Eksogeenisten ketogeenisten lisäravinteiden hyödylliset vaikutukset ikääntymisprosesseihin ja ikään liittyviin neurodegeneratiivisiin sairauksiin, osa 2

SIRT:illä ja AMPK:lla on myös rooli eliniän mukauttamisessa. AMPK-välitteisten polkujen aktivoituminen alhaisilla energiatasoilla vaikuttaa glukoosin tuotannon estämiseen, beetahapetuksen (rasvanpolton) lisääntymiseen sekä mitokondrioiden toimintojen ja mitokondrioiden biogeneesin edistämiseen [79,80] (Kuva 1).

Solun tärkeimpinä energiantuottajina mitokondrioilla on vaikutusta, joka ylittää sen. Viime vuosina yhä useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että mitokondrioiden toiminta liittyy läheisesti kognitiivisiin kykyihimme ja muistiin. Tämä yhteys tarjoaa uuden tavan ymmärtää paremmin ja ehkäistä kognitiivisia häiriöitä ja muistin menetystä.

Mitokondrioiden rooli ylittää lisääntymisen ja solutoiminnan ylläpitämisen. Uusi tutkimus osoittaa, että mitokondriot ovat ratkaisevan tärkeitä solujen aineenvaihdunnan säätelyssä, soluvaurioiden vähentämisessä ja terveyden ylläpitämisessä. Niiden yhteys muistiin, kognitiivisiin kykyihin ja muuhun johtuu niiden ratkaisevasta roolista solujen energiansyöttöprosessissa. Aivosolut kuluttavat paljon energiaa ja tarvitsevat suuren määrän energiaa ylläpitääkseen normaalia aineenvaihduntaa. Riittämätön energian saanti vaikuttaa hermosolujen selviytymiseen ja toimintaan, mikä johtaa ongelmiin, kuten muistin menettämiseen ja kognitiivisiin häiriöihin.

Mitokondrioiden toimintaan vaikuttavat erilaiset aineet ja elämäntoiminnot. Esimerkiksi liikunta ja painonpudotus edistävät mitokondrioiden lisääntymistä ja tehokasta toimintaa. Oikea ravitsemus ja lisääntynyt antioksidanttipitoisten ruokien saanti voivat myös parantaa mitokondrioiden työtehoa ja vähentää soluvaurioita.

Vaikka mitokondrioiden toiminta liittyy muistiin ja kognitiivisiin kykyihimme, kaikki olosuhteet eivät vaikuta haitallisesti mitokondrioihin. Liiallisen stressin välttäminen, ilmansaasteiden vähentäminen ja positiivisten tunteiden säätelyn oppiminen liittyvät myös läheisesti mitokondrioiden terveyteen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että mitokondriot liittyvät kiinteästi muistiin ja kognitiivisiin kykyihimme. Hyvien elintapojen ylläpitäminen ja kehostasi ja terveydestäsi huolehtiminen auttavat ylläpitämään mitokondrioiden terveyttä ja siirtymään kohti mielenterveyttä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyksiä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymistä.

Napsauta tietää parantaaksesi lyhytaikaista muistia

AMPK vaikuttaa energia-aineenvaihduntaan esimerkiksi fosforyloimalla (i) ACC:itä (asetyyli-CoA-karboksylaaseja), kuten ACC1:tä, jonka ACC1:n esto johtaa rasvahappojen hapettumisen/mitokondrioiden hapettumisen tehostumiseen ja lipogeneesin suppressioon; ja (ii) transkriptiotekijä SREBP1 (sterolia säätelevä elementtiä sitova proteiini 1).

AMPK:n estävä vaikutus johtaa rasvahapposynteesin vähenemiseen [80]. Esitettiin, että AMPK-aktivaatio voi olla lupaava ikääntymistä estävä terapeuttinen kohde esimerkiksi mitokondrioiden toimintahäiriöiden parantamisen vuoksi. AMPK:n aktivaatio ei ainoastaan ​​vähennä anabolisten reittien aktiivisuutta ja lisää katabolisten reittien aktiivisuutta, mikä lisää energiaa (ATP) tuottavien reittien aktiivisuutta ja vähentää energiaa (ATP) kuluttavia prosesseja, vaan myös pidentää diabetespotilaiden elinikää [79] ,80].

Lisäksi AMPK-aktiivisuuden lisääntyminen vähentää proinflammatoristen sytokiinien ilmentymistä, minkä vuoksi solujenvälisen kommunikoinnin moduloiminen (kuva 1) inhiboi edistyneitä glykaation lopputuotteita (AGE) - aiheutti transkriptiotekijän NF-KB (nukleaarinen faktorikappa-valo-) tason nousun. aktivoitujen B-solujen ketjun tehostaja) mRNA ja proteiini [81].

