Suoliston mikrobiotan ja isännän immuniteetin ylikuuluminen: vaikutus tulehdukseen ja immunoterapiaan (1)

Abstrakti: Suoliston mikrobit ja niiden aineenvaihduntatuotteet osallistuvat aktiivisesti isännän immuniteetin kehittämiseen ja säätelyyn, mikä voi vaikuttaa sairausherkkyyteen. Tässä tarkastellaan viimeisimpiä tutkimuksen edistysaskeleita suoliston mikrobiota-immuuniakselilla. Keskustelemme yksityiskohtaisesti siitä, kuinka suoliston mikrobiota on vastasyntyneen immuunikehityksen käännekohta, kuten äskettäin paljastuneet ilmiöt, kuten äidin imprinting, kohdunsisäinen suoliston metabolomi ja vieroitusreaktio, osoittavat. Kuvaamme, kuinka suoliston mikrobiota muokkaa sekä synnynnäistä että adaptiivista immuniteettia painottaen metaboliitin lyhytketjuisia rasvahappoja ja sekundaarisia sappihappoja. Selvitämme myös kattavasti, kuinka mikrobiota-immuuniakselin häiriö johtaa immuunivälitteisiin sairauksiin, kuten maha-suolikanavan infektioihin, tulehduksellisiin suolistosairauksiin, kardiometabolisiin sairauksiin (esim. sydän- ja verisuonitaudit, diabetes ja verenpainetauti), autoimmuniteettiin (esim. nivelreuma), yliherkkyys (esim. astma ja allergiat), psyykkiset häiriöt (esim. ahdistuneisuus) ja syöpä (esim. paksusuolen ja maksan syöpä). Käsittelemme myös ulosteen mikrobiotan siirron, probioottien, prebioottien ja ravinnon polyfenolien roolia suoliston mikrobiotan ja niiden terapeuttisen potentiaalin uudistamisessa. Jatkamme, tutkimme, kuinka suoliston mikrobiota moduloi immuunihoitoja, mukaan lukien immuunitarkastuspisteen estäjät, JAK-estäjät ja anti-TNF-hoidot. Mainitsemme lopuksi nykyiset haasteet metagenomiikassa, bakteerittomissa malleissa ja mikrobiotan yhteenvetossa saavuttaaksemme perustavanlaatuisen ymmärryksen siitä, kuinka suoliston mikrobiota säätelee immuniteettia. Kaiken kaikkiaan tässä katsauksessa ehdotetaan immunoterapian tehokkuuden parantamista mikrobiomikohtaisten interventioiden näkökulmasta.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Avainsanat: suoliston mikrobiston dysbioosi; synnynnäinen immuunijärjestelmä; adaptiivinen immuunijärjestelmä; infektio; syöpä; tulehdukselliset suolistosairaudet; ulosteen mikrobiotan siirto

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Esittely

Kukaan ihminen ei ole saari, sanoi John Donne kuvaamaan ihmisen ja yhteiskunnan välisiä suhteita [1]. Tämä pätee kuitenkin myös ihmisen aineenvaihduntaa kuvattaessa. Ihmiset, kuten kaikki muutkin eläimet, ovat syntymästä lähtien kolonisoineet mikrobit, erityisesti ihon ja limakalvojen pinnoilla, kuten maha-suolikanavassa (GIT). GIT:ssä on merkittävä kokoelma mikro-organismeja, jotka tunnetaan nimellä suolen mikrobiota. Se on tasapainoinen koostumus yli 5000 lajista, jotka kuuluvat bakteerien piiriin (esim. 99 % suoliston mikrobiotosta koostuu Firmicutesista, Bacteroidetesista, proteobakteereista ja aktinobakteereista), sienistä (esim. Candida), viruksista (esim. bakteriofagit) ja loisista (esim. flagellates) [2–8]. Suoliston mikrobiota toimii "superorganismina" ihmisisännässä ja auttaa ruoan assimilaatiossa, tuottaa aineenvaihduntatuotteita, jotka ravitsevat isäntää, suojaavat isäntätä infektioilta, ylläpitävät suoliston epiteelisolujen toimintaa ja morfologiaa sekä säätelevät isännän immuniteettia [4, 8–12]. Terveissä olosuhteissa suoliston mikrobiota on tasapainoisessa "eubioosin" tilassa. Kuitenkin sairaiden tilojen aikana suoliston mikrobiota siirtyy epätasapainoiseen dysbioosin tilaan, jossa joko opportunistiset patogeenit kukoistavat ja hyödylliset kommensaalit vähenevät tai molemmat. Isäntä-mikrobiota -suhteen kauneus piilee siinä, että mikrobit muokkaavat kaikkia ihmisen aineenvaihdunnan osa-alueita. Sellaisenaan ruoansulatus- ja ihosairauksien lisäksi suoliston mikrobiotalla on potentiaalia vaikuttaa sairauksien, kuten liikalihavuuden ja astman, sekä psyykkisten häiriöiden, kuten Parkinsonin taudin, patogeneesiin [13,14]. Suoliston mikrobiotan ylikuuluminen isännän immuniteetin kanssa on yksi fysiologisen stabiilisuuden tärkeimmistä piirteistä ja sairauden etiologian mekanismi. Immuunijärjestelmässä on kaksi haaraa, eli synnynnäinen ja mukautuva, jotka yhdessä suojaavat kehoa ulkoisilta ja sisäisiltä uhilta. Luontainen immuunijärjestelmä on "ensimmäinen puolustuslinja" ja tarjoaa nopeat epäspesifiset vasteet immunologiselle ärsykkeelle. Synnynnäiseen immuniteettiin kuuluvat granulosyytit, luonnolliset tappajasolut, dendriittisolut ja makrofagit, jotka imevät patogeenin ja erittävät sytokiinejä ja kemokiineja. Synnynnäisten immuunisolujen rekrytoinnin lisäksi sytokiinit vetävät puoleensa lymfosyyttejä eli B-soluja, jotka tuottavat ainutlaatuisia vasta-aineita spesifiselle patogeeniselle loukkaukselle, ja T-soluja (joka yleensä luokitellaan auttaja-T-soluihin, sytotoksisiin T-soluihin ja sääteleviin T-soluihin). Treg-solut)), jotka molemmat muodostavat adaptiivisen immuniteetin perustan [15,16]. Immuunijärjestelmän molemmat käsivarret ovat tiukasti säädeltyjä, jotta vältetään äärimmäiset yliaktivaatiot tai uupumukset, joissa suoliston mikrobiota on olennainen tekijä (tiivistetty Graphical Abstractissa). Tässä katsauksessa annamme perusteellisen yleiskatsauksen ja keskustelun siitä, kuinka suoliston mikrobiota kokonaisuutena, tiettyjen bakteerilajien ja mikrobiperäisten metaboliittien lisäksi säätelee immuunivasteita. Keskustelemme edelleen siitä, kuinka suoliston mikrobiota-immuuniakseli on poikkeava yleisissä kroonisissa tulehdussairauksissa ja kuinka suoliston mikrobiotan modulointi voisi olla hoitoa tai mahdollista adjuvanttia muille nykyisille hoidoille.

