Eksogeenisten ketogeenisten lisäravinteiden hyödylliset vaikutukset ikääntymisprosesseihin ja ikään liittyviin neurodegeneratiivisiin sairauksiin, osa 3

2.4. Mitokondrioiden toimintahäiriö

Mitokondrioiden toimintahäiriö liittyy mitokondrioiden aktiivisuuden heikkenemiseen, kuten hengitysketjun vikaan, ATP-synteesin ja -tason laskuun sekä ROS-tuotannon lisääntymiseen.

Yhä useampi tutkimus osoittaa, että mitokondrioiden vähentynyt aktiivisuus voi vahingoittaa ihmisten muistia. Mitokondriot ovat tärkeä osa solua. Ne ovat vastuussa energian muuntamisesta solun tarvitsemiksi kemikaaleiksi, mikä tukee solun selviytymistä ja toimintaa. Mitokondriot eivät ole vain energian muuntamisen keskus, vaan ne ovat myös tiiviisti yhteydessä solukalvoihin, endoplasmiseen retikulumiin ja muihin solurakenteisiin. Niillä on tärkeä rooli solujen aineenvaihdunnan säätelyssä, solujen homeostaasin ylläpitämisessä ja solujen suojaamisessa oksidatiivisilta stressivaurioilta.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että mitokondrioiden toimintahäiriöt liittyvät läheisesti muistin heikkenemiseen. Esimerkiksi Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden aivosolujen mitokondrioiden määrä ja toiminta vähenevät merkittävästi, ja mitokondrioiden DNA-vauriot tai mutaatiot voivat myös johtaa dementian esiintymiseen ja etenemiseen. Lisäksi joissakin tutkimuksissa on myös havaittu, että mitokondrioiden heikentynyt antioksidanttikapasiteetti, hidastunut energia-aineenvaihdunta ja häiriintynyt kalsiumioniaineenvaihdunta liittyvät myös muistin heikkenemiseen.

Meidän on kuitenkin katsottava myös positiivista puolta. Edistämällä mitokondrioiden toimintaa ja terveyttä voimme parantaa muistia ja ehkäistä monia ikääntymiseen liittyviä sairauksia. Tässä on muutamia yksinkertaisia ​​tapoja auttaa sinua ylläpitämään terveitä mitokondrioita:

1. Syö tasapainoista ruokavaliota. Ruokavaliossa tulee saada sopiva määrä ravintoaineita, mukaan lukien vitamiinit, kivennäisaineet, proteiinit, hiilihydraatit ja rasvat. Kiinnitä erityistä huomiota antioksidanttien saantiin, joissa on runsaasti B-vitamiinia, C-vitamiinia, E-vitamiinia, seleeniä, sinkkiä jne.

2. Jatka harjoittelua. Kohtuullinen liikunta voi edistää sydän- ja verisuoni- ja hengityselinten terveyttä sekä parantaa mitokondrioiden aineenvaihdunnan tehokkuutta ja toimintakykyä.

3. Vältä huonoja tapoja, kuten liiallista juomista, tupakointia, ylensyöntiä jne., jotka vahingoittavat terveyttäsi.

4. Nuku hyvin. Unella on tärkeä rooli mitokondrioiden toiminnan palautumisessa ja ylläpitämisessä. On suositeltavaa varmistaa 7-8 tuntia unta öisin, ylläpitää säännöllistä biologisen kellorytmiä ja yrittää välttää valvomista myöhään illalla.

Lyhyesti sanottuna meidän tulee kiinnittää huomiota mitokondrioiden terveyteen ja toimintaan sekä edistää mitokondrioiden normaalia toimintaa ja aineenvaihduntaa ylläpitämällä terveellisiä elämäntapoja ja tasapainoista ruokavaliota, mikä parantaa muistia ja suojelee fyysistä terveyttä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Know-lisäaineita lisätäksesi muistia

Tämä ikääntymisen tunnusmerkki voi johtua esimerkiksi vähentyneestä mitokondrioiden biogeneesistä, viallisesta mitofagiasta ja mtDNA-mutaatioista, jotka johtavat prosesseihin (esim. tulehdusprosessien voimistuminen), jotka voivat lyhentää elinikää, voimistaa ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien riskiä [69,153 ].

