Antibiootit ja hermosto – mitkä antibioottihoidon kasvot ovat todellisia, tohtori Jekyll (neurotoksisuus) vai herra Hyde (hermosuojaus)? Osa 1

Abstrakti:

Antibiootit antibakteerisina lääkkeinä ovat pelastaneet monia ihmishenkiä, mutta niistä on myös tullut niiden menestyksen uhri. Niiden laajalle levinnyt väärinkäyttö heikentää niiden infektioiden vastaista tehokkuutta ja aiheuttaa bakteeriresistenssin kehittymistä.

Viime vuosina infektioiden ja muistin välistä suhdetta koskeva tutkimus on saanut yhä enemmän huomiota. Tutkimukset ovat osoittaneet, että infektiolla on tietty vaikutus muistiin, mutta se ei välttämättä ole negatiivinen.

Ensinnäkin infektio voi aiheuttaa tietyn tason kognitiivisia vaurioita. Tämä johtuu siitä, että infektio saa kehon immuunijärjestelmän aktivoimaan ja vapauttamaan joitain hermostoa vahingoittavia sytokiinejä. Nämä sytokiinit pääsevät aivoihin ja vaikuttavat muistiin ja kognitiiviseen toimintaan. Infektion alkuvaiheessa voi esiintyä oireita, kuten tarkkaamattomuutta, unettomuutta ja huimausta, mutta nämä oireet yleensä häviävät toipumisjakson aikana.

Tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että potilaiden muisti paranee infektion jälkeen. Tämä johtuu siitä, että infektio stimuloi immuunijärjestelmää tuottamaan taudinaiheuttajia vastaan ​​vasta-aineita, jotka voivat myös vastustaa muita taudinaiheuttajia. Samaan aikaan infektioprosessin aikana ihmiskeho käy läpi "koulutusta", joka tekee immuunijärjestelmästä herkemmän taistelemaan taudinaiheuttajia vastaan ​​nopeammin ja tehokkaammin. Tämä "koulutusvaikutus" esiintyy myös aivoissa, mikä mahdollistaa hermosolujen paremman yhteyden ja muistojen muodostamisen.

Lisäksi itseluottamuksella ja optimismilla voi olla myös positiivinen vaikutus muistiin. Kun olemme täynnä luottamusta ja optimismia, aivomme erittävät hyödyllisiä kemikaaleja, jotka voivat parantaa aivojen toimintaa ja parantaa aivojen joustavuutta ja muistia. Siksi optimismin, itseluottamuksen ja positiivisen asenteen säilyttäminen infektion aikana voi myös parantaa muistia.

Yleisesti ottaen infektion ja muistin välinen suhde on monimutkainen ja monimuotoinen, millä voi olla jonkin verran kielteisiä vaikutuksia, mutta sillä voi olla myös positiivisia vaikutuksia. Fyysisen ja henkisen terveyden ylläpitäminen ja optimistisen asenteen säilyttäminen ovat aina tärkeitä tekijöitä muistin ja aivojen toiminnan parantamisessa. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen sisältämiin erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Lisäksi irrationaalinen antibioottihoito edistää maha-suolikanavan dysbioosia, mikä lisää monien sairauksien, mukaan lukien neurologisten ja psykiatristen sairauksien, kehittymisen riskiä.

Yksi mahdollisista vaihtoehdoista homeostaasin palauttamiseksi on suun kautta otettavien antibioottien käyttö, jotka imeytyvät huonosti maha-suolikanavasta (esim. rifaksimiini alfa). Näin ollen antibioottihoito voi aiheuttaa neurologisia tai psykiatrisia haittavaikutuksia, joita pidetään usein huomiotta jäävinä ja aliarvostetuina. Lääkkeiden aiheuttamaa neurotoksisuutta havaitaan enimmäkseen beetalaktaamien ja kinolonien jälkeen.