2. Suolen mikrobiston ja niiden aineenvaihduntatuotteiden rooli vastasyntyneen immuunijärjestelmän kehityksessä

Ensimmäinen mikrobien kolonisaatio vastasyntyneessä riippuu synnytystavasta (C-leikkaus vs. emättimen synnytys) ja ruokinnasta (maidonkorvike vs. äidinmaito) [17–19]. Esimerkiksi korvikeruokinnan havaittiin vähentävän suoliston mikrobiston monimuotoisuutta ja laajentavan patogeenisiä bakteereja, kuten Enterobacteriaceae ja Enterococcaceae; tämä suoliston mikrobiot-dysbioosi lisäsi limakalvojen tulehdusaktiivisuutta ja pahensi patologiaa nekrotisoivassa enterokoliittimallissa [20]. Lisäksi raportoitiin C-leikkeen mahdollisuus häiritä tiettyjen mikrobikantojen (esim. LPS:ää ilmentävien bakteerien) siirtymistä äidistä vastasyntyneeseen [21]. Vastasyntyneen immuunijärjestelmää voidaan kuitenkin valmistaa kohdunsisäisen kehityksen aikana, koska yleensä äidin suolistossa ja suussa esiintyviä mikrobeja, kuten Firmicutes, Actinobacteria ja Proteobacteria, löytyy istukasta, napanuorasta ja lapsivedestä [22,23 ]. Vaikka kohdunsisäistä mikrobiomia tutkitaan edelleen, Rackaityte et al.:n vuoden 2020 artikkeli. ehdottaa, että bakteerien kolonisaatio olisi rajoitettua ihmisen suolistossa kohdussa [24]. Lisäksi viimeaikaiset todisteet suoliston sisäisestä metabolomista rajattiin, ja niiden havaittiin olevan rikastettu aminohapoilla (esim. tryptofaani), vitamiineilla (esim. riboflaviinilla) ja, mikä mielenkiintoisempaa, suoliston mikrobiosta peräisin olevilla sappihapoilla [25]. Hygieniahypoteesi ehdottaa, että altistuminen monille mikrobeille varhaisessa elämässä on välttämätöntä vahvan immuunijärjestelmän kehittämiseksi [26]. Kohdunsisäisen kehityksen aikana Foxp3+ CD4+ Treg-solut tukahduttavat sikiön synnynnäistä immuunijärjestelmää estääkseen immuunijärjestelmän kehittymisen äidin antigeenejä vastaan ​​[12]. Syntyessään ja sen jälkeen useat kuviontunnistusreseptorit (PRR), kuten Toll-like reseptorit (TLR) tunnistavat kommensaalien antigeenit suoliston epiteelissä, mikä johtaa vähemmän antimikrobisten peptidien tuotantoon ja immuunitoleranssin muodostumiseen [27]. Näiden ohella Paneth-solut tuottavat antimikrobisia peptidejä, kuten fosfolipaasia-2, lysotsyymiä ja defensiinejä, mutta nämä molekyylit eivät toimi kommensaaleja vastaan ​​ja pikemminkin suojaavat vastasyntyneen suolistoa opportunistisilta taudinaiheuttajilta [22,28]. Bifidobacteria spp. on yksi tärkeimmistä kommensaaleista, jotka vaikuttavat infantiiliin immuniteettiin, kuten T-solujen kypsymiseen [29]. Bifidobakteerien puuttuminen johti äidinmaidon oligosakkaridien tuotannon vähenemiseen ja siihen liittyi suurempi Th2/Th17-immuuniaktivaatio [30]. On huomionarvoista, että korvikkeisiin liittyy vähemmän bifidobakteerien määrää, mutta vaikutus on ohimenevä [31]. Imetyksen jälkeen pennut käyvät läpi äskettäin määritellyn prosessin, jota kutsutaan "vieroitusreaktioksi", joka on muutos suoliston mikrobiotassa, joka tapahtuu, kun jälkeläiset siirtyvät äidinmaidosta kiinteään ruokaan [32]. Vierotusreaktion havaittiin lisäävän bakteerien ja ravinnon metaboliitteja, kuten lyhytketjuisia rasvahappoja (SCFA) ja retinoiinihappoa [32]. Vieroituksen estäminen aiheuttaa patologista jälkiä, mikä lisää allergisen tulehduksen ja paksusuolentulehduksen riskiä [32]. Tämä vastaa muita raportteja, joiden mukaan varhaisen mikrobiotalle altistumisen puuttuminen voi aiheuttaa immunoglobiini E:n (IgE) ylituotantoa ja yliherkkyyttä monille antigeeneille, mikä johtaa astman ja tulehduksellisten suolistosairauden kaltaisiin tiloihin [33–35]. Kaiken kaikkiaan immuunijärjestelmän varhaista kehitystä säätelee suoliston mikrobiota, ja sillä voi olla pitkäkestoinen vaikutus sairausherkkyyteen.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

