BCG:n aiheuttama koulutettu immuniteetti: historia, mekanismit ja mahdolliset sovellukset

Abstrakti

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) -rokote löydettiin sata vuotta sitten, ja siitä lähtien se on ollut kliinisesti käyttökelpoinen. BCG:tä ei voida käyttää ainoastaan ​​tuberkuloosin ehkäisyyn, vaan sillä on myös epäspesifinen suojaava vaikutus ihmiskehoon, jota kutsutaan koulutetuksi immuniteetiksi ja jota välittävät synnynnäiset immuunisolut, kuten monosyytit, makrofagit ja luonnolliset tappajasolut. Koulutetun immuniteetin mekanismeja ovat epigeneettinen uudelleenohjelmointi, metabolinen uudelleenohjelmointi ja hematopoieettisten kantasolujen välittämä pitkäaikainen suoja. Harjoiteltu immuniteetti on tähän mennessä osoittanut hyödyllisiä vaikutuksia syöpään, virusinfektioihin, autoimmuunisairauksiin ja moniin muihin sairauksiin, erityisesti virtsarakon syöpään, hengitystieviruksiin ja tyypin 1 diabetekseen. Immuunivasteen moduloiminen BCG:llä on johtanut useiden yhdistelmärokotteiden kehittämiseen. Vaikka BCG:n sairauksien ennaltaehkäisyn erityismekanismia ei ole täysin selvitetty, BCG:n mahdollista roolia ansaitsee lisäselvitys, jolla on suuri merkitys sairauksien ehkäisyssä ja hoidossa.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Avainsanat

BCG, Koulutettu immuniteetti, Epigeneettinen uudelleenohjelmointi, Metabolinen uudelleenohjelmointi, Virusinfektio, Syöpä

Bacillus Calmette-Guérin (BCG) -rokote on Mycobacterium bovis -bakteerin heikennetty kanta, joka on saatu sarjasiirrolla. Albert Calmette ja Camille Guéri eristivät Mycobacterium boviksen ensimmäisen kerran vuonna 1908 glyserolipitoisesta sappiperunaväliaineesta Pasteur-instituutissa Lillessä [1]. Vuodesta 1908 vuoteen 1921 he siirsivät kannan sarjassa ja saivat heikosti virulenssikannan ja lopulta havaitsivat, että kanta suojaa kehoa virulentin Mycobacterium tuberculosis -bakteerin hyökkäyksiltä, ​​ja antoi sille nimen BCG [1]. Koulutettu immuniteetti on synnynnäisten immuunisolujen pitkäaikaista toiminnallista uudelleenohjelmointia, joka syntyy eksogeenisten tai endogeenisten loukkausten seurauksena ja joka johtaa lisääntyneeseen efektoritoimintoon sekundaarisen stimulaation jälkeen, kun se on palannut inaktiiviseen tilaan [2]. Klassiseen immunologiseen muistiin verrattuna koulutetulla immuniteetilla on useita ominaisuuksia. Ensinnäkin solut (myeloidisolut, luonnolliset tappajasolut) ja ituradan koodaamat tunnistus- ja efektorimolekyylit (esim. kuviontunnistusreseptorit, sytokiinit) ovat mukana, jotka eroavat klassisesta immunologisesta muistista. Toiseksi lisääntynyt reaktio toissijaisiin ärsykkeisiin harjoitetun immuniteetin aikana ei ole spesifistä tietylle patogeenille. Lopuksi, koulutettu immuniteetti perustuu muutoksiin synnynnäisten immuunisolujen toiminnallisessa tilassa, jotka jatkuvat viikkoja tai kuukausia, eikä vuosia, alkuperäisen ärsykkeen poistamisen jälkeen [3]. Tässä katsauksessa teimme yhteenvedon BCG-indusoidun koulutetun immuniteetin historiasta, mekanismeista ja mahdollisista sovelluksista.