On todellakin osoitettu, että mitokondrioiden toiminnan heikkeneminen tai mitokondrioiden vauriot voivat olla myös hermostoa rappeuttavien sairauksien [154] kehittymisen taustalla liiallisen ROS-muodostumisen kautta, joka johtaa tulehdukseen ja genomiseen epävakauteen. Nämä prosessit voivat edistää solujen vanhenemista, ikääntymisprosesseja ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien kehittymistä [154].

On myös osoitettu, että lisääntynyt ROS-taso voi synnyttää suojaavia, homeostaattisia (lieventäviä) prosesseja (esim. elinikää rajoittavia soluprosesseja ROS-riippuvaisten, suojaavien, stressireaktioreittien kautta), mutta ikääntymisen myötä yli tietyn tason. , ROS voi aiheuttaa (pahentaa) ikään liittyviä vahinkoja [155].

Osoitettiin, että autofagia (ja mitofagia) väheni iän myötä [156], mikä voi aiheuttaa vaurioituneiden mitokondrioiden kertymistä ja siten lisätä tulehdusta (esim. lisääntyneen ROS-tason aiheuttaman NLRP3/NOD:n kaltaisen reseptorin pyriinidomeenin 3 ja NF-κB:n aktivoitumisen kautta ), solukuolema (esim. kaspaasien ja mitokondrioiden läpäisevyyden siirtymän/mPT-huokosten aktivoituminen ylimääräisen ROS:n vuoksi) ja DNA-vaurio (ROS, joka johtaa apoptoottisen signaloinnin lisääntymiseen, kuten p53) [153].

Lisäksi on osoitettu, että mitokondrioiden ja autofagian puutteilla (jotka eivät ainoastaan ​​synukleiinin ja A-peptidin aggregoituminen vaan myös heikentynyt mitokondrio) voi olla merkitystä hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin, kehittymisessä [153,156–158].

Siten lääkkeet tai interventiot, kuten kalorirajoitus, jotka voivat edistää autofagiaa ja mitofagiaa, siten estävät mitokondrioiden toimintahäiriöitä, ROS-tuotantoa, myrkyllisten proteiinien aggregaatiota, tulehdusta, solukuolemaa ja solujen vanhenemista, voivat viivyttää ikääntymistä, pidentää tervettä elinikää ja lievittää neurodegeneratiivisia sairauksia. [159–161].

Itse asiassa esimerkiksi osoitettiin, että SIRT1:llä on rooli vaurioituneiden mitokondrioiden eliminaatiossa autofagian kautta (autofagiaproteiinien tehostetun aktiivisuuden ansiosta) [162–164] ja mitokondrioiden biogeneesissä (mitokondrioiden biogeneesin lisääntyminen) lisääntyneen transkription kofaktorin PGC:n kautta{{3 }} aktiivisuus [87] (kuva 1), kun taas mitokondriaalinen deasetylaasi SIRT3 kontrolloi (vähentää) ROS-tasoa tehostamalla superoksididismutaasin 2 (SOD2) antioksidanttiaktiivisuutta kalorirajoituksen aikana, mikä lisää oksidatiivisen stressin vastustuskykyä [165].

Lisäksi osoitettiin myös, että lisääntynyt SIRT3-aktiivisuus voi tukahduttaa mPT-huokosten muodostumista, mikä voi estää mitokondrioiden toimintahäiriöitä [166]. Osoitettiin myös, että PGC-1-aktivaatio voi tehostaa mitokondrioiden biogeneesiä ja parantaa mitokondrioiden energia-aineenvaihduntaa, mikä pidentää elinikää ja suojaa hermostoa rappeuttavia sairauksia vastaan ​​[167].

PGC-1 voi sitoa ja aktivoida transkriptiotekijän PPAR (kuuluu tumareseptorien superperheeseen) ja edistää mitokondrioiden biogeneesin lisäksi myös SOD- ja katalaasiaktiivisuutta, glukoosin aineenvaihduntaa ja oksidatiivista fosforylaatiota [162,168–170]. alentaa NF-KB:n ja tulehdusta edistävien sytokiinien [171,172], sekä A-sukupolven [173,174] tasoa.