AMPK-aktivaatio voi kuitenkin tukahduttaa tulehdusta tulehdusvasteen indusoijan NF-κB kautta muilla reiteillä, esimerkiksi laukaisemalla SIRT1:n, PGC-1 (peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptori /PPAR-koaktivaattori 1), FOXO:iden ja p53:n ( transkriptiotekijän kasvainsuppressoriproteiini 53) NF-KB-signalointiin tai NF-KB-aktivaattorin ER:n (endoplasmisen retikulumin) stressin ja oksidatiivisen stressin estämisen kautta [82]. Lisäksi AMPK voi lisätä PGC-1-aktiivisuutta ei vain suoraan (fosforyloimalla, ennen PGC1-:n myöhempää deasetylaatiota SIRT1:n toimesta) [83], vaan myös pysäyttämällä mTORC1:n PGC-1-inhibiittorisen vaikutuksen [66] ] (Kuvio 1).

On myös osoitettu, että kalorirajoitukset voivat vaikuttaa SIRT:ien elinkaareen [84], joten SIRT:itä pidetään oletettuina ikääntymistä ehkäisevinä tekijöinä. SIRT:t, kuten SIRT1 ja SIRT3, voivat havaita alhaiset energiatasot havaitsemalla korkeat NAD+-tasot. SIRT:t ovat luokan III HDAC:n histonideasetylaaseja, jotka entsyymit käyttävät koentsyymiä NAD+ poistaakseen proteiinien asyyliryhmiä, kuten histonien asetyylilysiinitähteitä ja ei- -histonit, kuten PGC-1, FOXO:t, p53 ja NF-κB [69,85].

Ravinteiden puutteessa (kalorirajoitus) ravinteita tunnistavan deasetylaasi SIRT1:n taso on kohonnut (mikä esim. lisää maksan glukoosin tuotantoa PGC:n kautta-1 ), mutta sen tasoa alentaa yliruokinta [86, 87].On osoitettu, että SIRT1:n aktivoituminen (yli-ilmentyminen) voi pidentää elinikää ja sillä on lieventävä rooli kaikissa ikään liittyvissä prosesseissa (tunnusmerkit) (kuva 1) ja useissa sairauksissa, kuten hermoston rappeutumissairauksissa [88–90]. Itse asiassa SIRT1:n ilmentymisen havaittiin vähenevän iän myötä, esimerkiksi aivoissa [91].

Lisäksi osoitettiin myös, että alentunut SIRT1-taso mikrogliassa voi johtaa kognitiiviseen heikkenemiseen (Tau-välitteiset muistivajeet) ikääntymisessä ja hermoston rappeutumiseen IL-1 (interleukiini-1) lisääntyessä [91]. Osoitettiin myös, että kalorirajoitus voi hidastaa Alzheimerin taudin etenemistä esimerkiksi vähentämällä A-plakin kertymistä [92] ja edistämällä pitkäikäisyyttä ja tervettä ikääntymistä [93] todennäköisesti SIRT1-aktivoinnin kautta [93–95], kun taas korkeampi kalorien saanti voi lisätä riskiä Alzheimerin taudin kehittymisestä [96].

SIRT1-tasojen aleneminen osoitettiin myös parietaalisessa aivokuoressa Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, mikä liittyi A:n ja Taun kertymiseen [97], kun taas SIRT1:n aktivaatio voi tukahduttaa -synukleiiniaggregaation [98]. On osoitettu, että SIRT{5}}innostama hermosolujen suojaus voi aiheuttaa eksitotoksisuuden ja hermoston rappeutumisen [99 100] vähenemisen lisäksi myös paremman terveyden ja pidennetyn eliniän, mikä todennäköisesti johtuu PGC:n -1 (mitokondrioiden biogeneesin säätely) aktivoinnista. (Kuva 1) ja FOXO:t (tehostavat stressivastetta autofagian kautta, vastustuskykyä oksidatiiviselle stressille ja DNA-vaurioille ja FOXO30:n kykyä indusoida solusyklin pysähtymistä) sekä p53:n (apoptoosin ja solusyklin säätely) ja SREBP1:n (lipidiaineenvaihdunnan säätely) esto. ) aktivointi [6,88,101,102].

Nämä reitit voivat johtaa lievittäviin vaikutuksiin neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa ja amyotrofisessa lateraaliskleroosissa esimerkiksi SIRT1-tuoman PGC-1-deasetyloinnin (ja aktivoitumisen) kautta [94].