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

BCG:n aiheuttaman koulutetun immuniteetin historia

BCG:tä annettiin ensimmäisen kerran rokotteena 18. heinäkuuta 1921 Charité-sairaalassa Pariisissa pojalle, jonka äiti oli kuollut tuberkuloosiin [4]. BCG:n massatuotanto alkoi vuonna 1924, ja BCG:n laajalle levinneen ihonsisäisen injektion kautta tapahtuvan rokotuksen myötä sen tehtävän havaittiin olevan enemmän kuin pelkkä tuberkuloosin ehkäisy. Vuonna 1928 Pearl havaitsi ruumiinavaustutkimuksessa, että syövän ilmaantuvuus tuberkuloosipotilailla oli alhainen [5], ja myöhemmät epidemiologiset tutkimukset osoittivat myös, että BCG voi estää lapsikuolleisuutta riippumatta sen vaikutuksesta tuberkuloosiin [6–8]. Tämä herätti suurta kiinnostusta ja esitteli uuden lähestymistavan BCG:n roolin tutkimiseen muissa sairauksissa (kuva 1). MacKaness GB et al. Vuonna 1964 osoitti, että infektio tietyillä bakteeripatogeeneillä antaisi isännässä korkean resistenssin muita ei-sukuisia patogeenejä vastaan, isännällä oli epäspesifinen suoja ("ristisuojaus"). On osoitettu, että BCG voi indusoida isännän vastustuskykyä muita infektioita vastaan ​​[9, 10]. Lisätodisteena BCG:n aiheuttamasta epäspesifisestä suojasta seuraavien vuosien tutkimukset ovat myös osoittaneet, että BCG:llä inokuloidut hiiret voivat estää infektioita, kuten Plasmodium [11] ja Schistosoma manson [12]. Vuonna 1988 Bistoni et ai. sai aikaan huomattavan suojan Candida albicans -rokotteen aiheuttamaa infektiota vastaan ​​kateenkorvaushiirillä, mikä osoittaa, että sytotoksisilla T-soluilla ja B-lymfosyyteillä ei ole keskeistä roolia suojassa C. albicans -infektioita vastaan ​​[13]. Tämä suojaava vaikutus on riippumaton T/B-soluista, mikä viittaa siihen, että BCG:llä voi olla epäspesifinen suojaava vaikutus adaptiivisesta immuniteetista riippumattoman mekanismin kautta. Vuonna 2003 Garly et al. osoitti, että BCG-rokotus länsiafrikkalaisilla lapsilla voi vähentää muiden infektioiden kuin tuberkuloosin aiheuttamaa sairastuvuutta, mikä vähentää kokonaiskuolleisuutta, mikä hyötyy BCG-rokotteen epäspesifisestä suojasta [14]. On vahva argumentti sille, että BCG saa aikaan epäspesifisen suojan muita infektioita vastaan, mutta mekanismi vaatii edelleen lisätutkimuksia. Vuoteen 2011 asti tutkimukset olivat osoittaneet, että nämä epäspesifiset suojaavat vaikutukset välittivät synnynnäiset immuunisolut, kuten monosyytit (Mo), makrofagit (Mφ), luonnolliset tappajasolut (NK), dendriittisolut (DC) ja neutrofiilit. Netea MG et ai. osoitti, että synnynnäinen immuniteetti antoi immuunimuistin synnynnäisille isännän puolustuksille. Ominaisuutta kutsutaan "koulutetuksi immuniteetiksi" [3, 15]. Vuonna 2012 tehty tutkimus, jossa yhdistettiin in vivo- ja in vitro -kokeita, osoitti, että NOD2-välitteinen epigeneettinen muutos histonien metylaatiotasolla (H3K4me3) on mekanismi, jolla BCG tehostaa synnynnäisiä immuunivasteita [16]. Saeed et ai. 2014 osoitti epigeneettisen säätelyn merkityksen monosyyttien ja makrofagien välisessä erilaistumisessa ja koulutetuissa immuunireiteissä [17]. Samaan aikaan Cheng et ai. osoitti, että aineenvaihduntareittien siirtyminen happiglykolyysiin on kriittistä koulutetun immuniteetin ylläpitämiselle [18]. Mitä tulee epigenetiikan ja aineenvaihdunnan indusoiman koulutetun immuniteetin väliseen suhteeseen, vuoden 2016 tutkimus osoitti, että solujen metabolinen uudelleenohjelmointi on keskeinen prosessi BCG-indusoidussa koulutetussa immuniteetissa; aineenvaihdunta ja epigeneettinen modifikaatio kietoutuvat toisiinsa; ja positiiviset palautesilmukat voivat parantaa koulutettuja immunofenotyyppejä [19]. Ottaen huomioon ongelman, että kypsyvien synnynnäisten immuunisolujen (esim. monosyyttien) elinikä verenkierrossa on lyhyt verrattuna harjoitellun immuniteetin kestoon [20], vuonna 2018 tehty tutkimus osoitti, että BCG:n vieminen luuytimeen (BM) muuttaa hematopoieettisten kantasolujen (HSC) ja monitoimisten progenitorisolujen (MPP) transkriptiomallit sekä BCG-indusoidun HSC-uudelleenohjelmoinnin harjoittamat monosyytit/makrofagit ovat kestäviä in vivo ja tarjoavat paremman suojan [21], mikä laajentaa koulutettua immuunimekanismia edelleen hematopoieettisten progenitorien taso.

Cistanche tubulosan edut- vahvistaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Koulutetun immuniteetin mekanismit

Epigeneettinen uudelleenohjelmointi on yksi molekyylimekanismeista, joka saa aikaan koulutetun immuniteetin kehittymisen [22]. Erityyppisiä epigeneettisiä modifikaatioita ovat DNA-modifikaatiot, ei-koodaavat RNA:t, histonimuunnokset ja kromatiinin uudelleenmuotoilu [23]. Epigeneettisen uudelleenohjelmoinnin lisäksi solujen erilaiset aineenvaihduntareitit ovat mukana myös monosyyttien, makrofagien ja NK-solujen harjoittaman immuniteetin säätelyssä ja kehityksessä. Epigeneettinen modifikaatio on menetelmä geenin ilmentymisen kontrolloimiseksi, joka vaatii solujen aineenvaihdunnan koordinointia. Lisäksi epigeneettistä uudelleenohjelmointia säätelevät muutokset immuunisolujen metabolisessa toiminnassa. Koulutetulla immuniteetilla voi olla pitkäaikainen suojaava vaikutus infektioita vastaan, mikä on seurausta vuorovaikutuksesta hematopoieettisten kantasolujen kanssa [21] (Kuva 2).