3. Suoliston mikrobiston ja isännän synnynnäisen immuunijärjestelmän välinen vuorovaikutus

Suoliston mikrobiotan ja isännän limakalvon immuunijärjestelmän välinen vuorovaikutus on kriittinen isännän terveyden ylläpitämisessä, koska se on ensimmäinen puolustuslinja tunkeutuvia suoliston mikrobeja vastaan ​​(tiivistetty Graphical Abstractissa). Limakalvon pinnat ovat osastoituneet immuunivasteilla, mukaan lukien tiheä limakerros, tiiviit liitosproteiinit ja antimikrobiset proteiinit. Suolen synnynnäiset immuunisolut kehittävät toleranssia kommensaalisille bakteereille tunnistamalla invasiivisia patogeenejä ja estämällä niiden kulkeutumisen suolen ontelosta verenkiertoon [36]. Läpäistyään epiteelisuun läpi invasiiviset bakteerit ja patogeeneihin liittyvät molekyylikuviot (PAMP:t eli lipopolysakkaridit/LPS) voivat stimuloida pikarisolujen musiinin vapautumista ja indusoida sisemmän limakerroksen nopean palautumisen [37]. PAMP:t voivat myös indusoida synnynnäisiä immuunivasteita aktivoimalla TLR:itä neutrofiileissä ja makrofageissa [38]. Commensaaliset bakteerit voivat myös esitellä dendriittisoluja (DC:itä) niiden antigeeniesittelyn kautta, mikä puolestaan ​​voi aktivoida TLR:itä kouluttaakseen synnynnäistä immuunijärjestelmää tunnistamaan patogeeniset vs. kommensaaliset mikrobit [39]. Lisäksi limakalvon synnynnäiset immuunisolut, kuten DC:t ja makrofagit, fagosytooivat ja hävittävät tunkeutuvat mikrobit terveissä olosuhteissa [40]. On huomattava, että tietyt DC-alajoukot voivat niellä selektiivisiä bakteerilajeja lamina propriassa vakaassa tilassa [41]. Äskettäin paljastettiin myös, että tyypin 1 tavanomaisten DC:iden esiasteiden kypsymistä välittää monosyyttien ja makrofagien suoliston mikrobiotan aiheuttama tuumorinekroositekijän (TNF) eritys [42]. Makrofagien, neutrofiilien ja DC:iden lisäksi on muitakin erikoistuneita epiteelisoluja, eli pikarisoluja ja Paneth-soluja, jotka vapauttavat erilaisia ​​antimikrobisia aineita, kuten musiineja, defensiinejä, lysotsyymiä, erittävää fosfolipaasi A2:ta ja katelisidiinejä; ne toimivat apu-immuunisoluina ylläpitämään suoliston luontaista immuniteettia [43,44]. Synnynnäiset lymfoidisolut (ILC) ovat toinen synnynnäisen immuunijärjestelmän haara, joka on enimmäkseen ei-sytotoksinen ja erittävä useita efektorisytokiineja [45]. Yhdessä monet synnynnäiset immuunisolupopulaatiot ylläpitävät suoliston mikrobiotan homeostaasia. Kliinisissä sairauksissa suoliston mikroympäristön muutokset edistävät opportunististen patogeenien kasvua ja vähentävät kommensaalibakteerien määrää, eli suoliston mikrobiota dysbioosia [46], joka aiheuttaa epätasapainoisia immuunivasteita (tiivistetty Graphical Abstractissa). Patologisessa ympäristössä neutrofiilit ovat liiallisesti sitoutuneita tulehdus- tai infektiokohdassa ja voivat aiheuttaa limakalvovaurioita lisäämällä tulehdusta edistävää sytokiinien eritystä, matriksin metalloproteaasin tuotantoa ja patologista immuunisoluaktivaatiota [43,47]. Neutrofiilit pidetään normaalisti lepotilassa suoliston mikrobien ekologian häiriintymisen estämiseksi, jota välittää kinaasi 3:sta myötävirtaan oleva adapteriproteiini [48]. Mielenkiintoista on, että neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) induktio johti patogeenin puhdistumaan ja alensi tulehdusta [49]. Antibioottien aiheuttaman suoliston mikrobiota dysbioosin havaittiin myös indusoivan NET-muodostusta, mutta tämä liittyi tulehduksen pahenemiseen [50], mikä korostaa, että tarvitaan lisätutkimuksia suoliston NET:ien roolin määrittämiseksi. Kaiken kaikkiaan sopiva kynnys tai tasapaino synnynnäisen immuunijärjestelmän ja suoliston mikrobiotan välillä on välttämätöntä homeostaasin ylläpitämiseksi ja patofysiologisten tulosten estämiseksi.

