COVID{0}} Vaikutukset munuaisiin

Ota yhteyttä:ali.ma@wecistanche.com

K. Amann1 et ai

Tiivistelmä Keuhkosairauden lisäksiakuutti munuaisvaurio(AKI) on yksi yleisimmistä ja vakavimmista elinkomplikaatioista vakavassa koronavirustaudissa 2019 (COVID{1}}). SARS-CoV-2-virus on havaittu munuaiskudoksesta. Potilaat, joilla on krooninenmunuainenCKD-potilaat ennen dialyysihoitoa ja sen aikana ja erityisesti munuaisensiirtopotilaat muodostavat erityisen haavoittuvan väestön. Kasvava määrä COVID{0}}-tartunnan saaneita potilaita, joilla on munuaisvaurioita, johti kasvavaan kiinnostukseen sen patofysiologian, morfologian ja viruksen havaitsemismenetelmien analysointiin.munuainen. Samaan aikaan on runsaasti tietoa useista ruumiinavauksista jamunuainenbiopsiatutkimukset, jotka eroavat tapausten lukumäärän ja laadun osalta. Vaikka havaitseminenSARS-CoV-2RNA munuaisissa johtaa toistettavissa oleviin tuloksiin, elektronimikroskopian käyttö viruksen visualisointiin on vaikeaa ja siitä keskustellaan tällä hetkellä kriittisesti erilaisten artefaktien vuoksi. Epäsuorien tai suorien vaikutusten tarkka osuusmunuainenCOVID{0}} ei ole vielä tiedossa, ja se on tällä hetkellä intensiivisen tutkimuksen kohteena.

AvainsanatAkuuttimunuainenvahinkoa· Koronavirusinfektiot · Elektronimikroskopia · Neutrofiilien ekstrasellulaariset ansat (NET) · SARS-CoV-2

Cistanche urduksi estää munuaissairauksia, napsauta tästä saadaksesi näytteen

Yleistä SARS-CoV-2- ja COVID-19-pandemian alusta lähtien, tietoa vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2:n (SARS) etenemisestä, elinten osallistumisesta ja patofysiologiasta -CoV-2) -tartunta on lisääntynyt nopeasti. SARS-CoV-2-infektiossa viruksen piikkiproteiinit sitoutuvat solun pinnalla olevaan angiotensiinikonvertoivaan entsyymireseptoriin 2 (ACE2) ja kalvoproteaasit pilkkovat ne, jolloin virus fuusioituu isäntäsolun kanssa [1 , 2]. SARS-CoV-2 replikoituu ensin hengitysteiden epiteelissä, ja sen jälkeen saattaa ilmetä endoteelitulehdus [3]. Yksityiskohtaisempaa keskustelua SARS CoV:sta{17}} ja keuhkosairauksista löytyy muista tätä erikoisnumeroa koskevista artikkeleista. Vakavissa tapauksissa taudilla voi olla neljä vaihetta:

1. Virusinfektio ja replikaatio,

2. Viruksen leviäminen,

3. Vaikea systeeminen tulehdus ja

4. Systeeminen endoteelivaurio, tromboosi ja monielinvaurio [4]

Hengitysteiden ja hyytymisjärjestelmän [5, 6] lisäksi muut elimet ja erityisestimunuainenvoi vaikuttaa [7]. Kliinisesti tämä ilmenee pääasiassa muodossaakuutti munuaisvaurio(AKI), jonka patogeneesin uskotaan olevan monitekijäinen. Munuaissolut voidaan infektoida suoraan ACE2-reseptorin 2 (ACE2) [8] kautta, joka ilmentyy proksimaalisissa tubulusepiteelissä, parietaaliepiteelisoluissa ja joissakin tapauksissa podosyyteissä, ja ACE2-estäjät voivat todennäköisesti estää sen [9]. Toissijaiset muutokset, esim. hyytymishäiriöissä ja iskemiassa, ovat myös mahdollisia. Joitakin näistä näkökohdista käsitellään yksityiskohtaisemmin jäljempänä.