Penisilliini voi aiheuttaa monenlaisia ​​neurologisia toimintahäiriöitä, mukaan lukien enkefalopatia, käyttäytymismuutokset, myoklonus tai kohtaukset. Niiden patomekanismi johtuu gamma-aminovoihappo-GABA-transmission häiriöistä (johtuen -laktaamirenkaan rakenteen ja GABA-molekyylin molekyylien yhtäläisyyksistä) ja bentsodiatsepiinireseptorien (BZD) toiminnan heikkenemisestä.

Toisaalta antibioottien hermostoa suojaavia ominaisuuksia on kuitenkin tutkittu myös hermostoa rappeuttavien ja hermoston tulehdusprosessien (esim. Alzheimerin tai Parkinsonin taudin) hoidossa.

Antibiooteista voi siksi tulla lupaavia elementtejä monikohdehoidossa näille kokonaisuuksille.

Avainsanat: antibiootit; neurotoksisuus; lääkkeen haittavaikutus; neurotransmissio.

1. Johdanto. Antibiootit ja antibioottien aiheuttamat haittavaikutukset

Antibiootit ovat yksi laajimmin käytetyistä lääkeluokista, jotka ovat mullistaneet tartuntatautien hoidon mahdollistaen näiden sairauksien syy-hoidon.

Antibioottisten aineiden löytämistä ja niiden käyttöönottoa kliinisessä käytännössä pidetään yhtenä 1900-luvun suurimmista lääketieteellisistä läpimurroista [1]. Ihmiskunta on käyttänyt luonnollista alkuperää olevia antibakteerisia aineita historiansa alusta lähtien, mikä perustuu empiiriseen tietoon ja vuosisatoja vanhoihin perinteisiin erilaisissa parantamisjärjestelmissä (esim. perinteinen kiinalainen lääketiede ja muut).

Luiden hydroksiapatiittimineraaliosaan liittyneiden tetrasykliinien jäänteitä on löydetty muinaisten ihmisten luurankojäännöksistä (esim. roomalaisen aikakauden tai jopa Sudanin Nubian ihmisjäännöksistä, jotka ovat peräisin 350–550 jKr.) [2].

Nykyaikaisen "antibioottiaikakauden" ja ihmisten infektioiden hoitoon käytetyn antibioottihoidon alku liittyy yleensä Paul Ehrlichin, Gerhard Domagkin ja AlexanderFlemingin nimiin.

Nämä tutkijat tulivat tunnetuiksi lääketieteen historiassa, kun otettiin käyttöön ensimmäinen moderni, arseenipohjainen antimikrobinen aine nimeltä Salvarsan, joka on tehokas kupan hoidossa (Ehrlich; 1909), sulfalääke, sulfonamidokrysoidiini (Protonsil), joka vapauttaa endogeenisesti. aktiivinen sulfanilamidi (Domagk; 1935; Nobelin lääketieteen tai fysiologian palkinto 1939 Protonsilin antibakteerisen vaikutuksen kehittämisestä) ja penisilliinin löytö (Fleming; 1929; Nobelin lääketieteen tai fysiologian palkinnon saaja vuonna 1945 ja sen penicilliinin löytö parantava vaikutus erilaisiin infektiosairauksiin) [2,3].

Nämä antibioottihoidon "virstanpylväät" eivät olisi olleet mahdollisia ilman muiden tutkijoiden, kuten Antonievan Leeuwenhoekin, Robert Hooken, Robert Kochin ja Louis Pasteurin, aiempaa työtä, jotka loivat perusasiat nykyaikaiselle mikrobiologialle [3].

Sitten alkoi "antibioottien löytämisen kultakausi", joka kesti noin 20 vuotta ja johti useimpien tällä hetkellä käytettävien antibioottien käyttöönotolle kliinisessä käytännössä.