Kuva 1 BCG ja koulutetun immuniteetin historia

Epigeneettinen uudelleenohjelmointi

BCG indusoi harjoitellun immuniteetin sitoutumalla NOD2-reseptoreihin, ja epigeneettinen rekombinaatio on avain geenin ilmentymisen säätelyyn koulutetun immuniteetin indusoimiseksi [16]. Epigeneettiset mekanismit sisältävät pääasiassa DNA:n metylaation, histonien translaation jälkeiset modifikaatiot ja ei-koodaavan RNA:n säätelyn. DNA:n metylaatio estää normaalisti transkription, kun taas histonimuunnoksilla voi olla monimutkaisempia vaikutuksia [24]. Monosyyttien epigeneettinen uudelleenohjelmointi, jolle on ominaista kromatiinimerkkien kerääntyminen ja muuttunut DNA:n metylaatiostatus, edistää tulehdusta edistävien geenien ilmentymistä, ja aineenvaihdunnan uudelleenjärjestely on immuunivasteiden pitkäaikaisten muutosten taustalla [19]. BCG-rokote indusoi histonimuunnoksia ja epigeneettistä uudelleenohjelmointia ihmisen monosyyteissä tulehduksellisia sytokiinejä, kuten TNF- ja IL--6 [16], koodaavien geenien promoottorikohdissa. Koulutetut monosyytit ja makrofagit osoittivat toiminnallista ja epigeneettistä uudelleenohjelmointia, mikä johti proinflammatoristen sytokiinien IL-6, IL-1 sekä TNF- ja kemokiinien lisääntyneeseen tuotantoon sekä fagosytoosiin ja kuolleisuuteen [25]. Samaan aikaan BCG edistää myös NK-soluja tuottamaan tulehdusta edistäviä sytokiinejä, kuten IL-1 ja IL-6 [26]. Solujen tuottamat proinflammatoriset sytokiinit, kuten TNF-, IL-1 ja IL-6, koordinoivat paikallisia ja systeemisiä tulehdusvasteita. TNF- ja IL-1 aktivoivat peräkkäin paikallisen endoteelin, indusoivat vasodilataatiota, lisäävät verisuonten läpäisevyyttä ja mahdollistavat seerumin proteiinien ja leukosyyttien keräämisen infektiokohtaan. Lisäksi IL-1 yhdessä IL-6:n kanssa aktivoi hepatosyyttejä tuottamaan akuutin vaiheen proteiineja. Nämä proteiinit aktivoivat komplementin ja aiheuttavat patogeenien fagosytoosia makrofagien ja neutrofiilien toimesta [27]. Lisäksi kasvainnekroosin TNF- ja IL-6 lisääntynyt vapautuminen voi estää tuberkuloosia ja virusinfektioita [21, 28]. Viremian väheneminen korreloi voimakkaasti IL-1:n lisääntymisen kanssa [28]. Tehostunut neutrofiilien toiminta jatkuu vähintään 3 kuukautta, ja se liittyy lysiini 4:n (H3K4me3) histoni 3:n trimetylaation genominlaajuiseen epigeneettiseen modifikaatioon [29]. Makrofageja koulutetaan lisäämään erilaisten muodontunnistusreseptorien (TLR4, CD206 ja CD14) ilmentymiä; kemokiinireseptorit (CCR2 ja CXCR4); ja kostimulatoriset ja/tai signalointimolekyylit (CD43, CD14, CD40), jotka korreloivat kromatiinin uudelleenmuotoilumarkkerin H3K4me3 kanssa [30]. Nämä reseptorit helpottavat T-solujen stimulaatiota, angiogeneesiä ja haavan paranemista. Tulehdukselliset sytokiinit ja kemokiinit ovat tärkeimpiä toimijoita synnynnäisessä immuuni laukaisemassa tulehdusvasteessa, ja niillä on keskeinen rooli isännän puolustuksessa mikrobi-infektiota vastaan. Tulehduksellisilla sytokiineilla ja kemokiineilla on ratkaiseva rooli isännän puolustuksessa mikrobi-infektiota vastaan ​​[27, 31]. Paikallisissa kudoksissa olevien synnynnäisten immuunisolujen lisäksi koulutetun immuniteetin on raportoitu indusoituvan myös BM:n myeloidisissa progenitoreissa, mikä johtaa monosyytteihin, joilla on korkeampi immuunipotentiaali ja pidempi kesto [21]. Äskettäinen tutkimus osoitti lisäksi, että BCG-rokote indusoi harjoitellun immuniteetin transkriptomisen, epigenomisen ja toiminnallisen hematopoieettisten kantasolujen, progenitorien ja monosyyttien uudelleenohjelmoinnin kautta [32]. BCG voi muuttaa BM-mikroympäristöä, mikä johtaa sytokiinien tuotantoon patogeeneihin liittyvien molekyylimallien (PAMP) kautta, mikä voi epäsuorasti vaikuttaa hematopoieettisten kanta- ja progenitorisolujen toimintaan [21]. BCG voi kouluttaa synnynnäisiä immuunisoluja tuottamaan enemmän sytokiinejä, joista IL-1 vaikuttaa voimakkaasti myelopoieesiin [33]. IL-1 voi olla endogeeninen välittäjä, joka yhdistää BCG:n aiheuttaman monosyyttien ja makrofagien perifeerisen aktivaation pitkäaikaiseen toiminnalliseen uudelleenohjelmointiin myelooisten progenitorien tasolla.

Kuvio 2 BCG indusoi harjoitellun immuniteetin sitoutumalla NOD2-reseptoreihin. Akt/mTOR-reitti aktivoituu sitten metabolista siirtymistä varten glykolyysiin. BCG indusoi synnynnäisten immuunisolujen epigeneettistä ja metabolista uudelleenohjelmointia synnynnäisen immuniteetin harjoittamiseksi. Epigeneettinen uudelleenohjelmointi ja metabolinen uudelleenohjelmointi vaikuttavat toisiinsa. Vuorovaikutuksessa hematopoieettisten kantasolujen kanssa sillä on pitkäaikainen suojaava vaikutus infektioita vastaan. Kun kehoa stimuloitiin uudelleen BCG:llä, solut tuottivat harjoitusimmunisaation jälkeen enemmän tulehdusta edistäviä tekijöitä

Metabolinen uudelleenohjelmointi

Glykolyysin, oksidatiivisen fosforylaation ja glutamiinin katabolian reitit lisääntyivät perifeerisen veren mononukleaarisoluissa BCG-rokotteen jälkeen [19]. Lisääntynyt glykolyyttinen aineenvaihdunta monosyyteissä johtaa siirtymiseen solujen aineenvaihduntaohjelmassa oksidatiivisesta fosforylaatiosta aerobiseen glykolyysiin (Warburg-ilmiö) [18]. Arts et ai. [19] osoitti, että BCG-indusoitu koulutettu immuniteetti monosyyteissä liittyi metaboliseen siirtymiseen kohti glykolyysiä aktivoimalla Akt/mTOR-reitti. Metaboliitit eivät ainoastaan ​​tarjoa substraatteja biosynteesille, vaan säätelevät myös immuunivasteita signalointireittien ja geeniekspression kautta [34]. Useimmat metaboliitit ovat tärkeitä substraatteja ja kofaktoreita epigeneettiselle entsymaattiselle aktiivisuudelle. Estynyt aineenvaihdunta voi kumota epigeneettiset muutokset in vitro -koulutetussa immuunimallissa, mikä johtaa alentuneisiin sytokiinivasteisiin uudelleenstimulaation yhteydessä [35]. Terveillä yksilöillä, jotka käyttävät metformiinia, joka on rapamysiiniriippuvaisen glykolyysin nisäkäskohteen inhibiittori, on heikentynyt immuunivaste harjoituksen jälkeen histonin H3 lysiini 9 trimetyylimerkkien (H3K9me3) vähentymisen vuoksi [19].

Mahdolliset sovellukset

Tuberkuloosin ehkäisy ja hoito

BCG:tä on käytetty tuberkuloosin ehkäisyyn ja hoitoon 100 vuoden ajan, mutta BCG:n vaikutus vaihtelee ihmisestä toiseen. Lapsille BCG:tä käytetään pääasiassa leviävän tuberkuloosin ehkäisyyn [36]. Ugandassa vuosina 1962–1970 suoritettu testi osoitti, että BCG:llä oli merkittävä ja jatkuva suojaava vaikutus varhaislapsuuden tuberkuloosipitaaliin tällä alueella [37]. Viime vuosina on havaittu, että kun BCG:tä on annettu imeväisille tai kouluikäisille lapsille tiukan tuberkuliinitestauksen jälkeen, keuhkotuberkuloosi voidaan ehkäistä ja aivokalvon tuberkuloosin ja hirssituberkuloosin suojaava vaikutus näyttää olevan suurempi kuin keuhkojen suojaus. tuberkuloosi [38]. Siksi varhainen BCG-rokotus on hyödyllinen näiden sairauksien ilmaantuvuuden vähentämisessä.