4. Suoliston mikrobiotan ja adaptiivisen immuunijärjestelmän välinen vuorovaikutus

Mukautuva immuunijärjestelmä suolen limakalvolla koostuu pääasiassa intraepiteliaalisista lymfosyyteistä (IEL) ja lamina propria -lymfosyyteistä (LPL:istä) [51]. IEL:ien joukossa δ T-solut ovat erillinen T-solujen alajoukko, koska ne ilmentävät Helios-transkriptiotekijää [52]. δ T-lymfosyytit estävät bakteerien leviämistä limakalvoille erittämällä tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja antimikrobisia proteiineja [53,54]. Esimerkiksi δ T-solut stimuloivat CD4+ T-soluvasteita, kuten IL-22:n ja kalprotektiinin vapautumista limakalvolta [55]. Useiden suolistobakteerilajien ja niiden aineenvaihduntatuotteiden, mukaan lukien desulfovibriosta peräisin olevan fosfatidyylietanoliamiinin ja fosfatidyylikoliinin, on todettu edistävän δ-T-solujen laajentumista [56]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kun intraepiteliaaliset δ-T-solut ovat puutteellisia, bakteerien siirtyminen ja invasiivisten patogeenien laajeneminen lisääntyvät [57]. Tätä tukevat vähentyneet verenkierrossa olevat δ-T-solut akuutisti septisillä potilailla [58,59] ja vähentyneet paksusuolen δ-T-solut tulehduksellisilla suolistosairaudilla [60]. Suoliston mikrobiotan ja adaptiivisen immuunijärjestelmän välinen vuorovaikutus estää bakteerien siirtymisen ja infektion (tiivistetty graafisessa tiivistelmässä). Tätä tukee havainto, jonka mukaan suolen adaptiivinen immuunijärjestelmä on tukahdutettu mikrobittomissa hiirissä, ja kommensaalibakteerien tuominen voi stimuloida limakalvon lymfosyyttien, esim. CD4+ T-solujen ja sytotoksisten CD{16 }} T-solut [61]. Sekä sytotoksisen CD8+ T-soluimmuniteetin primaarinen että sekundaarinen vaihe riippuvat CD4+ T-soluista, jotka vaativat ammattimaisten antigeenia esittelevien solujen pohjustusta ja joita CD4+ T-solusignalointi vahvistaa [ 62]. CD8+ T-solut eliminoivat solunsisäiset patogeenit (esim. salmonellan), yleensä DC-välitteisen antigeenin esittelyn avustamana [63]. Salmonella enterican serovar Typhi voi edistää CD8+ T-soluja epigeneettisen modifikaation, eli histonien metylaation ja asetylaation, kautta [64]. Kudoksen muisti-CD8+ T-solut ovat välttämättömiä suojautuessaan uudelleentartuntatapauksilta, ja tätä voidaan tutkia Transient Microbiota Depletion-boosted Immunization -mallilla, joka väliaikaisesti hillitsee mikrobiotan välittämää kolonisaatioresistenssiä [65]. Huomionarvoista on, että B-solut voivat myös fagosytoosia taudinaiheuttajia, kuten salmonellaa, ja aktivoida uudelleen muisti-CD8+ T-soluja ristikkäisesittelyn kautta [66]. T-auttaja 17 -soluilla (Th17) on myös erilliset roolit sekä isännän suojassa että tulehduksen sisäisissä vasteissa. Näyttää siltä, ​​että useimmat Th17-vasteet ovat patologisia, ja yksi uusi havainto on, että kantamaiset suoliston Th17-solut edistävät patogeenisiä efektori-T-soluja suolen ulkopuolisissa sairauksissa [67]. Mielenkiintoista on, että segmentoitujen rihmabakteerien (SFB) stimuloimat Th17-solut eivät ole tulehduksellisia, kun taas Citrobacter spp.:n indusoimat Th17-solut. ovat tulehdusta edistäviä [68]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Th17-solut puuttuvat itiövapaista hiiristä, ja niitä indusoivat tietyt mikrobit, kuten SFB [69] ja muut kommensaalibakteerit [70]. SFB-välitteisen IL-17-stimulaation havaittiin ohjautuvan sytokiinien (esim. IL-6) signaalien avulla [71]. Suoliston mikrobiota voi myös välittää Th17-vasteita. Tutkimuksessa havaittiin, että mikrobiomiriippuvaista Th17-tulehdusta säätelevät 2,6-sialyyliligandit, joissa 2,6-sialyylitransferaasin puutos aiheutti limakalvon Th17-vasteita [72]. Patologisia Th17-soluja voivat edistää myös Actinobacterium Eggerthella lenta sydämen glykosidireduktaasi 2 -entsyymin avulla [73] ja Fusobacterium nucleatum lyhytketjuisen rasvahapon, butyraatin [74] avulla. Säätelevät T-solut (Treg) ovat toinen adaptiivinen immuunisolu, joka tarjoaa immuunitoleranssin GIT:ssä. Varhaisessa iässä luonnollisia Treg-soluja syntyy kateenkorvassa autoimmuunisäätelijän kautta itsetoleranssin aikaansaamiseksi [75,76], ja sitten altistuminen ruokavaliolle ja mikrobiotalle käynnistää perifeerisen tai indusoituvan Treg-tuotannon [32,77–79]. Suoliston mikrobiota voi indusoida Treg-soluja useilla mekanismeilla. Esimerkiksi ILC:t voivat valita mikrobiotospesifisiä ROR t + Treg -soluja ja estää Th17-solujen laajenemisen ylläpitääkseen immuunitoleranssia suolistossa [80]. Helicobacter spp. [81] ja Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] voivat myös indusoida ROR t + Treg -soluvälitteisiä immuunivasteita. Suoliston mikrobiosta peräisin olevan metaboliitin propionaatin (lyhytketjuinen rasvahappo) alentuneet tasot voivat osaltaan edistää Th17/Treg-solujen erilaistumisen patologista epätasapainoa [83,84]. Suoliston mikrobiotalla on myös ratkaiseva rooli erittävän immunoglobuliini A:n (IgA) tuotannon säätelyssä. Immunoglobuliini A:n (IgA) tuotanto kohdistuu ensisijaisesti enteerisiä kommensaaleja ja bakteeriantigeenejä vastaan ​​[85,86]. Sekretorista IgA:ta voidaan tuottaa joko T-soluista riippuvaisia ​​tai T-soluista riippumattomia reittejä pitkin; T-soluista riippuvainen IgA-tuotanto on tärkeämpää suoliston mikrobiotan homeostaasin muokkaamisessa [87]. Varhaisessa iässä IgA-plasmasolut reagoivat kommensaaliseen mikrobiotaan, mikä edistää tasapainoista mikrobiomia [88]. Lisätodisteet tuovat esiin antigeenisen painamisen, joka on välttämätön vasta-ainevasteelle myöhemmässä elämässä [88, 89]. Tämä sisältää IgA:n erittymisen rintamaitoon, jossa IgA:n siirtäminen äidiltä on välttämätöntä jälkeläisten immuunijärjestelmän kehittymiselle [90]. Kun IgA:sta puuttuu, kuten hiirillä on osoitettu, suolen kommensaalit voivat helposti ylittää lamina proprian, mikä johtaa enterobakteerien translokaatioon [91].