On osoitettu, että SIRT1 voi estää solujen ikääntymistä p53:n kautta (deasetylaatio, mikä estää sekä p53:n että sen proapoptoottisen aktiivisuuden) [103] ja voi moduloida hermosolujen esisolujen kehitystä (kohtaloa) [104]. Osoitettiin myös, että solujen NAD+-taso laski iän myötä (esim. ikääntymisen aikana kertyneiden DNA-vaurioiden aiheuttama), mikä johti SIRT-aktiivisuuden vähenemiseen, mitokondrioiden toimintahäiriöihin [88,105] ja ikään liittyvien sairauksien, kuten hermostoa rappeutuvien sairauksien, kehittymiseen [106]. Näin ollen terapeuttiset työkalut, kuten erilaisten lääkkeiden ja aineenvaihduntaterapioiden antaminen, jotka lisäävät NAD+-tasoja, voivat herättää lievittäviä vaikutuksia ikääntymiseen liittyviin prosesseihin ja sairauksiin sekä edistää pitkäikäisyyttä [6,106] (Kuva 1).

Osoitettiin myös, että insuliini/IGF-1-reseptorin mutaatio, puuttuminen, geneettiset variantit tai inaktivoituminen sekä kalorirajoitus (insuliini/IGF-1-signaloinnin estäminen) (kuva 1) pidentää elinikää, ei vain eri eläimillä, kuten hiirillä, mutta myös epäinhimillisillä [6 107 108] PI3K:n (fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi)/Akt/FOXOs-reitin kautta, mikä edistää stressipuolustusta.

Näissä olosuhteissa (esim. kalorirajoituksen aiheuttama insuliinitason lasku) fosforyloimattomia FOXO:ita voidaan kuljettaa tumaan edistämään useiden geenien transkriptiota (eli niiden fosforylaatio estää niiden translokaatiota ytimeen), mikä johtaa lisääntyneeseen stressiresistenssiin, solusyklin pysähtymiseen, vaurioihin. korjaus ja pidempi käyttöikä (elinikä) [72 109].

2.2. Telomeerien lyhentyminen ja genomin epävakaus

Toistuvien ribonukleoproteiinisekvenssien lyhentynyt pituus eukaryoottisten kromosomien (telomeerin) distaalisissa päissä solunjakautumisen aikana osoitettiin nisäkkäiden fysiologisen ("luonnollisen") ikääntymisen aikana [110].

Jos telomeerien pituus on kuitenkin liian lyhyt, se voi aiheuttaa vaurioita DNA-molekyyleille, solujen vanhenemista, mitokondrioiden toimintahäiriöitä (vähentynyt mitokondrioiden biogeneesi ja toiminnot sekä lisääntynyt ROS/reaktiivisten happilajien taso PGC:n p53-aiheuttaman tukahdutuksen vuoksi -1 / ) ja tulehdus siten ikääntyessään [110–112]. On myös ehdotettu, että telomeraasiaktiivisuuden aktivointi ei vain pidennä eloonjäämisaikaa ja pidennä nisäkkäiden elinikää [3,113], vaan se voi myös olla suotuisaa syöpäsolujen kehitykselle (vanhenemisen ja kuolemattomaksi tekemisen vuoksi) [2,114].

Näin ollen lyhyempi telomeerien ja alhaisen (jos ollenkaan) telomeraasiaktiivisuuden aiheuttama vanheneminen voi estää kasvaimen muodostumisen ainakin eläimillä, joilla on pitkä elinikä [2]. Lisäksi ehdotettiin, että telomereattritiolla voi olla rooli ikään liittyvien hermoston rappeutumissairauksien, kuten Alzheimerin taudin, kehittymisessä [111]. AMPK ja SIRT1 voivat vaimentaa ikääntymiseen liittyvää telomeerien lyhenemistä PGC-1:n kautta (kuva 1), mikä viittaa AMPK/SIRT1-aktivoinnin hyödylliseen rooliin hermostoa rappeutuvissa sairauksissa [115].

Telomeerien lyhenemisen lisäksi myös kromosomaalisella aneuploidialla, somaattisilla mutaatioilla ja kopiomutaatioilla voi olla merkitystä DNA-vaurioissa [116]. Lisäksi DNA-korjausmekanismien viat (kuten perusleikkauksen korjaus), mitokondrioiden DNA-mutaatiot ja ydinlaminan häiriöt voivat myös aiheuttaa genomin epävakautta (geneettisten vaurioiden kertymistä), solujen toimintahäiriöitä ja vanhenemista [63,117–119], joita prosessit voivat aiheuttaa. (tai niillä on rooli) ikään liittyvissä sairauksissa [78].