Tämän ajanjakson hämärä, johon kuuluvat myös nykyhetket, on antibioottihoidon jälkiseuraus ja yksi perusongelmista, eli eri antibiooteille vastustuskykyisten bakteerikantojen kehittyminen, mikä johtaa monien antibioottien infektioiden vastaisen tehon menettämiseen. tähän mennessä käytetyt valmisteet. Hallitsemattomista tartuntataudeista on jälleen tulossa uusi ongelma nykyaikaisessa lääketieteessä.

Arvioiden mukaan monilääkeresistenttien bakteeri-infektioiden aiheuttama kuolleisuus on kasvanut vuosi vuodelta, noin 25,000 EU:ssa hoidetuista potilaista kuolee monilääkeresistenttien bakteerien aiheuttamiin infektioihin ja Yhdysvalloissa noin 63,{{ 7}} kuolemantapausta johtuvat sairaalainfektioista [2]. Tällä hetkellä bakteeriresistenssi ei rajoitu perussairaalahoitoon, vaan se koskee erityisesti avohoitopotilaita.

Meneillään olevaan antibioottiresistenssikriisiin vaikuttavat useat tekijät, joista tärkeimpiä ovat liiallinen ja kohtuuton antibioottien käyttö (koska monissa maissa antibioottien käyttöä on sääntelemätöntä ja sitä saa reseptivapaasti ilman järkevää lääketieteellistä suositusta), epäasianmukainen reseptimäärä ja laaja maatalouskäyttö (ensisijaisesti edistää pidettyjen eläinten kasvua ja ehkäistä infektioita) [4]. Monimutkaiset geneettiset mekanismit, mukaan lukien plasmidit, bakteriofagit, paljas DNA tai transposonit, ovat taustalla bakteerien antibioottiresistenssin kehittymiselle.

Spontaanit mutaatiot ovat myös tärkeä syy, mikä mahdollistaa bakteeriresistenssin hankkimisen antibiooteille ilman geneettisen materiaalin vaihtoa eri kantojen välillä [5]. Ongelma laajalle levinneestä bakteeriresistenssistä monille, ellei useimmille, nykyisessä hoidossa edelleen käytetyille antibiooteille, on suuri uhka ja haitta.

Odotettavissa on uusia ratkaisuja (mukaan lukien uusien antimikrobista toimintaa sisältävien rakenteiden löytäminen), joiden avulla voimme olla "askeleen" bakteereja edellä taistelussa infektioiden hallinnassa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että huolimatta antibioottien kiistattomista eduista, jotka ovat pelastaneet miljoonia ihmishenkiä tartuntatautien seurauksilta, näiden sairauksien nykyinen hoito on tulossa yhä haastavammaksi. Lisäksi merkittävä antibioottihoidon ongelma on monien mahdollisten antibioottien esiintyminen. - liittyvät haittavaikutukset (ADR).

Lääkkeen haittavaikutus katsotaan odotetuksi, ei-toivotuksi, haitalliseksi tai epämiellyttäväksi vaikutukseksi, joka johtuu lääkkeen käytöstä ja joka ilmenee sen tavanomaisen kliinisen käytön aikana.

Edwardin ja Aronsonin antaman yleisesti hyväksytyn määritelmän mukaan "lääkkeen haittavaikutus on tuntuvasti haitallinen tai epämiellyttävä reaktio, joka johtuu lääkkeen käyttöön liittyvästä interventiosta ja joka ennustaa tulevan annostelun vaaran ja edellyttää ehkäisyä tai erityistä hoitoa tai muuttamista annostusohjelmasta tai tuotteen poistamisesta".

Haittavaikutuksia esiintyy sekä avohoidossa että sairaalahoidossa olevilla potilailla, ja ne ilmenevät monenlaisissa kliinisissä kokonaisuuksissa, jotka vaihtelevat lievistä oireista henkeä uhkaaviin sairauksiin. Arvioiden mukaan haittavaikutuksia esiintyy 5–1 0%:ssa sairaalahoitoon ja useissa tapauksissa. kuten 0,1–0,3 % haittavaikutuksia, voivat olla vakavia ja aiheuttaa kuoleman [6–8].