Munuaisoireet sairaalahoidossa olevilla COVID{0}}-potilailla Munuaisoireet, erityisesti AKI yleisin kliininen oiremunuainenosallisuutta, raportoidaan kirjallisuudessa vaihtelevassa määrin [10]. Richard son et ai. [11] havaitsi AKI:n yli 20 prosentilla New Yorkin sairaalassa hoidetuista potilaista (n= 5700), joista 3,2 prosenttia tarvitsee munuaiskorvaushoitoa. Wuhanissa tehdyssä tutkimuksessa [12] raportoitiin, että noin 20 prosentista COVID-19-tehohoitopotilaista, joilla oli AKI, tuli dialyysipotilaita. Toisessa kiinalaisessa tutkimuksessa [13], johon osallistui 701 potilasta, 43,9 prosentilla sairaalahoidossa olevista COVID{14}}-potilaista raportoitiin proteinuriaa, 26,7 prosentilla hematuriaa ja 13,1 prosentilla glomerulussuodatusnopeus (GFR) < 60="" ml/="" min/1,73m2.="" myöhemmin="" 5="" prosentille="" näistä="" potilaista="" kehittyi="" aki.="" covid-19-potilailla,="" joille="" kehittyy="" aki,="" on="" huomattavasti="" huonompi="" lopputulos="" ja="" suurempi="">

COVID{0}} munuaisoireet kroonisessa munuaissairaudessa ja munuaissiirtopotilaissa

Aiemmin olemassa oleva krooninenmunuainensairaus (CKD) näyttää liittyvän lisääntyneeseen riskiin saada vakavampi COVID{0}}-infektio ja kuolleisuus [13, 14]. Itävallan dialyysi- ja munuaissiirtorekisterin perusteella tiedetään, että maaliskuun puolivälin ja huhtikuun 2020 alun välisenä aikana COVID-positiivisten potilaiden määrä tässä rekisterissä kasvoi dramaattisesti, pysyi sitten korkealla tasolla ja kasvoi hiljattain jälleen. SARS-CoV-2-tartunnan saaneiden munuaispotilaiden kokonaiskuolleisuus oli korkea: 27,9 prosenttia infektoituneista dialyysipotilaista ja 6 prosenttia potilaista.munuainensiirtopotilaat kuolivat tämän rekisterin mukaan COVID 19 -infektioon. Kaikista 18 kuolemasta 14 (77,7 prosenttia) katsottiin SARS-CoV-2-infektion välittömäksi seuraukseksi. Nämä havainnot vahvistavat myös EDTA-rekisterin tiedot [14, s. 1540–1548], jossa korostetaan erityisesti erittäin korkeaa, 44,3 prosentin kuolleisuutta COVID-19:n aiheuttamassa munuaissiirteen saaneiden potilaiden ryhmässä, joka on yli tai yhtä suuri kuin 75 vuotta. Tämä merkitsee 128--kertaista kuolleisuuden kasvua vastaavaan dialyysikohorttiin verrattuna, mikä tekee munuaisensiirtopotilaista erityisen haavoittuvan väestön, mikä johtuu oletettavasti taustalla olevasta munuaissairaudesta ja useista samanaikaisista sairauksista. Kuitenkin lisääntyneen kuolleisuuden lisäksi COVID-19-infektiolla munuaisensiirtopotilailla näyttää olevan myös muita toiminnallisia vaikutuksia, kuten lukuisat nyt julkaistut tapausraportit osoittavat [15, 16].