Itse asiassa PGC1-:n alentunut taso voi heikentää mitokondrioiden hengitystä ja voimistaa tulehdusprosesseja [175]. Lisäksi mitokondrioiden irtoaminen irrottavan proteiinin 1 (UCP1) yli-ilmentymisestä voi myös pidentää elinikää [176].

2.5. Muuttunut solujen välinen viestintä: lisääntyneet tulehdusprosessit

Ikääntymisprosessit liittyvät myös solujen ja solujen välisen yhteyden ja solujen välisen kommunikoinnin epäsääntelyyn, mikä johtaa muun muassa steriiliin (immuunivasteen aktivoituminen ilman patogeenien ilmaantumista), krooniseen, matala-asteiseen tulehdukseen (nimeltään "tulehdus") NF-κB:n aktivoitumiseen. sekä lisääntynyt proinflammatoristen sytokiinien synteesi ja vapautuminen (esim. IL-1 ja TNF-/kasvainnekroositekijä-) [69,125,177,178].

Tulehduksellisten prosessien ja proinflammatoristen sytokiinien lisääntyminen voi myös edistää (laukaisu) ikääntymisprosesseja, esimerkiksi lisääntyneen solunsisäisen multiproteiinisensorin NLRP3-tulehduksen aktivoitumisen, ikääntyvien solujen aiheuttaman proinflammatoristen sytokiinien vapautumisen ja NF-KB-tason sekä signaloinnin kautta [177, 179, 180]. Autofagian vajaatoiminta vanhoissa organismeissa (esim. autofagian aktiivisuuden väheneminen) sekä Alzheimerin tautia ja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla osoitettiin myös [181,182].

Ehdotettiin, että ikääntyminen (esim. iän myötä vähentynyt autofagia) voi stimuloida NF-κB-signalointia, joka transkriptiotekijä NF-KB (samanlainen kuin mitokondrioiden ja A:n aggregaation aiheuttama ROS lisääntyminen) stimuloi tulehdusprosesseja esimerkiksi lisääntyneen NLRP3-ilmentymisen ja IL-1:n vapautuminen [161,179,183–185], kun taas vaurioituneiden mitokondrioiden autofaginen sisäänotto (joka johtaa ROS-tason laskuun) vaimentaa NLRP3-stimulaatiota [161]. Siten ehdotettiin, että autofagia voi saada aikaan anti-inflammatorisen vaikutuksen estämällä NLRP3-tulehdusta, mikä vähentää kaspaasin vaikutuksesta NLRP3-aiheutettua pro-IL-1:n pilkkoutumista sen aktiiviseen muotoon/IL-1 -1 [186 187], mikä johtaa ikääntymisprosessien viivästymiseen [180].

Lisäksi AMPK-signaloinnin vaste heikkenee iän myötä [180 188], mikä lieventää sen NF-KB-signalointia estävää aktiivisuutta [82] (kuva 1) ja heikentää autofagista aktiivisuutta, mikä johtaa lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin ja tulehdussolujen aktivoitumiseen [180] ja voi lyhentää elinikää [82]. ].

Koska mTORC1 pystyy estämään autofagiaa (esim. mitofagia tai muuttuneiden proteiinien makroautofagia), kaikki lääkkeet tai interventiot, jotka voivat estää TORC1:tä (esim. kalorirajoitus, joka johtaa mTOR:n estoon), voivat olla tehokas ikääntymisprosesseja hidastava ja eliniän pidentäjä tulehduksen estämisen kautta [180 ] (kuva 1), jolla voidaan lievittää hermoston tulehduksen lisäksi myös hermoston rappeutumista ja siihen liittyviä sairauksia, kuten Alzheimerin tautia, Parkinsonin tautia ja amyotrofista lateraaliskleroosia [183,189]. Itse asiassa NF-KB-signaloinnin estäminen pystyi estämään ikään liittyviä ominaisuuksia hiirimalleissa, jotka pidentäisivät niiden pitkäikäisyyttä [190].