DNA-vaurio voi todellakin laukaista hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Parkinsonin taudin ja amyotrofisen lateraaliskleroosin, puhkeamisen [120]. Muutokset DNA:n eheydessä ja stabiilisuudessa voidaan saada aikaan sekä eksogeenisten vaikutusten (esim. kemiallisten, fysikaalisten ja biologisten tekijöiden) että endogeenisten vaikutusten (esim. ROS-tason nousun ja DNA:n replikaatiovirheiden) kautta [118].

SIRT1:llä on positiivinen vaikutus DNA:n korjaukseen ja siten genominen epävakaus (kuva 1), mikä viittaa SIRT1-aktivaation vaikutuksen lievittämiseen hermostoa rappeutuviin sairauksiin [115].

2.3. Epigeneettiset muutokset

Epigenomi sisältää molekyylikytkimiä, joilla geenejä voidaan aktivoida tai estää koko eliniän ajan [121]. Osoitettiin, että epigeneettiset muutokset, kuten muutokset DNA:n metylaatiokuvioissa (joka metylaatio on kääntäen verrannollinen geeniaktivaatioon), kromatiinin uudelleenmuotoilu, ei-koodaavien RNA:iden ilmentyminen ja translaation jälkeiset histonimuunnokset voivat myös edistää ikääntymisprosesseja [78,122].

On esimerkiksi osoitettu, että geenien (ja yleensä DNA:n) promoottorisekvenssien (hyper)metylaatio voi johtaa esimerkiksi apoptoosiin liittyvien geenien hiljentymiseen [123], kun taas DNA:n hypometylaatio edistää geenien aktivaatiota [124, 125]. Osoitettiin myös, että iän aiheuttamat muutokset DNA:n metylaatiomallissa (hypermetylaatio tai hypometylaatio) voivat olla tärkeitä ikääntymismekanismissa [126] ja niitä käytettiin ikääntymiskellona (esim. osoitettiin yhteys metyylisytosiini/DNA-metylaation ja iän välillä) [125,127] ].

Sekä DNA:n metylaation globaali väheneminen (joka hypometylaatio voi aiheuttaa ikään liittyvää genomista epävakautta ja telomeerin eheyden menetystä) että promoottorisekvenssien paikkaspesifinen hypermetylaatio havaittiin iän myötä [122–124,128]. Edellinen tutkimus osoitti, että iän aiheuttama hypometylaatio korjattiin kalorirajoituksella [129].

On ehdotettu, että kalorirajoitus voi nostaa SIRT1-transkriptiota, mikä lisää histonien deasetylaatiota ja DNA:n metylaatiota, mikä voi kompensoida sekä SIRT1-aktiivisuuden että DNA-metylaation vähenemistä sekä histoniasetylaation lisääntymistä iän myötä ja eliniän pidentymistä. (esim. ylläpitämällä riittävää DNA:n metylaatiomallia ja genomisen stabiilisuutta) [90 130] (Kuva 1).

Histoniasetyylitransferaasit (HAT:t) voivat kiinnittää asetyyliryhmiä histoneihin, mikä lisää positiivista varausta ja heikentää vuorovaikutusta DNA:n kanssa ja siten tehostaa DNA:n transkriptiota. Toisaalta HDACs voi poistaa asetyyliryhmiä histoneista, mikä tehostaa histonien ja DNA:n välistä vuorovaikutusta, mikä johtaa transkription vähenemiseen.

Näin ollen HDAC-antagonistit voivat helpottaa DNA:n transkriptiota [131,132]. Näiden yllä olevien tulosten perusteella geenien ilmentymistä voidaan estää (hiljentää) paitsi DNA:n metylaatiolla (esim. geenien promoottorisekvenssien metylaatiolla) myös histonien deasetylaatiolla, mikä geenien jatkuva vaimentaminen voi olla tärkeä tekijä progressiivisessa ikääntymisessä [123 ].

Lisäksi histonin metylaatio ja demetylaatio (histonimetyylitransferaasien ja demetylaasien avulla) sekä histonin asetylaatio ja deasetylaatio (HAT:iden ja HDAC:iden avulla) voivat muuttaa elinikää, ikääntymistä ja ikääntymiseen liittyviä sairauksia [124,133,134]. Esimerkiksi SIRT1-n aiheuttama Nk2 homeobox 1:n deasetylaatio voi pidentää elinikää ja viivyttää hiirten ikääntymisprosesseja [133]. On osoitettu, että HDAC:iden (luokat I, II ja IV HDAC:t) estäjät, kuten TrichostatinA, voivat olla tehokkaita hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidossa ja eliniän pidentämisessä [135,136].