Antibiootit, samoin kuin verihiutaleiden, antikoagulanttien, sytotoksisten aineiden, immunosuppressanttien, diureettien tai diabeteslääkkeiden, ovat olleet erityisen osallisena haittavaikutusten aiheuttamisessa.

Ehkä tyypillisimpiä antibiootteihin liittyville haittavaikutuksille ovat yliherkkyys- ja allergisten reaktioiden aiheuttamat oireet, jotka useimmiten ilmenevät ihoreaktioiden muodossa (ihottuma, nokkosihottuma, kutina), mutta ne voivat olla myös vakavia sairauksia, kuten angioedeemaa tai anafylaktista sokkia.

Muut tyypilliset antibioottien aiheuttamat haittavaikutukset ovat monimutkaisia ​​maha-suolikanavasta peräisin olevia oireita (esim. pahoinvointi, oksentelu, turvotus, ripuli/ummetus), jotka määräytyvät dysbioosin aiheuttaman muuttuneen erityksen, imeytymisen ja liikkuvuuden perusteella.

On myös raportoitu luokkaspesifisiä (tai jopa yhdistespesifisiä) antibiootteihin liittyviä haittavaikutuksia, esimerkiksi mahdollisuus kehittää Clostridium difficilen kolonisaation aiheuttama pseudomembranoottinen paksusuolitulehdus laajasti antibakteerisesti vaikuttavien antibioottien käytön jälkeen, aminoglykosideihin liittyvä munuaistoksisuus, fluorokinoloneihin liittyvä jännetulehdus ja akillesjänteen repeämä, myelosuppressio linetsolidin jälkeen, makrolidien aiheuttamat sydämen rytmihäiriöt tai diffuusi interstitiaalinen keuhkoputkentulehdus ja keuhkofibroosi, joka saattaa olla seurausta nitrofurantoin annosta [9,10].

Monien antibioottien katsotaan kuitenkin aiheuttavan maksa- ja munuaistoksisuutta, perifeerisen veren sairauksia (anemiaa, leukopeniaa, trombosytopeniaa) ja elektrolyyttihäiriöitä. Muiden antibioottihoidon aikana mahdollisesti ilmenevien haittavaikutusten joukossa on myös mainittava harvinainen, mutta mahdollinen neurotoksisuus, joka liittyy enimmäkseen beetalaktaamien tai kinolonien käyttöön.

Antibiootin jälkeiset neurologiset häiriöt ilmenevät kuulon heikkenemisenä tai labyrinttihäiriönä (ominaista erytromysiinille ja atsitromysiinille) sekä ototoksisuudesta ja vestibulaarisesta toimintahäiriöstä (patognomiset foraminoglykosidit) tai muusta neurotoksisuudesta, joka vaikuttaa joko ääreis- tai keskushermostoon [11].

Yleensä lääkkeiden aiheuttamat neurologiset häiriöt (DIND) ilmenevät hyvin laajalla kirjolla häiriöitä, kuten aivoverisuonitauti, delirium, päänsärky, hermo- ja lihassairaudet, liikehäiriöt, kohtauskohtaukset, unihäiriöt ja muut [12,13]. Ne on lueteltu alla olevassa taulukossa 1. Mahdollisista DIND:n kehittymisestä vastaavista lääkkeistä on mainittava myös antibiootit.

Yleisimmin edellä mainituille aminoglykosideille ja makrolideille on ominaista haitallinen potentiaali hermostolle, mutta tämä koskee myös kinoloneja, sulfonamideja, penisilliiniä, karbapeneemejä, tetrasykliinejä, oksatsolidinoneja, polymyksiinejä ja metronidatsolia. Nämä on lueteltu seuraavassa luvussa.

Antibioottien myrkyllisiä vaikutuksia keskushermostoon ei ymmärretä yhtä hyvin kuin niiden muita sivuvaikutuksia, ja ne voidaan sekoittaa erilaisten neurologisten tai psykiatristen sairauksien oireisiin.