2.6. Solujen vanheneminen

Solujen vanhenemista voivat aiheuttaa solunsisäiset ja solunulkoiset, genomiset ja epigenomiset haitalliset ärsykkeet ja vauriot, jotka johtavat ikääntymisen tunnusmerkkeihin (esim. ikään liittyvä stressi: oksidatiivinen stressi ja telomeerien lyheneminen; metabolinen sekä ER-stressi; mitokondrioiden toimintahäiriö, proteostaasin menetys) [ 191-193].

Yksi ikääntymisen pääpiirteistä on solujen vanhenemisen voimistuminen (reversiibeli solusyklin pysähtyminen, jota säätelee esim. telomeerin kuluminen/DNA-vaurion aiheuttama p53-riippuvainen DNA-vauriovaste, jossa p53 aktivoituu).

Liiallinen vanhenevien solujen kerääntyminen, jotka solut vähentävät kudosten uusiutumista ja ovat vastustuskykyisiä apoptoosille (esim. antiapoptoottisten Bcl-2/Bsolulymfooma-2-perheen proteiinien lisääntyminen, mikä johtaa resistenssiin apoptoosia indusoiville signaaleille) voi aiheuttaa haitallisia prosesseja ympäröivissä soluissa erittämällä proinflammatorisia aineita (SASP-tekijät, esim. IL-1 ,) ja muita komponentteja (esim. IGF-1) [2,191,194,195].

Esimerkiksi aiemmat tutkimukset osoittavat, että IGF-1 akuutti antaminen voi edistää solujen lisääntymistä ja eloonjäämistä, kun taas IGF-1:n pitkäaikainen antaminen edistää solujen kasvun pysähtymistä ja vanhenemista (ja jälkimmäinen tehostaa ikääntymisprosesseja ja estää kasvainten muodostumista) SIRT1:n kautta. esto ja lisääntynyt p53-aktiivisuus (lisääntyneellä asetylaatiolla) [196] ja autofagian suppressio (esim. mTOR:n kautta) [197] (kuvio 1).
Itse asiassa SIRT1 voi estää vain DNA-vaurioita, vaan myös solujen vanhenemista p53:n deasetyloinnin (eston) kautta, mikä johtaa ikääntymistä estäviin vaikutuksiin [198]. Toisin kuin solujen vanheneminen, solujen hiljentyminen tapahtuu, kun ravitsemus- tai kasvutekijätasot ovat erittäin alhaiset (tai puute), mikä johtaa palautuvaan solusyklin pysähtymiseen. Tässä tilassa solut voivat haitata solun vanhenemisen alkamista [199] ja niillä on rooli kantavuuden ylläpitämisessä [200]. Solujen tasapainoa ylläpitäen kuitenkin solujen vanheneminen on kaksiteräinen miekka [2].

Esimerkiksi solujen vanheneminen voi vähentää maksafibroosia [201], edistää kudosten paranemista ja sillä on rooli paitsi fysiologisissa, myös patofysiologisissa prosesseissa (esim. alkion muodostuminen ja haavan paraneminen) [195] ja ehkäistä syövän kehittymistä [202], mutta liioiteltua. solujen vanhenemisprosessien heikkeneminen ja vanhenevien solujen kertyminen voivat aiheuttaa (tai tehostaa) ikääntymistä ja sen seurauksena ikään liittyvien sairauksien, kuten Alzheimerin taudin ja syövän, kehittymistä [192,195,203–205].

Siksi solujen ikääntymisen lääkkeet vaativat huolellista huomiota. Glukoosipuutteellisissa olosuhteissa AMPK-indusoitu p53-aktivaatio tehostaa solujen selviytymistä (p53-riippuvainen aineenvaihduntapysähdys), mutta liiallinen (kestoinen) AMPK-aktivaatio johtaa lisääntyneeseen p53-riippuvaiseen solun vanhenemiseen [206,207]. Kuitenkin, ei vain SIRT, vaan myös AMPK:n aktivaatio voi parantaa solujen vanhenemista esimerkiksi estämällä proinflammatorisia välittäjäaineita [5,81,82] (kuva 1).

2.7. Proteostaasin menetys ja kantasolujen uupuminen

Iän myötä heikentynyt proteiinien homeostaasi (proteostaasin menetys) voi myös olla ikääntymisen ja siihen liittyvien sairauksien (esim. hermostoa rappeuttavat sairaudet) taustalla, mikä johtaa proteiinisynteesin, hajoamisen ja proteiinien aggregaation, hajoamisen, kokoamisen, laskostumisen ja ihmiskaupan säätelyhäiriöihin [208] ].