Cistanche tubulosa-Antitumorin edut

Syövän terapia

BCG:llä voi olla myös rooli syövissä. Vuonna 1959 Old LJ. et ai. osoitti, että BCG:llä oli kasvaimia estävä vaikutus [39], ja se hidasti kasvaimen etenemistä indusoimalla immuunijärjestelmää stimuloivia vaikutuksia [40]. Vuonna 1976 Morales A. et ai. käytettiin ensimmäisen kerran BCG:tä pinnallisen virtsarakon syövän hoitoon [41]. Tähän asti BCG-hoito on edelleen standardihoito ei-lihakseen invasiivisessa virtsarakon syövässä [42]. Vaikka tutkimuksessa todettiin, että virtsarakon syövän BCG-hoito aiheutti huonoa unen laatua potilailla, joilla oli ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä, BCG:n tehokkuus virtsarakon syöpää vastaan ​​on positiivinen [43]. On havaittu, että koulutettua immuniteettitasoa ja kasvainten vastaista vaikutusta voidaan parantaa modifioimalla BCG:tä ekspressoimaan korkeampaa tasoa avain-PAMP-molekyylejä [44]. Tämä todistaa edelleen BCG:n tehokkuuden virtsarakon syövän hoidossa. Lisäksi BCG voi myös vähentää melanooman riskiä [45], mutta sitä käytetään myös III-vaiheen melanooman hoidossa [46]. Tuore tutkimus osoitti, että BCG voi indusoida mahasyöpäsolujen apoptoosia ja autofagiaa, aktivoida lymfosyyttejä ja tehostaa immuunisolujen kasvainten vastaista aktiivisuutta [47]. Lisäksi lasten varhainen BCG-rokotus liittyy riskiin vähentää keuhkosyövän [48] ja leukemian [49] riskiä, ​​ja aikaisempi BCG-rokotus todennäköisesti vähentää kasvainkuolleisuutta [50]. Toinen tutkimus osoitti, että BCG voi olla tehokas munuaissyöpää ja eturauhassyöpää vastaan ​​[51]. Voidaan nähdä, että BCG:n roolin mekanismin tutkiminen on tärkeää syövän hoidossa.

Antiviraaliset vaikutukset

BCG:llä voi olla antiviraalinen vaikutus useisiin viruksiin. Esimerkiksi BCG:n indusoiman genominlaajuisen epigeneettisen uudelleenohjelmoinnin monosyyteissä on todistettu suojaavan ihmisiä keltakuumeheikennettyjen rokotekantojen kokeellisilta infektioilta, mikä voi olla kriittistä monosyyttien tuottaman IL-1-toiminnan kannalta suojaavan vaikutuksen saavuttamiseksi [ 28]. Koska vanhusten immuunivaste on heikentynyt eri asteisesti kuin nuorten, vanhukset saavat helposti viruksia, niin BCG-rokotus voi olla tehokas ehkäisyvaihtoehto. Tutkimuksessa on havaittu, että vanhusten rokottaminen BCG:llä kolmen peräkkäisen kuukauden ajan kerran kuukaudessa voi merkittävästi estää heidän akuutteja hengitystieinfektioita [52]. Hiirillä tehty kokeellinen tutkimus osoitti, että BCG voi estää erilaisten DNA- ja RNA-virusten, mukaan lukien herpes- ja influenssavirukset, infektioita [53]. Lisäksi satunnaistetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin, että BCG-rokotus ennen influenssarokotusta voi merkittävästi parantaa reaktioamplitudia ja nopeuttaa vasta-aineen induktiota vuoden 2009 epidemia-influenssa A(H1N1) vastaan, ja BCG-rokotus voi myös säädellä. influenssarokotteen vaikutus sytokiinien tuotantokykyyn [54]. Tämän ilmiön esiintyminen voi johtua siitä, että BCG vaikuttaa humoraaliseen ja soluvasteeseen influenssarokotteelle. Kun influenssarokotetta annetaan, BCG:llä elimistössä on tietty vahvistava rooli, joka toimii adjuvanttina ja tehostaa elimistön immuunivastetta influenssaa vastaan. Lisäksi BCG voi myös tehostaa heterologisia reaktioita tetanustoksoidi- ja poliovirusrokotteita vastaan ​​[55]. Äskettäisessä tutkimuksessa yhdistelmä-BCG-rokote rakennettiin lisäämällä EB-virusten BZLF1- ja LMP2-geenejä, ja kahta geeniä ilmentävä rBCG-rokote osoittaa selvästi tehokkaan immunosuppression positiivisen EB-viruksen kasvaimille [56], mikä antaa hyvän idean jatkaa EB-viruksen kehittymistä. tehokkaampia viruslääkkeitä. Lasten tavallisille ja rasvasyylille paikallinen BCG-immunoterapia voi olla uusi, tehokas ja turvallinen valinta [57]. Siitä huolimatta erityyppisillä syylillä on erilainen vaste BCG:hen. Kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrollitutkimus osoitti, että ihonsisäinen BCG-injektio on tehokkaampi virussyylien hoidossa jossain määrin [58]. Lisäksi varhainen BCG-rokotus voi olla hyödyllinen kliinisen oireyhtymän ja sen pitkäaikaisen syyläprosessin lievittämisessä [59]. Yhteenvetona voidaan todeta, että BCG-rokotuksen aika, tapa ja annos vaikuttavat erilaisiin sairauksiin. Siksi on tarpeen selventää BCG:n erityismekanismia sairauksien ehkäisemiseksi. Viime vuosina BCG:llä on havaittu olevan valtava potentiaali koronavirustautia 2019 (COVID-19) vastaan. BCG-rokotteen synnyttämä harjoiteltu immuniteetti voi olla vastustuskykyinen COVID-virukselle-19 [60, 61]. Ensinnäkin, kun ihmiset altistuvat taudinaiheuttajille tai taudinaiheuttajille, he voivat vahvistaa BCG-indusoitua koulutettua immuniteettia syntyessään, mikä on samanlaista kuin uusintarokotus, ja siten vaikuttaa vastustuskykyyn. Toiseksi sen vastustuskyky voidaan saavuttaa estämällä viruksen replikaatiota BCG:llä, mikä johtaa viruskuorman vähenemiseen, jota seuraa tulehduksen ja oireiden väheneminen. BCG:n suojaavaa vaikutusta ei kuitenkaan löydetty toisessa analyysissä [62]. Toisin sanoen, vaikka ihmiset rokotettiin BCG-rokotteella, analyysitulokset voivat olla erilaisia ​​väestön erilaisten ominaisuuksien vuoksi. Kymmenen BCG:tä ei riitä estämään COVID-tautia-19. Tästä syystä BCG:n roolista COVID{32}} ei ole selkeää näyttöä, ja lisätutkimusta tarvitaan.