cistanche-lisäaine hyödyttää - lisää vastustuskykyä

5. Mikrobien aineenvaihduntatuotteiden ja immuunisäätelyn välinen ylikuuluminen

5.1. Lyhytketjuiset rasvahapot

Suoliston mikrobiotalla on valtava aineenvaihduntakapasiteetti muuntaa isännästä peräisin olevia ja ravinnon komponentteja (lipidejä, hiilihydraatteja ja proteiineja) erilaisiksi metaboliiteiksi, jotka voivat olla joko edullisia tai vaarallisia isännälle. Bakteerien metaboliiteilla, kuten lyhytketjuisilla rasvahapoilla (SCFA), sekundaarisilla sappihapoilla, maitohapolla ja bakteriosiineilla, on antimikrobisia vaikutuksia, jotka suojaavat patogeenisiltä bakteereilta [92,93]. SCFA:ita tuotetaan sulamattomien hiilihydraattien fermentoimalla joidenkin kommensaalien toimesta, mukaan lukien Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis ja Anaerostipes butyraticus [94]. SCFA:t ylläpitävät suoliston homeostaasia normaalissa paksusuolessa osallistumalla suoliston korjaukseen solujen lisääntymisen ja erilaistumisen kautta (kuva 1A). Asetaatti, jota enimmäkseen tuottaa Bifidobacteria spp., ylläpitää suoliston ja suoliston epiteelin estotoimintaa ja säätelee suoliston tulehdusta aktivoimalla G-proteiinireseptoria (GPR) 43 [95]. GPR43-signaloinnin kautta asetaatti edistää mikrobiomireaktiivista IgA-tuotantoa [96]. Tämä liittyy asetaattiin, joka on yksi tärkeimmistä suoliston mikrobien metaboliiteista, joka lisää paksusuolen IgA-tuotantoa ja IgA-pinnoitetta bakteereissa, mukaan lukien Enterobacterales [97]. IgA:n asetaatti-induktio on välttämätöntä suoliston mikrobiotan ylläpitämiseksi homeostaasissa. Patofysiologisissa olosuhteissa asetaatti ja propionaatti, joko yksinään tai yhdistelmänä, voivat tehokkaasti vähentää tulehdusta vähentämällä Th1/Th17:ää ja nostamalla Treg-tasoja [98]. Samoin asetaattilisä emoille, joilla on preeklampsia, voi palauttaa sikiön kateenkorvan Treg-solutuotannon [99], ja asetaatin syöttäminen ei-lihaville diabeettisille hiirille voi vähentää autoreaktiivisia T-soluja [100]. Asetaatin havaittiin myös edistävän T-solujen erilaistumista sekä efektori- että Treg-soluiksi, mikä minimoi Citrobacter-infektion [101]. Butyraatti toimii pääasiassa suoliston homeostaasissa tärkeänä energialähteenä kolonosyyteille [95] ja edistää musiinin vapautumista suoliston esteen homeostaasin ylläpitämiseksi (kuva 1A) [102]. Musiinin lisäksi butyraatti voi edistää epiteelin estettä IL-10R-riippuvaisen claudiinin-2 repression kautta [103]. Immuunivasteita sääteleessään butyraatti voi edistää monosyyttien erilaistumista makrofagiksi estämällä histonideasetylaasi 3:a (HDAC3) [104] ja lisäämällä IFN- ja grantsyymi B:n ilmentymistä CD8+ T-soluissa [105]. Lisäksi butyraatti voi indusoida IL-22-eritystä T-soluista edistämällä aryylihiilivetyreseptorin (AhR) ja hypoksian aiheuttaman tekijän 1 ilmentymistä [106]. Kuten asetaatti, butyraatti voi moduloida immuunivasteita aktivoimalla GPR43:a ja indusoimalla Foxp3+ CD4+ Treg-solujen erilaistumista [100,107]. Butyraatti voi myös edistää indusoituvaa Treg-tuotantoa kiihdyttämällä rasvahappojen hapettumista [108] ja estämällä HDAC:tä [109, 110]. Vertailun vuoksi butyraatin ja propionaatin HDAC:tä estävät vaikutukset suurilla annoksilla vähensivät luokan vaihtavaa DNA:n rekombinaatiota B-soluissa, mikä johti suoliston ja systeemisten T-riippuvaisten ja T-riippumattomien vasta-ainevasteiden heikkenemiseen [111]. Tämä voisi selittää toisen raportin havainnot, jotka koskevat käänteistä korrelaatiota korkeiden IgA-tasojen ja alhaisten SCFA-tasojen välillä, jotka liittyivät parempaan immuunitoleranssiin [112]. On huomattava, että toisin kuin butyraatti, propionaatti vähensi suolen δ-T-solujen IL-17- ja IL-22-tuotantoa [113]. Kaiken kaikkiaan päämekanismeja, joilla SCFA:t ylläpitävät immuunihomeostaasia suolistossa, ovat HDAC:n esto, GPR-signalointi, tulehdusta edistävän sytokiinierityksen estäminen ja IgA-tuotannon edistäminen (kuvio 1A).

Kuva 1. Lyhytketjuisten rasvahappojen ja sappihappojen positiivisten vaikutusten mekanismit immuunijärjestelmään IBD:ssä. (A) Lyhytketjuiset rasvahapot (SCFA:t) ovat ravintokuidun fermentoituja sivutuotteita.