DIND:n taustalla oleva patogeneesi on monimutkainen. Vahingoittaakseen hermoston rakenteita lääkkeen tai sen metaboliittien on joko ylitettävä veri-aivoeste (BBB) ​​tai sisällytettävä neuroniin perifeerisen aksonien sisäänoton ja retrogradisen aksonikuljetuksen avulla.

Ensimmäistä mekanismia käyttävät pääasiassa lipofiiliset lääkkeet, ja niiden mahdollista neurotoksisuutta pahentaa jo olemassa oleva BBB-vaurio. Suorat mekanismit, joilla lääkkeet voivat aiheuttaa neurotoksisia vaikutuksia, sisältävät hermosolujen energiantuotannon heikkenemisen ja sitä seuraavat häiriöt ionikanavien toiminnassa, häiriöt synteesin ja välittäjäaineiden vapautumisen hermosolujen terminaaleista tai lääkeaineenvaihduntatuotteiden aiheuttamia hermosolujen solurakenteiden haitallisia vaikutuksia.

Neuronaaliseen ATP-synteesiin voivat vaikuttaa paitsi hypoksia, iskemia tai hypoglykemia, myös lääkkeet, jotka häiritsevät aineenvaihduntaa estämällä energian tuotantoa tai lisäämällä energiankulutusta, mikä myötävaikuttaa elektronivirran ja oksidatiivisen fosforylaation irtoamiseen, oksidatiiviseen stressiin tai adenosiinin entsymaattisen hajoamisen estoon.

Nämä häiriöt johtavat myöhempään solunsisäiseen ionien sisäänpääsyyn (Ca2+, Na+) ja eksitatorisen glutamaatin vapautumiseen, mikä "noidankehä" -mekanismissa voimistaa jo olemassa olevia Ca2+-riippuvaisten soluilmiöiden vaurioita ja aktiivisuutta.

Lopuksi välittäjäaineiden (serotoniini, noradrenaliini, dopamiini, asetyylikoliini) vapautuminen häiriintyy ja hermosolujen kalsiumista riippuvaisia ​​apoptoottisia prosesseja tapahtuu.

DIND:n käynnistäviä tekijöitä ovat huumeisiin liittyvät tekijät (esim. sekalääkkeiden väärinkäyttö, neurotoksisten aineenvaihduntatuotteiden muodostuminen endogeenisen lääkeaineenvaihdunnan aikana) ja yksilöön liittyvät tekijät (ikä, sukupuoli, raskauden lääkealtistus, antioksidanttitila, ruokavalio) tai ympäristöolosuhteiden vaikutus (krooninen stressi, lämpötila, altistuminen ympäristömyrkkyille ja saasteille) [14,15].

2. Antibiootteihin liittyvä neurotoksisuus - Yleiskuvaus ja patogeneesi

Antibiootit voivat aiheuttaa ääreis- tai keskushermoston toimintahäiriöitä. Antibioottien neurogeeniset haittavaikutukset ovat yleisempiä iäkkäillä potilailla, joilla on munuaisten ja/tai maksan vajaatoiminta, ja potilailla, joilla on jo neurologisia poikkeavuuksia.

Kuten muutkin haittavaikutukset, antibioottien aiheuttamat neurologiset häiriöt ovat mahdollisesti palautuvia, kunhan ne tunnistetaan ja korjataan nopeasti. Antibiootin jälkeisen perifeerisen neuropatian riski esiintyy joidenkin antibioottien, esim. metronidatsolin, pitkäaikaisessa käytössä. Kouristukset, nykiminen ja hallusinaatiot ovat mahdollisia neurologisia haittavaikutuksia, jotka johtuvat enimmäkseen penisilliinistä, imipeneemi-silastiinista, kefalosporiinista tai siprofloksasiinista [11].