Autoimmuunisairauksien hoito

BCG:llä voi myös olla valtava potentiaali autoimmuunisairauksia vastaan. Tutkimukset ovat osoittaneet, että BCG-rokotus liittyy hyperglykemian vähenemiseen potilailla, joilla on edennyt tyypin 1 diabetes [63]. Verensokerin lasku on glukoosin tuotannon vähenemisen ja glukoosin kulutuksen lisääntymisen yhteisvaikutus. BCG-rokotus voi stabiloida tai jopa alentaa glykosyloituneen hemoglobiinin tasoa, ja indusoitu TNF-kiihdyttää saarekkeiden itsereaktiivisten T-solujen kuolemaa. Lisäksi glukoosin aineenvaihdunnan systemaattinen muutos oksidatiivisesta fosforylaatiosta aerobiseen glykolyysiin osoitti korkean glukoosin käyttöasteen. Kymmenen yllä olevien mekanismien yhteisvaikutusta voivat saavuttaa tavoitteen alentaa verensokeritasoja. Havainnot autoimmuunidiabeettisten eläinmalleista ovat yhdenmukaisia ​​sen kanssa, että koska BCG:llä on immunomoduloiva vaikutus, se saattaa liittyä GAD65- ja IA-2-positiivisten autovasta-aineiden vähenemiseen Etelä-Intian diabetespotilailla [64]. Lisäksi BCG-infektio voi hiirikokeessa estää kokeellisen autoimmuunisen enkefalomyeliitin kehittymistä [65]. BCG voi myös hidastaa multippeliskleroosin etenemistä ja hidastaa aivovaurioiden etenemistä [66]. Edellä mainitut tutkimukset ovat osoittaneet, että BCG:llä on tärkeä rooli autoimmuuniaivosairauksien hoidossa. Mielenkiintoista on, että kohorttitutkimus osoitti, että BCG ei vaikuttanut astman, ekseeman tai siitepölyn esiintyvyyteen lasten kuukautisten aikana. Vastasyntyneiden BCG-rokotteen yhteydessä on kuitenkin alhainen astman ilmaantuvuus [67]. Tämä näyttää saavutettavan estämällä astmalle spesifisten auttaja-T2--tyypin solujen immuunivastetta. Samalla, koska BCG voi muuttaa luuytimen mikroympäristöä, BCG voi säädellä immuunisolujen kypsymistä ja sytokiinien tuotantoa prosessin alkuvaiheessa tai jopa koko prosessissa, jolloin saavutetaan pitkäaikaisia ​​suojaavia vaikutuksia. Systemaattisessa katsauksessa pääteltiin, että BCG-rokotus ei ehkä ole tehokas ensisijainen ehkäisevä strategia allergisen herkistymisen ja sairauksien kehittymistä vastaan ​​[68]. Siitä huolimatta on olemassa tutkimus, joka viittaa siihen, että BCG-rokotus elämän alkuaikoina voi ehkäistä astmaa säätämällä immuunijärjestelmän kypsymisprosessia [69]. Vaikka ei ole olemassa selkeää näyttöä BCG:n tehokkaasta vaikutuksesta astmaan, on syytä jatkaa tutkimusta BCG:n arvon selvittämiseksi muihin autoimmuunisairauksiin.

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

Muut sairaudet ja mahdolliset haittavaikutukset

BCG:llä voi olla tiettyjä vaikutuksia moniin muihin sairauksiin. Esimerkiksi virtsarakon syövän BCG-immunoterapia liittyy merkittävästi pienentyneeseen Alzheimerin ja Parkinsonin taudin riskiin [70], ja BCG vähentää ihmisen malariatartuntaa osassa vapaaehtoisia [71]. Yllättäen ei ole riittävästi todisteita malarian ehkäisemiseksi BCG-rokotuksella [72, 73]. Ja BCG voi edistää kroonisten tulehdussairauksien etenemistä [74]. Tämä osoittaa, että koulutetulla immuniteetilla on suotuisia vaikutuksia syövän, virusten ja autoimmuunisairauksien hoidossa, mutta harjoitellulla immuniteetilla voi olla myös haitallisia vaikutuksia. Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka on olemassa kirjallisuutta, joka tukee BCG:n aiheuttaman koulutetun immuniteetin suojaavaa vaikutusta joissakin tapauksissa, näyttö muista infektioista ja sairauksista ei aina ole niin vahvaa.

Johtopäätökset

Koulutetusta immuniteetista on vielä paljon opittavaa. Ensinnäkin koulutetun immuniteetin mekanismeja tulisi tutkia syvemmin, mukaan lukien eri solujen molekyylimekanismit ja signalointireitit, ja metabolisen uudelleenohjelmoinnin ja epigeneettisten prosessien lisäselvitystä tarvitaan. Toiseksi sen soveltamisen helpottamiseksi kliinisempiin sairauksiin on tarpeen selventää koulutetun immunisoinnin vaikutusta erilaisiin sairauksiin. Lopuksi, koulutetun immunisoinnin epäspesifistä suojaa voidaan käyttää uuden sukupolven rokotteiden kehittämiseen eri rokotteiden ristiinsuojauspotentiaalin toteuttamiseksi.

Viitteet

1. Petrof SA, Branch A. Bacillus Calmette-guérin (BCG): eläinkokeet ja lasten profylaktinen immunisointi. Am J Public Health Nations Health. 1928;18(7):843–64.

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, et ai. Harjoitetun immuniteetin määrittely ja sen rooli terveydessä ja taudeissa. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375–88.

3. Netea MG, Joosten LA, Latz E, Mills KH, Natoli G, Stunnenberg HG, O'Neill LA, Xavier RJ. Koulutettu immuniteetti: ohjelma synnynnäisen immuunimuistin parantamiseksi terveydessä ja sairauksissa. Tiede. 2016;352(6284):1098.

4. Ravenel M. "BCG:n" tuberkuloosia ehkäisevä rokote. Am Publ Health Assoc. 1928; 18(8):1075.

5. Pearl R. Syövän ja tuberkuloosin patologisista suhteista. Proc Soc Exp Biol Med. 1928;26(1):73–5.

6. Levine MI, Sackett MF. BCG-immunisaation tulokset New Yorkissa. Olen pastori Tuberc. 1946;53:517–32.

7. Ferguson RG, Simes AB. Intialaisten imeväisten BCG-rokotus Saskatchewanissa. Tuberkkeli. 1949;30(1):5–11.

8. Rosenthal SR, Loewinsohn E, Graham ML, Liveright D, Thorne MG, Johnson V. BCG-rokote tuberkuloosikotitalouksissa. Olen Rev Respir Dis. 1961;84:690–704.