6. Ympäristön mikrobiomihäiriöiden vaikutus immuunijärjestelmään

6.1. Antibioottien aiheuttamat mikrobiomihäiriöt

Antibiootit ovat parantaneet huomattavasti ihmiskunnan kykyä torjua infektioita. Antibioottien vaikutusta mikrobiomiin ei kuitenkaan otettu huomioon vasta viime aikoina. Vastasyntyneen suoliston mikrobisto ja immuunijärjestelmä voivat olla alttiita äidin ohjelmoinnille, kun emän mikrobisto altistuu antibioottihoidolle; Tämän seurauksena jälkeläisillä on lisääntynyt riski sairastua sairauksiin, mukaan lukien tulehdukselliset suolistosairaudet ja autoimmuunisairaudet, sekä yliherkkyys, kuten astma [128–134]. Vastaavasti suora antibioottihoito vauvoille, erityisesti keskosille, muuttaa heidän mikrobikoostumusta ja lisää herkkyyttä erilaisille infektioille, kuten nekrotisoivalle enterokoliitille (NEC) [135–137]. On huomionarvoista, että ulosteen mikrobiotan siirtyminen NEC-potilailta mikrobittomille hiirille osoitti butyraatti- ja Treg-tasojen merkittävää laskua [138]. Imeväisten ohimenevä antibioottialtistus voi myös aiheuttaa mikrobiosta riippuvaista tyypin 3 ILC:n suppressiota, mikä johtaa myöhään alkavaan sepsikseen [139]. Antibiooteilla voi olla useita suoria ja epäsuoria negatiivisia vaikutuksia aikuisten ihmisten terveyteen, kuten tiettyjen mikrobilajien antibioottiresistenssin kehittyminen ja hyödyllisten taksonien häviäminen [140]. Esimerkiksi meropeneemin, gentamysiinin ja vankomysiinin yhdistetty anto lisäsi patobiontien, kuten Enterobacteriaceaen, määrää ja vähensi butyraattia tuottavia kommensaaleja, kuten Bifidobacterium [141]. Samanlaisia ​​havaintoja havaittiin, kun oraaliset antibiootit vähensivät probioottisia bakteereja mikrobiotassa [142]. On myös raportoitu, että siprofloksasiini vähensi nopeasti suoliston mikrobiston rikkautta ja monimuotoisuutta, minkä seurauksena Bacteroidetes-, Lachnospiraceae- ja Ruminococcaceae-bakteerit muuttuivat [143]. Altistuminen antibiooteille vaikuttaa isännän immuunivasteisiin, ja tämä liittyy mikrobiotan muutoksiin. Esimerkiksi hiirillä tehty tutkimus osoitti, että antibioottien aiheuttamat muutokset mikrobiotassa muuttivat Th1/Th2-tasapainoa kohti Th2-dominoivaa immuniteettia, mikä vähensi lymfosyyttejä [144]. Vastasyntyneillä makakeilla havaittiin samanlaisia ​​löydöksiä varhaisen antibioottialtistuksen jälkeen, mikä teki eläimistä alttiimpia bakteeriperäiselle keuhkokuumeelle, samanaikaisesti neutrofiilien vanhenemisen, hyperinflammatorisen ja makrofagien toimintahäiriön kanssa [145]. Vaikka muutokset mikrobipopulaatioissa antibioottihoidon jälkeen vaihtelevat suuresti [141,146], pysyvä teema näyttää olevan lyhytaikainen (ja joissakin tapauksissa pitkäaikainen) tiettyjen peruskivitaksonien ja SCFA:ta tuottavien bakteerien häviäminen [141,147]. Kuten osassa 5.1 korostetaan, SCFA:t stimuloivat CD4+ T-soluja ja ILC:itä tuottamaan anti-inflammatorista IL-22 useilla mekanismeilla [80], mukaan lukien HDAC:n estäminen ja GPR41/43:n stimulaatio [106]. SCFA:t ylläpitävät myös epiteelin estetoimintoa [148]. Johdonmukaiset raportit osoittavat, että antibioottialtistus alentaa SCFA-tasoja [149–151]. Kaiken kaikkiaan antibioottien käytön lisääntyminen sekä imeväisten että aikuisten keskuudessa viittaa siihen, että nämä komplikaatiot kehittyvät todennäköisesti akuutimmin tai hallitsevammin tulevaisuudessa. Varovainen antibioottien käyttö ja jatkuva suoliston mikrobiotan rakenteen ja toiminnan tutkimus ovat edellytyksiä näihin haasteisiin vastaamiselle.

6.2. Ulosteen mikrobiston siirto

Ulosteen mikrobiotan siirto (FMT) on toimenpide, jossa ulosteet siirretään yksilöltä toiselle. Tavoitteena on palauttaa eubioosi ottamalla käyttöön hyödyllisiä kommensaaleja suoliston mikrobiotan dysbioosin kääntämiseen ja immuunitoiminnan palauttamiseen. FMT on vakiinnuttanut asemansa laajalti käytettynä toistuvan C. difficile -infektion hoitona [152]. Viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että FMT voi olla tehokas myös tyypin I diabeteksen ja IBD:n hoidossa [153–156]. Meneillään oleva tutkimus tutkii FMT:n potentiaalia monissa muissa sairauksissa, joilla on vakiintunut yhteys suoliston mikrobiotan dysbioosiin, mukaan lukien kardiometabolinen oireyhtymä, autoimmuunisairaudet, uniapnea, masennus ja skitsofrenia [157–161]. FMT:n eduista on ehdotettu useita mekanismeja. Yksi esimerkki sisältää gramnegatiivisen anaerobisen bakteerin Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis sisältää poikkeuksellisen osan genomisesta DNA:sta, jota on käytetty kapselipolysakkaridien, joiden tiedetään olevan keskeisiä virulenssitekijöitä, tuottamiseen. B. fragilis -bakteerin kahdeksan kapselipolysakkaridin lokuksen joukossa on kaksi kapselipolysakkaridia, joilla on kahtaisioninen varausmotiivi [162]. Äskettäinen tutkimus osoitti, että B. fragilis ja sen metaboliitti polysakkaridi A (yksi kahtaisionisista polymeereistä) pystyvät palauttamaan häiriöttömän Th1/Th2-tasapainon mikrobittomissa hiirissä TLR{10}}välitteisen NF-κB:n aktivoinnin kautta [163 ]. Polysakkaridin kaksoisvarausrakennemotiivi antaa tämän kyvyn [164,165]. Toinen mekanistinen esimerkki FMT:stä sisältää Th17- ja Treg-populaatioiden tasapainottamisen, kuten koliittipotilailla havaitaan [166]. Lisäksi SCFA-tasojen palautuminen on toinen FMT:n etujen mekanismi, kuten aivohalvauksen toipuminen osoittaa [167]. Kuten voidaan odottaa, enteraaliset laajakirjoiset antibiootit voivat mitätöidä FMT:n positiiviset vaikutukset, kuten on havaittu keskosissa, joilla on NEC [168]. Vaikka useita FMT:n hyödyllisiä vaikutuksia on mainittu, on tärkeää tunnustaa, että FMT voi johtaa luovuttajan ulosteessa olevien patogeenisten mikrobien mahdolliseen siirtymiseen elinsiirtopotilaaseen, mikä voi aiheuttaa sepsiksen ja muita sairauksia [8,169].