Morfologiset munuaismuutokset ja munuaisvaurioiden patofysiologia COVIDissa-19

Spesifisiä muutoksia tai patognomonisia morfologisia vaurioita, kuten muissa virussairauksissa, esim. diffuusi interstitiaalinen turvotus ja interstitiaaliset punasolujen ekstravasaatiot aivokuoren ja luuytimen liitosalueella hantavirusnefropatiassa tai tyypillisiä tumavirusinkluusiokappaleita, kuten polyoomassa ja sytomegalovirusinfektiossa, ei esiinny tai niillä on ei ole toistaiseksi kuvattu SARS-CoV-2-infektiossa [17]. Tähän mennessä julkaistuissa tutkimuksissa sekä havainnoissamme vallitsevia histologisia piirteitä ovat eriasteiset akuutit tubulusten epiteelivauriot, joissa tubulukset ovat laajentuneet, epiteelisolut litistyneet tai vakuolisoituneet ja tubuluksen luumenin paksuuntunut materiaali. Su et ai. [18] tutki munuaiskudosta 26 COVID-19-potilaalta, joista 9:llä oli kliinisiä todisteita munuaisvauriosta. Proksimaalisten tubulusten akuutit vauriot lisääntyneellä vakuolisaatiolla nekroosiin asti ja erytrosyyttiaggregaatit glomerulaarisissa ja peritubulaarisissa kapillaareissa olivat päälöydöksiä valomikroskopiassa, jolloin muutamassa tapauksessa havaittiin myös pigmentoituneita sylintereitä. Menterin et al.:n ruumiinavaustutkimuksessa. [19], 18 kuolleen COVID{10}}-potilaan munuaiset analysoitiin ja yleisimmiksi löydöksiksi kuvattiin myös akuutti tubulusvaurio, johon liittyi laajentuneita raivauksia, litistynyttä epiteeliä ja interstitiaalista turvotusta. Puupotilailla havaittiin myös pieniä fibriinitrombeja glomerulaarisissa kapillaareissa, mikä on yhdenmukainen disseminoidun intravaskulaarisen koagulaation (DIC) kanssa, kuten kuvataan myös COVIDin keuhkojen osallisuuden yhteydessä-19. Verenvuotoa, tulehduksellisia verisuonimuutoksia tai interstitiaalista nefriittiä ei havaittu kummassakaan tutkimuksessa, mutta tämä ei sulje pois tulehdusprosessien, kuten lisääntyneen sytokiinin tai komplementin aktivaation, patofysiologista osallisuutta. Näitä tekijöitä on kuitenkin vaikea osoittaa erityisesti kudoksessa.

Viime aikoina on ilmestynyt useita julkaisuja kansainvälisissä nefrologisissa lehdissä, jotka käsittelevät ruumiinavausta jamunuainenbiopsialöydökset SARS-CoV-2-positiivisilla potilailla [20–22]. Myös näissä tutkimuksissa havaittiin akuuttia tubulusten epiteelivauriota, mutta tyypillisiä viruspartikkeleita ei havaittu useimmissa tutkimuksissa, mikä viittaa AKI:n epäsuoraan syyyn. Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa Werion ja kollegat [23] tutkivat 49 sairaalassa olevaa potilasta ja havaitsivat tietyn alaryhmän proksimaalisten tubulusten toimintahäiriön ilman tunnettua aiempaa sairautta. Rakenteellisesti tubulusvaurioita havaittiin harjan reunan menetyksen, akuutin tubuluksen nekroosin, intratubulaarisen jätteen ja endosytoosireseptorin megaliinin vähentyneen ilmentymisen myötä harjan reunassa. Elektronimikroskopia paljasti viruksen kaltaisia ​​hiukkasia endoplasmisen retikulumin (ER) tyhjiöissä tai säiliöissä.

