogeneesissä sekä kliiniset vaikutukset kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla.
OHEISMATERIAALI
Supplementary File (PDF) Kuva S1: Tutkimuspopulaatio johdettu CRIC-tutkimuksen kokonaispopulaatiosta. Kohta S1: Täydentävät menetelmät. Taulukko S1: Kaikkien vuoden 1 vierailulle osallistuneiden CRIC-tutkimuksen osallistujien ja tutkimuspopulaatioon kuuluvien osallistujien ominaisuudet. Taulukko S2: Ravinnon proteiinin ja rasvan yhteydet log-DCA:han. Taulukko S3: Paasto-DCA-tason ja kliinisten tulosten yhteydet näytteen iän mukaan. Taulukko S4: log-DCA- ja DCA-ennusteiden väliset yhteydet.
ARTIKKELITIEDOT
CRIC-tutkimuksen tutkijat: Lawrence J. Appel, MD, MPH, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Alan S. Go, MD, Jiang He, MD, PhD, James P. Lash, MD, Robert G. Nelson, MD, PhD, MS, Mahboob Rahman, MD, Panduranga S. Rao, MD, Vallabh O. Shah, PhD, MS, Raymond R. Townsend, MD ja Mark L. Unruh, MD, MS.
Kirjoittajien täydelliset nimet ja akateemiset tutkinnot: Rebecca Frazier, MD, Xuan Cai, MS, Jungwha Lee, PhD, Joshua D. Bundy, PhD, MPH, Anna Jovanovich, MD, Jing Chen, MD, MMSc, MSc, Rajat Deo, MD , MTR, James P. Lash, MD, Amanda Hyre Anderson, PhD, MPH, Alan S. Go, MD, Harold I. Feldman, MD, MSCE, Tariq Shafi, MBBS, MHS, Eugene P. Rhee, MD, Makoto Miyazaki , PhD, Michel Chonchol, MD, ja Tamara Isakova, MD, MMSc, CRIC Study Investigatorsin puolesta.
Tekijät: Nefrologian ja hypertension osasto, lääketieteen laitos (RF, TI) ja Translational Metabolism and Health -keskus, Kansanterveyden ja lääketieteen instituutti (RF, XC, JL, TI), Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois; Jesse Brown Veterans Administration Medical Center, Chicago, Illinois (RF); Epidemiologian osasto, Tulane University School of Public Health and Tropical Medicine, New Orleans, Louisiana (JDB, AHA); Munuaistautien ja hypertension osasto, lääketieteen laitos, Coloradon yliopiston Anschutzin lääketieteellinen kampus, Aurora (AJ, MM, MC); Munuaisosasto, lääketieteellinen palvelu, Rocky Mountainin alueellinen VA Medical Center, Aurora, Colorado (AJ); Division of Nephrology and Hypertension, Department of Medicine, Tulane University School of Medicine, New Orleans, Louisiana (JC); Kardiologian osasto, sähköfysiologian osasto, lääketieteen laitos, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia (RD); Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Illinois, Chicago (JPL); Comprehensive Clinical Research Unit, Kaiser Permanente Northern California Division of Research, Oakland, California (ASG); Munuaisten elektrolyytti- ja hypertensioosasto, lääketieteen laitos, biostatistiikan, epidemiologian ja informatiikan osasto ja kliinisen epidemiologian ja biostatistiikkakeskus, Perelman School of Medicine, Pennsylvanian yliopisto, Philadelphia (HIF); Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Mississippi Medical Center, Jackson (TS); ja Nefrologian osasto, lääketieteen osasto, Massachusetts General Hospital, Boston (EPR).
VIITTEET
1. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et ai. US Renal Data System 2018 Annual Data Report: munuaissairauden epidemiologia Yhdysvalloissa.Olen J Kidney Dis. 2019;73(3)(liite 1):A7- A8.doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.001
2. Foley RN, Murray AM, Li S, et ai. Krooninen munuaissairaus ja riski sydän- ja verisuonitauteihin, munuaisten korvaamiseen ja kuolemaan Yhdysvaltain Medicaren väestössä 1998-1999.J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):489-495. doi: 10.1681/asn. 2004030203
3. Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Masuda M, Kremoser C. Deoksikolihappo edistää kroonista munuaissairaudesta riippuvaa verisuonikalkkiaFikationi.Levikki. 2013;128 (liite 22): A14937.
4. Chu L, Zhang K, Zhang Y, Jin X, Jiang H. Mekanismi kohonneen seerumin sappihappotason taustalla kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.Int Urol Nephrol. 2015;47(2):345-351. doi:10.1007/ s11255-014-0901-0
5. Gai Z, Chu L, Hiller C, et ai. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan vaikutus sappihapon kuljettajien maksan, suoliston ja munuaisten ilmentymiseen.Am J fysioterapia munuaiset fysioterapia. 2014;306(1):F130-F137. doi:10.1152/ajprenal.00114.2013
6. Ramezani A, Raj DS. Suoliston mikrobiomi, munuaissairaudet ja kohdennetut toimenpiteet.J Am Soc Nephrol. 2014;25(4):657- 670. doi:10.1681/asn.2013080905
7. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et ai. Krooninen munuaissairaus muuttaa suoliston mikrobistoaFLora.Munuainen kans. 2013;83(2):308-315. doi: 10.1038/ki.2012.345
8. Jimenez F, Monte MJ, El-Mir MY, Pascual MJ, Marin JJ. Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan aiheuttamat muutokset seerumin ja virtsan sappihappoprossaFiles.Dig Dis Sci. 2002;47(11):2398-2406. doi: 10.1023/a: 1020575001944
Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:
Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950
Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