6.3. Ruokavalion, probioottien ja prebioottien aiheuttamat mikrobiomimuutokset

Suoliston mikrobiomilla on laaja valikoima aineenvaihduntaa, mukaan lukien lipidien, hiilihydraattien ja proteiinien metabolointi. Monet viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet erityisesti mikrobiomin ja ruokavalion väliseen yhteyteen. Ruokavalion lisäaineet, kuten emulgointiaineet, joita on kaikkialla pitkälle jalostetuissa elintarvikkeissa, lisäävät isännän tulehdusta muuttamalla suoliston mikrobiomia [170]. Toisaalta Välimeren tyylinen ruokavalio lisää SCFA:ta tuottavien bakteerien määrää ja minimoi tulehdusta [171]. Lisäksi vähärasvainen vegaaniruokavalio parantaa insuliiniherkkyyttä ja kehon koostumusta lihavilla aikuisilla muuttamalla Bacteroides-bakteerien ja muiden suolistomikrobien esiintyvyyttä [172]. Muilla ruokavalioilla, kuten runsaasti proteiinia sisältävällä ruokavaliolla, on rajallinen vaikutus mikrobiotan koostumukseen [173]. Alla korostamme yksityiskohtaisesti muita ravinnon lähteitä, joilla voi olla joko negatiivinen tai positiivinen vaikutus suoliston mikrobiota-immuuniakseliin.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

6.3.1. Runsaasti suolaa sisältävä ruokavalio

Runsaasti suolaa sisältävä ruokavalio (HSD) liittyy aineenvaihduntahäiriöihin, kuten verenpaineeseen ja liikalihavuuteen. Yli 20 % päiväannoksesta suolan kulutusta pidetään suurena suolan saantina. Suolalla, erityisesti natriumilla, on ratkaiseva rooli homeostaasin ylläpitämisessä. Veren natriumpitoisuus säätelee veren tilavuutta; korkeampi suola lisää veren tilavuutta ja nostaa siten verenpainetta [174]. Sen lisäksi, että se vaikuttaa suoriin hemodynamiikkaan, runsas suolan kulutus voi myös muuttaa suoliston mikrobiota, mikä puolestaan ​​pahentaa aineenvaihduntahäiriöitä. HSD:n vaikutus suoliston mikrobikoostumukseen on raportoitu useissa eri sairauksien hiirimalleissa [175–178]. Hu et al. osoitti, että krooninen runsas suolan saanti johti enterodysbioosiin; erityisesti Actinobacteria, Firmicutes ja Bacteroidetes prosenttiosuudet muuttuivat huomattavasti, ja HSD aiheutti suoliston vuotamista, munuaisvaurioita ja systolisen verenpaineen nousua [178]. Toinen äskettäinen tutkimus osoitti, että HSD:n antaminen hiirille 3 viikon ajan aiheutti merkittävän kasvun Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) -suhteessa ja proteobakteereissa [179], jotka molemmat ovat klassisia suoliston mikrobiotan dysbioosin markkereita ja liittyvät aineenvaihduntahäiriöihin. Samoin toinen tutkimus osoitti, että HSD lisäsi Lachnospiraceae- ja Ruminococcus-bakteerien F/B-suhdetta ja runsautta, mutta vähensi Lactobacilluksen runsautta [177]. Miranda et al. osoitti lisäksi, että HSD vähentää Lactobacillus spp. ja butyraatin tuotanto koliittihiirimallissa [175]. Mikrobiootan muutosten lisäksi suola voi vaikuttaa immuunivasteisiin. Suolan pääkomponentti eli natriumkloridi (NaCl) indusoi patogeenisiä Th17-soluja (IL-17-tuottavia T-auttajasoluja) sekä ihmisen että hiiren naiiveissa CD{12}}-T-soluviljelmässä in vitro [180] . Samoin HSD lisäsi TNF- ja IL-17A:ta ap38-riippuvaisella tavalla ihmisen lamina proprian mononukleaarisista soluista [181] ja stimuloi suoliston Th17-vasteita, mutta esti Treg-solujen toimintaa [182]. mikä pahensi paksusuolentulehduksen vakavuutta hiirillä. Lisäksi lisääntynyt suolan saanti ravinnosta säätelee Th17-soluja ja tulehdusta edistäviä sytokiinejä GM-CSF, TNF- ja IL-2, mikä on tehnyt HSD:stä ympäristöriskitekijän autoimmuunisairauksien kehittymiselle [183]. Kaiken kaikkiaan runsasta suolan saantia pidetään haitallisena, koska se aiheuttaa kielteisiä vaikutuksia suoliston mikrobiotaan ja edistää tulehdusta edistävien välittäjien toimintaa.

6.3.2. Ruokavalion polyfenolit

Ruokavalion polyfenolien on myös tunnistettu yhä enemmän niiden vaikutuksista suoliston mikrobiotaan. Näitä mikroravinteita, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, flavonoidit, antosyaanit, katekiinit ja tanniinit, löytyy useista ruoista ja juomista, kuten vihanneksista, hedelmistä, kahvista ja teestä. Vaikka vain murto-osa polyfenoleista imeytyy suolistossa [184], suurempi imeytymätön osa jää suolistoon ja tukee valittujen bakteeriryhmien kasvua [185]. Esimerkiksi epigallokatekiini-3-gallaatti (EGCG; vihreän teen tärkein katekiini) edistää hyödyllisten Bacteroides- ja Bifidobacterium-bakteerien kasvua ja tukahduttaa patogeenisten Fusobacteriumin, Bilophilan ja Enterobacteriaceaen kukinnan [186]. Sellaisten EGCG:n mikrobiotaa moduloivien vaikutusten on todettu suojaavan hiirillä paksusuolentulehdukselta [187], runsasrasvaisen ruokavalion aiheuttamalta liikalihavuudelle [188–190], säteilyn aiheuttamalta mukosiitilta [191] ja Clostridium difficile -infektiolta (CDI) [192]. . Vaikka EGCG:n vaikutusta mikrobiotaan ei ymmärretä hyvin, useat tutkimukset ehdottavat, että se voisi johtua EGCG:n bakteereja tappavista vaikutuksista, eli (i) H2O2:n tuottamisesta, joka vahingoittaa bakteerin soluseinää [193,194], (ii) bakteerien rasvahappojen estämisestä. ja folaatin biosynteesi [195, 196] ja (iii) oksidatiivisen stressin ja reaktiivisten oksidatiivisten lajien (ROS) muodostumisen indusoiminen herkissä bakteereissa [197]. Polyfenolien, EGCG:n lisäksi, hyödylliset vaikutukset suoliston mikrobiotaan havaittiin myös, ja niihin voitiin viitata Plamadan ja Vodnarin katsauksessa [198]. Yhdessä tämän tutkimusalueen edistysaskeleet auttavat esittämään teen ja muiden polyfenolipitoisten ruokien uudeksi prebioottien alajoukoksi.