Esimerkiksi f ubikitiini-proteasomijärjestelmän ja autofagian aktiivisuus väheni iän myötä [209], kun taas f-proteostaasiverkoston lisääntynyt aktiivisuus (esim. lisääntynyt autofagia) pidensi terveyttä ja elinikää [210]. mTOR-polkujen estäminen (esim. kalorirajoituksella proteiinisynteesin vähentymisen ja autofagian aktivoitumisen kautta) voi parantaa proteiinien homeostaasia ja pidentää elinikää [211 212] (kuva 1).

On osoitettu, että ylläpidetty mitokondrioiden proteostaasi pidensi elinikää ja vähensi A-proteiinin aggregaatiota Alzheimerin taudin malleissa [213]. Lisäksi f-autofagia-lysosomaalisen reitin vähentyneellä aktiivisuudella voi olla rooli sekä Alzheimerin taudin että Parkinsonin taudin ja muiden hermostoa rappeuttavien sairauksien kehittymisessä [77].

Itse asiassa mitofagian aktivointi (jolla autofagia-lysosomaalinen reitti siirtää vaurioituneita/dysfunktionaalisia mitokondrioita) pystyi pidentämään matojen elinikää ja pidentämään kognitiivisia puutteita Alzheimerin taudin malleissa [214,215]. AMPK-aktivaatio voi osallistua proteostaasin ylläpitoon estämällä mTOR:ta ja fosforyloimalla eIF2:ta (eukaryoottinen aloitustekijä 2; tuloksena on proteiinisynteesin heikkeneminen) ja autofagian aktivoinnin kautta [79,80] (kuva 1). Lisäksi osoitettiin myös, että autofagia voi lisääntyä SIRT1:n estämällä mTOR:a [216] (kuva 1).

Siten AMPK/SIRT1:n aktivointi ja mTOR:n (mTORC1, mutta ei mTORC2, koska jälkimmäistä tarvitaan autofagiaan) toiminnan estäminen voi olla lupaava kohde ikääntymistä ehkäisevässä hoidossa [77]. Ikääntyminen ja ikään liittyvät sairaudet voivat todellakin lisätä mTORC1:n säätelyä [77]. 69]. Kantasolujen uupumuksella voi olla merkitystä ikääntymisen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien ilmaantumisessa solujen, kudosten, es- ja elinten regeneratiivisten kykyjen menetyksen vuoksi.

Esimerkiksi hematopoieettisten solujen ja suoliston kantasolujen aktiivisuus ja määrä vähenevät iän myötä, mikä johtaa lymfaattisten solujen määrän ja adaptiivisen immuunivasteen vähenemiseen, anemian kehittymisen riskiin ja myeloidisolujen määrän lisääntymiseen sekä suoliston toimintahäiriöihin [217,218] . Lisäksi osoitettiin myös muiden kantasolujen, kuten hermosolujen kantasolujen, n-toiminnan iästä riippuvainen heikkeneminen [71].

Esitettiin, että kantasolujen ikääntymistä voivat aiheuttaa useat tekijät, kuten DNA-vaurio ja mutaatio, solujen vanheneminen, proteostaasin puutteet, mitokondrioiden toimintahäiriöt ja telomeerien kuluminen [63,71].

Siten voimme päätellä, että AMPK/SIRT-moduloitujen signalointireittien aktivointi, mTOR-vaikutusten estäminen (esim. IIS-reittiä inhiboimalla) ja geeniekspression modulaatio (esim. HDAC-estäjillä) voivat lievittää ikääntymisprosesseja (tunnusmerkkejä) suorien ja epäsuorien kautta. tavalla (esim. yhden ikääntymisen tunnusmerkistä, kuten telomeerien kulumisesta, parantaminen voi parantaa muita ikääntymisen tunnusmerkkejä, kuten vanhenemista ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä), mikä pidentää elinikää ja viivyttää hermostoa rappeuttavien sairauksien ilmaantumista.

For more information:1950477648nn@gmail.com