Keskushermostotoksisuutta osoitettiin kuitenkin myös sulfonamideille, tetrasykliineille, kloramfenikolille, kolistiinille, aminoglykosideille, metronidatsolille, isoniatsidille, rifampiinille, etionamidille, sykloseriinille ja dapsonille. Aivohermotoksisuus, joka ilmeni likinäköisyydellä, näköhermotulehdus, kuurous, huimaus ja tinnitus, liittyi erytromysiinin, sulfonamidien, tetrasykliinien, kloramfenikolin, kolistiinin, aminoglykosidien, vankomysiinin, isoniatsidin ja etambutolin käyttöön.

Parestesioiden, motorisen heikkouden tai sensorisen heikkenemisen oireet, joita pidetään perifeerisen neuropatian kliinisenä ilmentymänä, liittyivät penisilliinin, sulfonamidien, kloramfenikolin, kolistiinin, metronidatsolin, isoniatsidin, etionamidin ja dapsonin käyttöön.

Neuromuskulaarinen salpaus ja hermo-lihasvoiman heikkeneminen liittyivät tetrasykliinien, polymyksiinien, linkomysiinin, klindamysiinin ja aminoglykosidien käyttöön.

Antibiootteihin liittyvä neurotoksisuus riippuu annostelusta sekä maksan ja munuaisten toiminnallisesta tilasta. On raportoitu, että penisilliini G:n suonensisäinen antaminen voi aiheuttaa haitallisia vaikutuksia keskushermostoon, kun sitä annetaan aikuisille yli 50 miljoonaa yksikköä päivässä [16]. Suurin suositeltu imipeneemi-silastiiniannos aikuisille, joiden munuaisten toiminta on säilynyt ja joka ei aiheuta neurologisia häiriöitä, on 4 g päivässä, ja arviot osoittavat, että tätä antibioottia käyttävillä potilailla esiintyy kohtauksia 2 prosentissa tapauksista [17].

Vastaavasti fluorokinolonien käytön havaittiin liittyvän kohtauksiin ja päänsärkyyn 1–2 prosentilla saajista. Muita fluorokinoloneilla (ofloksasiini, sparfloksasiini) hoidetuilla potilailla havaittuja epätavallisia vaikutuksia olivat suu-kasvojen dyskinesia ja Touretten kaltainen oireyhtymä [18].

Neuromuskulaarinen salpaus ja intraoperatiivisten lihasrelaksanttien toiminnan tehostumisen mahdollisuus on yleisimmin tunnettu aminoglykosidien neurologinen haittavaikutus, mutta oireita on osoitettu myös tetrasykliineillä, polymyksiineillä, linkomysiinillä, klindamysiinillä, vaikkakin paljon pienemmässä määrin. Siten aminoglykosideja tulisi välttää potilailla, joilla on perinnöllisiä hermo-lihashäiriöitä, esim. myasthenia gravis [16].

Ototoksisuus tai vestibulaarisen toimintahäiriöt ovat myös hyvin tunnettuja aminoglykosidien neurologisia haittavaikutuksia. Nämä häiriöt ovat yleensä annoksesta ja esiintymistiheydestä riippuvaisia ​​ja korreloivat muiden kallon hermo VIII -vaurion riskitekijöiden kanssa, kuten ikääntyminen, kuume, anemia, lähtötason kreatiniinitaso ja samanaikainen käyttö. muiden ototoksisten aineiden (esim. furosemidi, salisylaatti) [19–21].

Makrolidien, erytromysiinin ja atsitromysiinin antaminen voi aiheuttaa molemminpuolista kuulonalenemaa tai labyrintin toimintahäiriötä ja huimausta, ja maksan vajaatoiminnasta kärsivät potilaat ovat erityisen alttiita näiden häiriöiden kehittymiselle.

Useimmissa tapauksissa nämä komplikaatiot kuvattiin annoksesta riippuviksi ja yleensä palautuvat 2 viikon kuluessa hoidon lopettamisesta, vaikka on raportoitu myös peruuttamatonta kuulon heikkenemistä [22–25].

For more information:1950477648nn@gmail.com