6.3.3. Probiootit, prebiootit ja ravintokuitu

Probioottien ja prebioottien käyttöä ja niiden vaikutuksia mikrobiomien koostumukseen tutkitaan runsaasti. Probiootit, joihin usein kuuluu organismeja, kuten Lactobacillus, Bifidobacteria ja hiiva, ylläpitävät suoliston epiteelin estettä alentamalla LPS-tasoja, suojaamalla tiiviitä liitoksia ja vähentämällä tulehdusta edistävien sytokiinien tasoa [199,200]. Erityisenä esimerkkinä Lactobacillus johnsonii -probioottinen lisäys emoille stabiloi sekä emon että jälkeläisten suoliston mikrobiota ja suojasi pentuja retrovirusinfektiolta Th2-immuunivasteiden vähenemisen vuoksi [201]. Huomionarvoista on, että äskettäin osoitettiin, että Peyerin laastarit tehostavat ja välittävät probioottisia (esim. L. reuteri) signaaleja CCR6--ilmentäville pre-germinaalisille keskustomaisille B-soluille edistäen niiden erilaistumista ja autokriinistä TGF:ää -1 aktivointi; tämä johti PD-1-ilmentävän Th1--IgA:n induktioon, suoliston mikrobiot-dysbioosin lievitykseen ja suojautumiseen suoliston tulehdukselta [202]. Prebiootit, mukaan lukien ravintokuidut, kuten inuliini, frukto-oligosakkaridit ja galakto-oligosakkaridit, lisäävät selektiivisesti useita probioottipopulaatioita, pääasiassa Lactobacillus- ja Bifidobacteria-populaatioita. Ravintokuidun, erityisesti fruktaanien ja galakto-oligosakkaridien, lisääntynyt saanti lisäsi Bifidobacterium- ja Lactobacillus spp. muuttamatta -diversiteettiä [203]. Tutkimus on osoittanut, että kun chow-ruokavaliolla ruokitut hiiret vaihdettiin kasvipohjaiseen ruokavalioon, Bacteroides ja Alloprevotella lisääntyivät merkittävästi ja Porphyromonadaceae ja Erysipelotrichaceae vähenivät [204]. Samoin kasvipohjaista ruokavaliota noudattavilla ihmisillä on yleensä suurempi Prevotella-populaatio, ja ne korreloivat pienemmän alttiuden kanssa suolistosairauksille, kuten IBD:lle [2 205 206]. Sekä pro- että prebiootit lisäävät SCFA-tasoja, mikä edistää isännän immuniteettia eri tavoin, mukaan lukien tulehdusta edistävien NF-KB-reittien estäminen ja Treg-solujen induktio [107, 207]. Pro- ja prebioottien yhteiset hyödyt selittävät niiden menestyksen tiettyjen suoliston mikrobiotan dysbioosiin liittyvien metabolisten, allergisten ja autoimmuunisairauksien lievittämisessä [200, 208–211]. On kuitenkin tärkeää tunnustaa, että probiootit toimivat vain aktiivisesti annettuna, eikä niillä ole todistettuja pitkän aikavälin hyötyjä. Tämä liittyy rajalliseen tietoon siitä, kuinka kauan probioottinen profylaksi voisi vakauttaa suoliston mikrobiota keskosilla, joilla on suurempi riski saada tulehdussairauksia [212]. Vaikka harvoin, probioottiset mikrobit voivat itse aiheuttaa bakteeri-infektioita ja endotoksemiaa (Lactobacillus spp.), tai negatiiviset sivuvaikutukset voivat johtua mahdollisesta kontaminaatiosta (Mucormycetes) [8]. Samanlaisia ​​ajatuksia ja huolenaiheita tulisi soveltaa myös prebiooteihin.

7. Mikrobiomin ja immuniteetin vuorovaikutuksen säätelyhäiriö erilaisissa sairauksissa

7.1. Suoliston mikrobiston dysbioosi ja immuunijärjestelmän häiriöt

Suolen epiteelisolut ja limakalvo toimivat fyysisinä esteinä infektiota ja endotoksemiaa vastaan. Suoliston mikrobiotan metaboliitit, kuten SCFA ja sekundaariset sappihapot, säätelevät myös suolen läpäisevyyttä immunomodulaation kautta. On huomionarvoista, että toinen suoliston mikrobiosta peräisin oleva metaboliitti inosiini, jota Bifidobacterium ja A. muciniphila tuottavat, lisää naiivien T-solujen Th1-erilaistumista ja efektoritoimintoa [213]. Suoliston mikrobiot-välitteiset immuunivasteet ovat välttämättömiä suoliston läpäisevyyden estämiseksi. Oletuksena on, että suoliston mikrobiot-dysbioosi lisää suoliston läpäisevyyttä "vuotavasta suolesta", mikä mahdollistaa opportunististen patogeenien ja niiden mikrobituotteiden/toksiinien tunkeutumisen verenkiertoon ja lopulta tulehdusvasteen [214–216]. Tätä ajatusta tukevat useat tunnetut aineenvaihduntatuotteet, kuten fenoli- ja rikkipitoiset yhdisteet, jotka voivat vahingoittaa suoliston epiteeliä [217], häiritä solujen välisiä tiiviitä liitoksia [218] ja edistää bakteerien translokaatiota [219]. Nämä seuraukset, joihin kuuluvat myös immuunisolujen toimintahäiriöt ja kyvyttömyys eliminoida tunkeutuvia taudinaiheuttajia, johtavat tulehdussairauksiin [220,221]. Tässä katsauksen osassa käsitellään mikrobiota-immuuniakselia yleisissä suolistonsisäisissä ja suolenulkoisissa sairauksissa (Kuva 2 ja taulukko 1).

Kuva 2. Suoliston mikrobiot-dysbioosi aiheuttaa useita patofysiologisia tiloja. Ruokavalio, antibiootit ja geneettiset tekijät voivat aiheuttaa suoliston mikrobiota dysbioosia. Suoliston mikrobiot-dysbioosi voi aiheuttaa ja ylläpitää syöpiä, kuten paksusuolensyöpää ja hepatosellulaarista syöpää, sekä tulehdussairauksia, autoimmuunisairauksia ja kardiometabolisia häiriöitä. Suoliston mikrobiotan dysbioosin aiheuttama immuunihäiriö on toinen taudin etiologinen tekijä monien muiden lueteltujen joukossa, mukaan lukien ikä, sukupuoli ja lääkitys.

Taulukko 1. Yhteenveto suoliston mikrobiota–immuuniakselista eri sairauksissa.