Lisäksi HDAC-estäjät vähensivät motoristen hermosolujen kuolemaa, paransivat motorista suorituskykyä, pidensivät eloonjäämisaikaa ja johtivat eliniän pidentämiseen amyotrofisen lateraaliskleroosin hiirimallissa [137], palautuivat pelon oppimiseen, vähensivät A:n kertymistä ja paransivat kognitiivista suorituskykyä hiirimalleissa. Alzheimerin taudista [138 139] ja loi hermosuojan Parkinsonin taudin mallissa [140].

Lisäksi ehdotettiin, että miRNA:t (mikroRNA:t; pienten ei-koodaavien vaimentavien RNA:iden luokka, joilla on rooli mRNA:n translaation säätelyssä) voivat edistää pitkäikäisyyttä ja niillä on merkitystä sekä hermoston rappeutumisessa että ikääntymiseen liittyvissä hermoston rappeutumissairauksissa [141,142]. Esimerkiksi miR-181:n hippokampuksen noususäätely ja siihen liittyvä SIRT1:n ilmentymisen väheneminen ja sen seurauksena synaptisen plastisuuden väheneminen osoitettiin Alzheimerin taudin hiirimallissa [143].

Aktivoitu poly(ADP-riboosi)polymeraasi-1 (PARP-1) lisää ADP-riboosiyksikköjä histoneihin vasteena vakaville, pysyville DNA-vaurioille (esim. oksidatiivisen stressin aiheuttamalle) ja edistää kromatiinin relaksaatiota [144], tehostaa PARylaatiota (tuottaen PAR-polymeerejä epigeneettisenä vaikutuksena) DNA-vauriokohdissa (muutos) [63] ja indusoi hermosolujen kuolemaa moduloimalla geeniekspressiota ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä [145].

Lisäksi ylimääräistä PARP1-aktivaatiota osoitettiin ikääntymisen ja neurodegeneratiivisten sairauksien yhteydessä, mikä johti mitokondrioiden toimintahäiriöihin, hermotulehdukseen, ioneihin ja autofagian (ja mitofagian; esim. mTOR-aktivaation kautta) säätelyhäiriöön [144,146]. Esimerkiksi PARP1 voimistaa tulehdusta NF-KB:n, alentuneen NAD+-tason ja SIRT1-aktiivisuuden kautta, ja sillä on rooli telomeerien lyhentymisessä ja sen seurauksena se lisää vanhenemista, mikä johtaa hermosolujen rappeutumiseen ja lyhentyneeseen elinikään [144,146,147]. Kun SIRT1-aktiivisuus laskee iän myötä [91], tässä tilassa sekä PARP1:n asetylaatio (aktivaatio) että PAPR{13}}-aiheutettu neurotulehdus voivat lisääntyä. Kuitenkin säilyttääkseen toimintansa NAD+-tasojen säilyttämisen kautta, SIRT1 pystyy deaktivoimaan (deasetyloimaan) Parp1:n [148].

Lisäksi PARP1:n lisääntynyt ilmentyminen ja liiallinen aktivaatio osoitettiin Parkinsonin taudissa, Alzheimerin taudissa ja amyotrofisessa lateraaliskleroosissa [145,149,150]. Kuten osoitettiin, A:n ja -synukleiinin kerääntyminen voi aiheuttaa PAPR1:n aktivoitumisen esimerkiksi lisääntyneen ROS-tason kautta; täten lisääntynyt PARP1-aktiivisuus pahentaa Alzheimerin tautia ja Parkinsonin taudin oireita edistämällä vastaavasti A:n ja -synukleiinin aggregaatiota [145,149].

Näin ollen PARP1:n esto voi lievittää hermoston tulehdusta, autofagian säätelyhäiriöitä ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä, mikä estää tulehdukseen (ikään) liittyvien hermoston rappeutumissairauksien kehittymistä (tai lievittää niiden oireita), esimerkiksi SIRT1-aktivaation kautta [146,151].

Osoitettiin myös, että HB-tason nousu voi herättää epigeneettisen (posttranslationaalisen) geenisäätelyn histonien -hydroksibutyrylaatiolla, mikä johtaa geenin ilmentymisen säätelyyn ja mukauttaen siten soluja muuttuneeseen solun energialähteeseen [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com