Ronco ja Reis ovat julkaisseet keskustelun AKI:n patofysiologian ja hoidon nykyisistä paradigmista COVIDissa{0}} [24]. Paikallisen suoran virushyökkäyksen lisäksimunuainenACE2-reseptorin kautta useilla epäsuorilla tekijöillä on rooli, mikä liittyy sekundaariseen munuaisvaurioon. Esimerkiksi erittäin toistuva keuhkojen osallistuminen COVID-tautiin-19 voi johtaa veren alentuneeseen happisaturaatioon ja siten iskeemisiin vaurioihin, erityisesti erittäin energiariippuvaisiin proksimaalisiin tubuluksiin. Lisäksi voidaan olettaa viruksen aiheuttamaa komplementtijärjestelmän aktivaatiota, joka systeemisesti tai paikallisesti munuaisissa johtaa tulehdukseen ja soluvaurioihin välittäjien, kuten sytokiinien, vapautumisen kautta [25]. Tällainen komplementin aktivaatio voisi myös lisätä vaurioita muille elimille ja edistää hyperkoagulopatiaa, joka voi johtaa valtimofibriinitrombeihin ja disseminoituneeseen intravaskulaariseen koagulaatioon (DIC), mikä johtaa heikentyneeseen munuaisperfuusioon (. kuva 1b). Keuhkosuonien valtimotukokset johtavat lisääntyneeseen keuhkojen vastustuskykyyn ja oikean sydämen rasitukseen, mikä puolestaan ​​edistää AKI:tä hypohapetetussa veressä. Lisäksi munuaisissa on kuvattu niin kutsuttujen neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) patofysiologinen rooli mikroverenkierron häiriintymisessä vakavissa COVID{8}}-vaiheissa [26]. COVID-19-potilailla havaitaan veren neutrofiilien granulosyyttien aktivaatiota ja degranulaatiota sekä lisääntynyttä NET-solujen muodostumista, mikä puolestaan ​​voi tukkia verisuonia kokonaan tai osittain ja johtaa kudosvaurioihin. Viime aikoina tällaisia ​​muutoksia on osoitettu myös kuolleiden COVID{11}}-potilaiden munuaisissa [26]. Toinen Schulte-Schreppingin et al. [27] Saksan COVID-19 OMICS-aloitteesta (DeCOI) viittaa myös toimintahäiriöiden neutrofiiligranulosyyttien tai säätelemättömän immuunivasteen tärkeään patofysiologiseen rooliin COVID-19-infektiossa, mikä saattaa myös selittää, miksi potilailla, joilla on samanaikaisia ​​sairauksia kuten diabetes mellituksessa ja heikentyneellä immuunitoiminnalla, on lisääntynyt kuolleisuusriski.

Lisäksi on raportoitu mahdollinen yhteys glomerulaarisen proteinuriasairauden ja SARS-CoV-2-infektion välillä sekä mahdollinen yhteys munuaisten korkean riskin APOL1-genotyyppiin [28]. Nämä ja muut havainnot on myös tiivistetty katsausartikkeliin [29, 30].

SARS-CoV-2-patogeenien diagnostiikka kiinteässä munuaiskudoksessa

SARS-CoV-2 RNA voidaan havaitamunuainenja näyttää tällä hetkellä olevan herkin ja spesifisin virusten havaitsemismenetelmä. Toisaalta PCR-pohjaista menetelmää voidaan käyttää. Kun RNA on eristetty kudoksesta (tuore tai formaliinilla kiinnitetty ja parafiiniin upotettu), SARS-CoV-2:n spesifiset RNA-sekvenssit havaitaan PCR-reaktiossa, joka on samanlainen kuin sivelytesti. Tämä menetelmä soveltuu erityisen hyvin korkean suorituskyvyn ja tartunnan varmentamiseen. Toisaalta viruksen RNA voidaan havaita suoraan kudosleikkeestä in situ -hybridisaatiolla (ISH). Tätä tarkoitusta varten käytetään komplementaarisia koettimia, jotka sitoutuvat spesifisesti viruksen RNA:han. Tämä sitoutuminen voidaan visualisoida käyttämällä fluoresoivia (FISH) tai kromogeenisiä (CISH) väriaineita [15, 16]. Tämä menetelmä on hieman monimutkaisempi, mutta tarjoaa soluspesifisen analyysin viruksen sijainnista. On myös mahdollista analysoida muita geenejä (tai proteiineja) rinnakkain samassa solussa, esim. virusreseptoria ACE2, käyttämällä kaksois- tai moninkertaista ISH:ta (. Kuva 1a). Näillä menetelmillä pystyttiin osoittamaan, että SARS-CoV-2 RNA:ta ei löydy vain keuhkoista, vaan vähäisemmässä määrin myös useista muista elimistä, mukaan lukien munuaisista. Äskettäin julkaistussa artikkelissa verrattiin viruksen havaitsemismenetelmiä kerosiinimateriaalista ja osoitettiin, että in situ -viruksen havaitseminen sekä RNA- että proteiinitasolla on yleensä vaikeampaa munuaisissa kuin keuhkoissa [31]. Braunin et al. [32] SARS-CoV-2 RNA:n havaitseminen munuaisissa onnistui 60 prosentilla (38/63) potilaista. Tämä löydös liittyi korkeampaan ikään, useampaan rinnakkaissairauksien määrään ja lyhentyneeseen potilaan eloonjäämiseen.