9. Mackaness GB. Hankitun soluresistenssin immunologinen perusta. J Exp Med. 1964; 120(1):105–20.

10. Mackaness GB. Immunologisesti sitoutuneiden lymfoidisolujen vaikutus makrofagien aktiivisuuteen in vivo. J Exp Med. 1969; 129(5):973–92.

11. Clark IA, Allison AC, Cox FE. Hiirten suojaaminen babesialta ja plasmodiumilta BCG:llä. Luonto. 1976;259(5541):309–11.

12. Civil RH, Warren KS, Mahmoud AA. Olosuhteet bacille calmette-guérinin aiheuttamalle vastustuskyvylle schistosoma mansoni -infektiolle hiirillä. J

13. Infect Dis. 1978;137(5):550–5. Bistoni F, Verducci G, Perito S, Vecchiarelli A, Puccetti P, Marconi P, Cassone A. Immunomodulaatio Candida albicansin matalavirulenssilla, itävalla variantilla lisätodisteita makrofagien aktivaatiosta yhtenä ei-spesifisen infektiosuojan efektorimekanismeista . J Med Vet Mycol. 1988;26(5):285–99.

14. Garly ML, Martins CL, Balé C, Baldé MA, Hedegaard KL, Gustafson P, Lisse IM, Whittle HC, Aaby P. BCG-arpi ja positiivinen tuberkuliinireaktio, joka liittyy lapsikuolleisuuden vähenemiseen Länsi-Afrikassa, epäspesifinen hyödyllinen vaikutus BCG. Rokote. 2003;21:2782–90.

15. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Koulutettu immuniteetti: muisti isännän synnynnäiselle puolustukselle. Soluisäntämikrobi. 2011;9(5):355–61.

16. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, Jacobs C, van Loenhout J, de Jong D, Stunnenberg HG, et ai. Bacille calme tteguerin indusoi NOD2--riippuvaisen epäspesifisen suojan uudelleeninfektiolta monosyyttien epigeneettisen uudelleenohjelmoinnin kautta. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

17. Saeed S, Quintin J, Kerstens HH, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, Cheng SC, Ratter J, Berentsen K, van der Ent MA, et ai. Monosyyttien ja makrofaagien erilaistumisen epigeneettinen ohjelmointi ja koulutettu synnynnäinen immuniteetti. Tiede. 2014;345(6204):1251086.

18. Cheng Sc, Quintin J, Cramer R, Shepardson K, Saeed S, Kumar V, Giamarellos-Bourboulis E, Martens J, Rao N, Aghajanirefah A, et ai. MTOR- ja HIF{3}}välitteinen aerobinen glykolyysi harjoitellun immuniteetin metabolisena perustana. Tiede. 2014. https://doi.org/10.1126/science.1250684.

19. Arts RJW, Carvalho A, La Rocca C, Palma C, Rodrigues F, Silvestre R, Kleinnijenhuis J, Lachmandas E, Goncalves LG, Belinha A, et al. Immunometaboliset reitit BCG-indusoidussa koulutetussa immuniteetissa. Cell Rep. 2016;17(10):2562–71.

20. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, Chen LS, Grzybek M, Grinenko T, Eugster A, Troullinaki M, Palladini A, Kourtzelis I, et ai. Myelopoieesin progenitorien modulaatio on olennainen osa koulutettua immuniteettia. Cell. 2018;172(1–2):147-161.e12.

21. Kaufmann E, Sanz J, Dunn JL, Khan N, Mendonca LE, Pacis A, Tzelepis F, Pernet E, Dumaine A, Grenier JC et ai. BCG kouluttaa hematopoieettisia kantasoluja luomaan suojaavan synnynnäisen immuniteetin tuberkuloosia vastaan. Cell. 2018; 172(1–2):176–90.

22. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Koulutettu immuniteetti: seuraukset BCG-rokotteen heterologisille vaikutuksille. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2015;109(1):29–35.

23. Zhang Q, Cao X. Synnynnäisen immuunivasteen epigeneettinen säätely infektiolle. Nat Rev Immunol. 2019;19(7):417–32.

24. Donohoe DR, Bultman SJ. Metaboloepigenetiikka: energia-aineenvaihdunnan ja geeniekspression epigeneettisen ohjauksen väliset suhteet. J Cell Physiol. 2012;227(9):3169–77.

25. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, Giamarellos-Bourboulis EJ, Ifrim DC, Logie C, Jacobs L, Jansen T, Kullberg BJ, Wijmenga C, et ai. Candida albicans -infektio tarjoaa suojan uudelleeninfektiota vastaan ​​monosyyttien toiminnallisen uudelleenohjelmoinnin kautta. Soluisäntämikrobi. 2012;12(2):223–32.

26. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Jacobs C, Xavier RJ, van der Meer JW, van Crevel R, Netea MG. BCG-indusoitu koulutettu immuniteetti NK-soluissa: rooli epäspesifisessä suojassa infektioilta. Clin Immunol. 2014;155(2):213–9.

27. Medzhitov R. Mikro-organismien tunnistaminen ja immuunivasteen aktivointi. Luonto. 2007;449(7164):819–26.

28. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, Kumar V, Xavier RJ, Wijmenga C, Joosten LAB, et al. BCG-rokote suojaa kokeellisilta virusinfektioilta ihmisillä indusoimalla koulutettuun immuniteettiin liittyviä sytokiinejä. Soluisäntämikrobi. 2018;23(1):89-100.e5.

29. Moorlag S, Rodriguez-Rosales YA, Gillard J, Fanucchi S, Theunissen K, Novakovic B, de Bont CM, Negishi Y, Fok ET, Kalafati L, et ai. BCG-rokotus indusoi ihmisen neutrofiilien pitkän aikavälin toiminnallisen uudelleenohjelmoinnin. Cell Rep. 2020;33(7): 108387.

30. Jeljeli M, Riccio LGC, Doridot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, Deletang Q, Allanore Y, Kavian N, Batteux F. Koulutettu immuniteetti moduloi tulehduksen aiheuttamaa fibroosia. Nat Commun. 2019;10(1):5670.

31. Ishii KJ, Koyama S, Nakagawa A, Coban C, Akira S. Isännöivät synnynnäisiä immuunireseptoreja ja sen lisäksi, että ne ymmärtävät mikrobi-infektioita. Soluisäntämikrobi. 2008;3(6):352–63.

32. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, Blok BA, Chan J, van der Velden W, Bremmers MEJ, van Crevel R, Handler K, Picelli S, et ai. BCG-rokotus ihmisillä saa aikaan koulutetun immuniteetin hematopoieettisen progenitoriosaston kautta. Soluisäntämikrobi. 2020;28(2):322–34.

33. Dinarello CA. IL-1-perhe ja tulehdustaudit. Clin Exp Rheumatol. 2002;20(5):S1-13.

34. Jha AK, Huang SC, Sergushichev A, Lampropoulou V, Ivanova Y, Loginicheva E, Chmielewski K, Stewart KM, Ashall J, Everts B, et ai. Rinnakkaisten metabolisten ja transkriptiotietojen verkkointegraatio paljastaa metabolisia moduuleja, jotka säätelevät makrofagien polarisaatiota. Immuniteetti. 2015;42(3):419–30.

35. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. In vitro -kokeellinen malli koulutetusta synnynnäisestä immuniteetista ihmisen primaarisissa monosyyteissä. Clin Vaccine Immunol. 2016;23(12):926–33.

36. Trunz BB, Fine P, Dye C. BCG-rokotteen vaikutus lasten tuberkuloosiin ja miliaariseen tuberkuloosiin maailmanlaajuisesti: meta-analyysi ja kustannustehokkuuden arviointi. Lansetti. 2006;367(9517):1173–80.

37. Stanley SJ, Howland C, Stone MM, Sutherland I. Lasten BCG-rokote spitaalia vastaan ​​Ugandassa: lopulliset tulokset. J Hyg (Lontoo). 1981;87(2):233–48.

38. Mangtani P, Abubakar I, Ariti C, Beynon R, Pimpin L, Fine PE, Rodrigues LC, Smith PG, Lipman M, Whiting PF, et ai. BCG-rokotteen antama suoja tuberkuloosia vastaan: systemaattinen katsaus satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista. Clin Infect Dis. 2014;58(4):470–80.

39. Old LJ, Clarke DA, Benacerraf B. Bacillus calmette-guerin -infektion vaikutus hiiren siirrettyihin kasvaimiin. Luonto. 1959; 184(5):291–2.

40. Han RF, Pan JG. Voiko intravesikaalinen bacillus Calmette-guérin vähentää uusiutumista potilailla, joilla on pinnallinen virtsarakon syöpä? Satunnaistettujen kokeiden meta-analyysi. Urologia. 2006;67(6):1216–23.

41. Morales A, Eidinger D, Bruce A. Intrakavitary bacillus calmette-guerin pinnallisten virtsarakon kasvainten hoidossa. J Urol. 1976; 116(2):180–3.

42. Larsen ES, Joensen UN, Poulsen AM, Goletti D, Johansen IS. Bacillus Calmette-guérin -immunoterapia virtsarakon syöpää varten: katsaus immunologisiin näkökohtiin, kliinisiin vaikutuksiin ja BCG-infektioihin. APMIS. 2020;128(2):92–103.

43. Miyake M, Nishimura N, Oda Y, Owari T, Hori S, Morizawa Y, Gotoh D, Nakai Y, Anai S, Torimoto K, et ai. Intravesikaalinen bacillus calmette-guerin -hoidon aiheuttama unen laadun heikkeneminen potilailla, joilla on ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä: funktionaalisten tulosten arviointi kyselylomakkeen ja aktigrafian perusteella. Tukihoito Syöpä. 2022;30(1):887–95.

44. Singh AK, Praharaj M, Lombardo KA, Yoshida T, Matoso A, Baras AS, Zhao L, Srikrishna G, Huang J, Prasad P, et ai. Uudelleen suunniteltu BCG:tä yli-ilmentävä syklinen di-AMP vahvistaa harjoitettua immuniteettia ja osoittaa parempaa tehoa virtsarakon syöpää vastaan. Nat Commun. 2022;13(1):878.

45. Pfahlberg A, Kölmel KF, Grange JM, Mastrangelo G, Krone B, Botev IN, Niin M, Seebacher C, Lambert D, Shafr R, et ai. Käänteinen yhteys melanooman ja aikaisempien tuberkuloosia ja isorokkoa vastaan ​​annettujen rokotusten välillä: FEBIM-tutkimuksen tulokset. J Invest Dermatol. 2002;119(3):570–5.

46. ​​Sfakianos JP, Salome B, Daza J, Farkas A, Bhardwaj N, Horowitz A. Bacillus calmette-guerin (BCG): Sen taistelu patogeenejä ja syöpää vastaan. Urol Oncol. 2021;39(2):121–9.

47. Yao K, Wang W, Li H, Lin J, Tan W, Chen Y, Guo L, Lin D, Chen T, Zhou J et ai. Bacillus Calmette guérin (BCG) aktivoi lymfosyyttejä edistämään mahasyövän MGC-803-solujen autofagiaa ja apoptoosia. Cell Mol Biol. 2018;64(6):11–6.

48. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, Aronson NE. Lapsuuden BCG-rokotuksen ja myöhempien syöpädiagnoosien yhdistäminen: 60-vuotisen kliinisen tutkimuksen seuranta. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.

49. Morra M, Kien N, Elmaraezy A, Abdelaziz O, Elsayed A, Halhouli O, Montasr A, Vu T, Ho C, Foly A, et ai. Varhainen rokotus suojaa lapsuusiän leukemialta: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Sci Rep. 2017;7(1):15986.

50. Biering-Sørensen S, Aaby P, Napirna BM, Roth A, Ravn H, Rodrigues A, Whittle H, Benn CS. Pieni satunnaistettu tutkimus pienipainoisilla lapsilla, jotka saivat Bacillus Calmette-guérin -rokotuksen ensimmäisellä terveyskeskuksen kontaktilla. Pediatr Infect Dis J. 2012;31(3):306–8.

51. Gandhi NM, Morales A, Lamm DL. Bacillus Calmette-guérin -immunoterapia virtsatiesyöpään. BJU Int. 2013;112(3):288–97.

52. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E. Bacillus calmette-guerin -rokotusten tehokkuus akuutin ylempien hengitysteiden infektion ehkäisyssä vanhuksilla. Acta Medica Indonesiana. 2011;43(3):185–9

53. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. BCG-rokotteen epäspesifiset vaikutukset virusinfektioihin. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1473–8.