On myös mainittava ultrastrukturaalinen tutkimus elektronimikroskopialla (EM) SARS-CoV-2-viruksen havaitsemiseksi.

Te EM:ää käytetään standardimenetelmänä neuropatologiassa (ja sydänpatologiassa) virusinfektion, kuten CMV- tai polyoomaviruksen, havaitsemiseen tai vahvistamiseen. Vaikka SARS-CoV-2:n ultrastrukturaalinen havaitseminen ihmiskudoksesta ja erityisesti ruumiinavausmateriaalista on kaikkea muuta kuin triviaalia, EM:llä ja myös tarkemmilla menetelmillä, kuten immunokulta-EM:llä tai korrelatiivisella valomikroskooppisella EM:llä (CLEM) on mahdollista diagnostista arvoa. [33]. Hienosti kuvitetut tutkimukset Roufosse et al. [34] ja Hopfer et ai. [35] kommentoi EM:n virusten havaitsemisen ongelmia ja tuo esiin erilaisia ​​esineitä, jotka voivat jäljitellä viruspartikkeleita. Näin ollen varovaisuutta tarvitaan käytettäessä elektronimikroskopiaa virusten havaitsemiseen tai elektronimikroskooppisten kuvien ja löydösten tulkintaan, koska on olemassa lukuisia sudenkuoppia ja rakenteita, jotka näyttävät hyvin samanlaisilta kuin viruspartikkelit. Tarkempi kuvaus havaitsemismenetelmistä löytyy myös toisesta tätä erikoisnumeroa käsittelevästä artikkelista.

Lopuksi on syytä mainita, että äsken mainittujen mahdollisesti artefakteille alttiiden menetelmien ja teknisten näkökohtien lisäksi on silti tarpeen arvioida kriittisesti tällä hetkellä saatavilla olevia COVID-19- ja munuaishavaintoja. Suurin osa niistä saatiin hyvin lyhyessä ajassa, julkaistiin nopeasti ja ainakin joissain tapauksissa ilmeisesti ilman perusteellista tarkistusprosessia. Jää avoimeksi, mikä näistä tiedoista kestää kriittistä tarkastelua useammissa tapauksissa tai vastaavilla kontrolleilla.

Käytännön johtopäätökset 4 SARS-CoV-2-viruksen aiheuttaman vakavan infektion aikana munuaisten vajaatoimintaa ja akuuttia munuaisten vajaatoimintaa esiintyy usein potilailla, joilla on terveet munuaiset ja erityisesti potilailla, joilla onmunuainensairaus, johon liittyy krooninen vaurio.

- Akuutti munuaisten vajaatoiminta on histomorfologinen, jolle on tunnusomaista vaikea diffuusi akuutti tubulusvaurio.

- Se, miten munuaisten vajaatoiminnan akuutti komponentti ilmenee, ei ole vielä täysin selvitetty yksityiskohtaisesti, mutta se on oletettavasti monitekijäinen etiologia. Molemmat suorat virusvaikutukset angiotensiinia konvertoivan entsyymin reseptorin 2 (ACE2-reseptorin) kautta, joita esiintyy monissamunuainensoluilla ja epäsuorilla vaikutuksilla, kuten heikentynyt perfuusio tai sytokiinien ja komplementin aktivaatio, voi olla merkitystä.

Toisin kuin muu munuaisten osallisuus systeemisessä virusinfektiossa, SARS CoV-2 ei aiheuta akuuttia T-soluvälitteistä interstitiaalista nefriittiä, ja epäspesifisiä glomerulonefriidejä on raportoitu.

Eettisten ohjeiden noudattaminen Eturistiriita. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J. Singh, E. Vonbrunn, A. Knöll, M. Hermann, M. Büttner Herold, C. Daniel ja A. Hartmann ilmoittavat, ettei heillä ole kilpailevia etuja.

Viitteet

1. Zhou P et al (2020) Keuhkokuumeepidemia, joka liittyy uuteen koronavirukseen, joka on todennäköisesti lepakon alkuperä. Nature 579(7798):270–273

2. Gheblawi M et al (2020) Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2: SARS-coV-2-reseptori ja reniini-angiotensiinijärjestelmän säätelijä: juhlitaan ACE2:n löytämisen 20. vuosipäivää. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A et al (2020) COVIDin ekstrapulmonaaliset ilmenemismuodot-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: uuden taudin vaihe. Cancer Cell 38(5):594-597

5. Wichmann D et al (2020) Ruumiinavauslöydökset ja laskimotromboembolia potilailla, joilla on COVID- 19: prospektiivinen kohorttitutkimus. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L et al (2020) SARS-CoV-2-viruskuorma tartunnan saaneiden potilaiden ylähengitysnäytteissä. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) SARS-coV:n monielin- ja munuaistropismi-2. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) COVID-19-infektion elinspesifiset ilmenemismuodot. Clinic Exp Med.

9. Allison SJ (2020) SARS-CoV-2 munuaisten organoidien infektio estetty liukoisella ihmisen ACE2:lla. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Akuutin munuaisvaurion karakterisointi kriittisesti sairailla potilailla, joilla on vakava koronavirustauti, 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal (2020) Esittelee New Yorkin alueella COVID-sairaalaan joutuneita ominaisuuksia, liitännäissairauksia ja tuloksia{2}}. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F et al (2020) COVID-19-potilaiden aikuispotilaiden kuolleisuuden kliininen kulku ja riskitekijät Wuhanissa, Kiinassa: retrospektiivinen kohorttitutkimus. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y et al (2020) Munuaistauti liittyy COVID-potilaiden sairaalakuolemiin-19. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ et al (2020) ERA-EDTA-rekisterin tulokset osoittavat, että dialyysipotilaiden ja munuaisensiirtopotilaiden COVID-19-kuolleisuus on korkea kaikkialla Euroopassa. Kidney Int 98(6):1540–1548.

15. Westhofff TH et al (2020) SARS-CoV-2:n aiheuttama allograft-infiltraatio ja meningoenkefaliitti haima-munuaissiirron vastaanottajalla. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Oppitunteja kliiniselle nefrologille: SARS-CoV:n aiheuttaman nefroottisen oireyhtymän uusiutuminen-2. J Nephrol 33(6):1369-1372

17. Remmelink M et al (2020) Epäspesifiset post mortem -löydökset huolimatta monielinten viruksen leviämisestä COVID-19-potilailla. kriittinen 24(1):495

18. Su H et al (2020) Munuaisten histopatologinen analyysi 26 COVID-potilaiden kuolemanjälkeisestä löydöstä

19 Kiinassa. Kidney Int 98(1):219–227.

19. Menter T et al (2020) COVID-19-potilaiden kuolemanjälkeinen tutkimus paljastaa diffuusin keuhkorakkuloiden vaurion, johon liittyy vakavia hiussuonien tukkoisuutta ja kirjavia löydöksiä keuhkoissa ja muissa elimissä, mikä viittaa verisuonten toimintahäiriöön. Histopatology 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al (2020) Postmortem munuaispatologian löydökset potilailla, joilla on COVID{2}}. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Histopatologiset ja ultrarakenteelliset löydökset post mortem munuaisbiopsiamateriaalissa 12 potilaalla, joilla on AKI ja COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al (2020) COVID{2}}assosioitunut munuaisvaurio: tapaussarja munuaisbiopsialöydöksistä. J Am SocNephrol 31(9):1948-1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 aiheuttaa munuaisen proksimaalisen tubuluksen spesifisen toimintahäiriön. Kidney Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Munuaisten osallisuus COVID-19 ja kehonulkoisten hoitojen perusteet. NatRev Nephrol 16(6):308-310.

25. Risitano AM et al (2020) Komplementti kohteena COVIDissa-19? NatRev Immunol 20(6):343-344

26. Leppkes M et al (2020) Verisuonten tukkeuma neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen vaikutuksesta COVIDissa-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Vaikealle COVID- 19:lle on tunnusomaista epäsäännöllinen myeloidisoluosasto. Cell 182(6):1419–1440.e23