54. Leentjens J, Kox M, Stokman R, Gerretsen J, Diavatopoulos DA, van Crevel R, Rimmelzwaan GF, Pickkers P, Netea MG. BCG-rokotus parantaa myöhemmän influenssarokotteen immunogeenisyyttä terveillä vapaaehtoisilla: satunnaistettu, lumekontrolloitu pilottitutkimus. J Infect Dis. 2015;212(12):1930–8.

55. Libraty DH, Zhang L, Woda M, Acosta LP, Obcena A, Brion JD, Capeding RZ. Vastasyntyneiden BCG-rokotus liittyy tehostettuun T-auttaja 1 -immuunivasteeseen heterologisille pikkulasten rokotteille. Kokeilut Vaccinol. 2014; 1:31–5.

56. Xue QJ, Yu HX, Liu A, Wang H, Li YQ, Chen T, Wang QL. rBCG:n estävä vaikutus EB-viruspositiivisiin kasvaimiin käyttämällä EB-virusfuusiogeeniä. Appl Microbiol Biotechnol. 2022;106(1):185–95.

57. Salem A, Nofal A, Hosny D. Tavallisten ja tasasyylien hoito lapsilla, joilla on paikallinen elinkelpoinen bacillus calmette-guerin. Pediatr Dermatol. 2013;30(1):60–3.

58. Podder I, Bhattacharya S, Mishra V, Sarkar TK, Chandra S, Sil A, Pal S, Kumar D, Saha A, Shome K, et ai. Immunoterapia virussyylissä intradermaalisella bacillus calmette-guerin -rokotteella verrattuna intradermaaliseen tuberkuliinipuhdistettuun proteiinijohdannaiseen: kaksoissokkoutettu, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan tehokkuutta ja turvallisuutta korkea-asteen hoitokeskuksessa Itä-Intiassa. Intialainen J Dermatol Venereol Leprol. 2017;83(3):411.

59. Ristori G, Romano S, Cannoni S, Visconti A, Tinelli E, Mendozzi L, Cecconi P, Lanzillo R, Quarantelli M, Buttinelli C, et ai. Bacilli calmetteguerinin vaikutukset keskushermoston ensimmäisen demyelinisoivan tapahtuman jälkeen. Neurologia. 2014;82(1):41–8.

60. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Voisiko BCG-rokotus saada aikaan suojaavan koulutetun immuniteetin SARS-CoV-tartuntaa vastaan-2? Front Immunol. 2020. https://doi.org/10.3389/fmmu.2020.00970.

61. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Mandated bacillus Calmette-guérin (BCG) -rokote ennustaa lihotettuja käyriä COVIDin leviämiselle-19. Sci Adv. 2020;6(32):1463.

62. Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Peters B. Todisteiden puute BCG-rokotteen suojasta vakavalta COVID-virukselta-19. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(41):25203–4.

63. Kühtreiber WM, Tran L, Kim T, Dybala M, Nguyen B, Plager S, Huang D, Janes S, Defusco A, Baum D, et ai. Pitkäaikainen hyperglykemian väheneminen edenneessä tyypin 1 diabeteksessa: indusoidun aerobisen glykolyysin arvo BCG-rokotteilla. NPJ-rokotteet. 2018. https://doi.org/10.1038/ s41541-018-0062-8.

64. Sanjeevi CB, Das AK, Shtauvere-Brameus A. BCG-rokotus ja GAD65- ja IA-2-autovasta-aineet autoimmuunidiabeteksessa Etelä-Intiassa. Ann NY Acad Sci. 2002;958:293–6.

65. Lee J, Reinke EK, Zozulya AL, Sandor M, Fabry Z. Mycobacterium bovis bacilli Calmette-guérin-infektio keskushermostossa suppressoi kokeellista autoimmuunienkefalomyeliittiä ja Th17-vasteita IFN-gammasta riippumattomalla tavalla. J Immunol. 2008;181(9):6201–12.

66. Faustman DL, Wang L, Okubo Y, Burger D, Ban L, Man G, Zheng H, Schoenfeld D, Pompei R, Avruch J, et ai. Proof-of-konsepti, satunnaistettu, kontrolloitu kliininen bacillus-calmette-guerin-tutkimus pitkäaikaisen tyypin 1 diabeteksen hoitoon. PLoS ONE. 2012;7(8): e41756.

67. Marks GB, Ng K, Zhou J, Toelle BG, Xuan W, Belousova EG, Britton WJ. Vastasyntyneiden BCG-rokotteen vaikutus atopiaan ja astmaan 7–14-vuotiailla: historiallinen kohorttitutkimus yhteisössä, jossa tuberkuloosiinfektion esiintyvyys on erittäin alhainen ja atooppisen sairauden esiintyvyys on korkea. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):541–9.

68. Arnoldussen DL, Linehan M, Sheikh A. BCG-rokote ja allergia: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(1):246–53.

69. El-Zein M, vanhempi ME, Benedetti A, Rousseau MC. Suojaako BCG-rokotus lapsuusiän astman kehittymiseltä? Epidemiologisten tutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Int J Epidemiol. 2010;39(2):469–86.

70. Klinger D, Hill BL, Barda N, Halperin E, Gofrit ON, Greenblatt CL, Rappoport N, Linial M, Bercovier H. Virtsarakon syövän immunoterapia BCG:llä liittyy merkittävästi pienempään Alzheimerin ja Parkinsonin taudin riskiin. Rokotteet. 2021;9(5):491.

71. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de VegteBolmer M, Teelen K, Hermsen CC, Arts RJW, Behet MC, et ai. Ihmisen hallitun malariainfektion seuraukset BCG-rokotteen jälkeen. Nat Commun. 2019;10(1):874.

72. Witschkowski J, Behrends J, Frank R, Eggers L, von Borstel L, Hertz D, Mueller AK, Schneider BE. BCG tarjoaa lyhytaikaisen suojan kokeelliselle aivomalarialle hiirillä. Rokotteet. 2020;8(4):745.

73. Rodrigues A, Schellenberg JA, Roth A, Benn CS, Aaby P, Greenwood B. Uudelleenrokotus bacillus calmette-Guerin (BCG) -rokotteella ei vähennä afrikkalaisten lasten sairastuvuutta malariaan. Trop Med Int Health. 2007;12(2):224–9.

74. Li X, Wang H, Yu X, Saha G, Kalafati L, Ioannidis C, Mitroulis I, Netea MG, Chavakis T, Hajishengallis G. Myelopoieesin epämuodostunut luontainen immuuniharjoittelu yhdistää tulehduksellisia liitännäissairauksia. Cell. 2022;185:1709–27.