GLP{0}} ja niihin liittyvien peptidihormonien suojaavat ominaisuudet neurodegeneratiivisissa häiriöissä, osa 1

Tyypin 2 diabetes mellitus ja siihen liittyvä insuliinisignaalin herkkyys on tunnistettu etenevien hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Alzheimerin taudin, Parkinsonin taudin ja muiden riskitekijäksi.

Diabetes on krooninen sairaus, jolla on haitallisia vaikutuksia fyysiseen terveyteemme. Monet ihmiset eivät kuitenkaan tiedä, että diabetes voi vaikuttaa myös muistiin. Tutkimusten mukaan diabeetikoilla on usein muistinmenetyksen oireita.

Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että diabetes olisi syyllinen muistin menettämiseen. Päinvastoin, jos ryhdymme asianmukaisiin ennaltaehkäisyyn ajoissa, diabeteksesta ei tule muistia rajoittavaa estettä. Esimerkiksi hyvän verensokeritason ylläpitäminen voi auttaa hidastamaan muistin menetystä. Samalla voimme myös suojella aivotoimintaamme harjoittelemalla ja ylläpitämällä terveellisiä elämäntapoja ja ruokailutottumuksia.

On tärkeää muistaa, että vaikka meillä diagnosoidaan diabetes, emme saa menettää uskoa ja rohkeutta elämään. Voimme silti tehdä muutoksia pitääksemme kehomme ja aivomme terveinä. Käsittelemme siis diabetesta positiivisella asenteella, otamme terveytemme hallintaan ja jatkakaamme terveellistä, onnellista ja täyttävää elämää. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistiamme, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen sisältämiin erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne., jotka voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta tietää lisäravinteita parantaaksesi muistia

Glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) on hormoni, jolla on kasvutekijän kaltaisia ​​ja hermostoa suojaavia ominaisuuksia. Useita kliinisiä tutkimuksia on testattu GLP-1-reseptorin agonisteilla potilailla, joilla on Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti tai diabeteksen aiheuttamia muistihäiriöitä.

Kokeet osoittivat selkeitä parannuksia Alzheimerin taudissa, Parkinsonin taudissa ja diabeetikoissa. Glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi/mahaa estävä peptidi (GIP) on GLP:n "sisar" inkretiinihormoni-1.

GIP-analogeilla on havaittu hermoja suojaavia vaikutuksia tautimalleissa ja ne voivat parantaa GLP:n vaikutuksia-1. On kehitetty uusia kaksois-GLP-1/GIP-reseptoriagonisteja, jotka voivat päästä aivoihin nopeammin.

Näiden lääkkeiden parannetut hermostoa suojaavat vaikutukset viittaavat siihen, että ne ovat erinomaisia ​​GLP{0}}-reseptorin agonisteja ja voivat tarjota sairautta modifioivaa hoitoa Alzheimerin tautia ja Parkinsonin tautia sairastaville potilaille.

LINKITETYT ARTIKKELI: Tämä artikkeli on osa GLP1-reseptoriligandeja käsittelevää teemanumeroa (BJP 75th Anniversary).

AVAINSANAT

Alzheimer, aivot, epilepsia, inkretiinit, tulehdus, Parkinsonin tauti, aivohalvaus.

1|JOHDANTO

Tyypin 2 diabetes mellitus on yksi hermoston rappeutumissairauksien, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, riskitekijöistä.

Lukuisat potilaskohorttitutkimukset ovat osoittaneet, että tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla ihmisillä on paljon suurempi riski sairastua Alzheimerin tautiin (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) tai Parkinsonin tauti (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et ai., 2017; Rhee et ai., 2020; Sergi ym., 2019; Svenningsson ym., 2016) myöhemmin vuonna elämää.

Yhtenä tämän havainnon taustalla olevista syistä on havaittu heikentynyt insuliinisignalointi Alzheimerin tautia tai Parkinsonin tautia sairastavien ihmisten aivoissa (Athauda & Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher 2011; Steen et ai., 2005;

Jo 1970-luvulla Hoyer ja kollegat kuvasivat heikentynyttä glukoosiaineenvaihduntaa ja energian vaihtuvuutta Alzheimerin taudin keskeiseksi piirteeksi, mutta se oli jätetty huomiotta, koska löydös ei sopinut amyloidihypoteesiin, joka hallitsi Alzheimerin taudin tutkimusta viime aikoihin asti (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer et ai., 1988).

Tärkeää on, että insuliinin signaalihäiriöitä aivoissa on kuvattu myös ihmisillä, joilla ei ole tyypin 2 diabetes mellitusta (Craft, 2005; Steen et al., 2005; Talbot, 2014).

Tärkeä insuliiniherkkyyden aiheuttaja näissä tapauksissa on todennäköisesti krooninen tulehdusvaste, joka on aina läsnä Alzheimerin tautia (Akiyama et al., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), Parkinsonin tautia (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey) sairastavien ihmisten aivoissa. & Goldberg, 2010), aivohalvaus (Endres et al., 2008), epilepsia (Varvelet al., 2016), Huntington-korea (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) ja muut.

Kroonisen tulehdusvasteen aikana mikroglia vapauttaa tulehdusta edistäviä sytokiinejä, jotka vaimentavat kasvutekijän signalointia (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

Aivoissa insuliini toimii kasvutekijänä ja on kriittinen energiaaineenvaihdunnalle, geenien ilmentymiselle, solujen kasvulle, solujen korjaukselle, synaptiselle aktiivisuudelle, apoptoosin estämiselle ja muille avainprosesseille, jotka pitävät hermosolujen terveinä ja toimivina (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri et ai., 2013; Hölscher, 2014; Talbot et ai., 2012;

Siksi on helppo ymmärtää, miksi jatkuva insuliinisignaalin heikkeneminen aivoissa lisää riskiä hermoston rappeutumissairauksien kehittymiselle.

2|INSULIININ NASONALINEN KÄYTTÖ PARANTAA OIREET ALZHEIMERIN TAUDESSA

Testatakseen hypoteesia, jonka mukaan insuliinin signaalin normalisoinnilla aivoissa on hyödyllisiä vaikutuksia aivoihin Alzheimerin taudissa, Craft ja kollegat suorittivat sarjan kliinisiä tutkimuksia, joissa potilaille annettiin insuliinia nenäsumutteen kautta (Kellar & Craft, 2020).

Syynä tähän on, että insuliinia ei ole mahdollista antaa. tai ihonalaisesti (sc) ei-diabeettisille ihmisille, mikä alentaisi perifeerisiä glukoositasoja ja aiheuttaisi hypoglykeemisen shokin.

Tämän välttämiseksi insuliinia annostellaan nenäsumutteen avulla ja se menee aivoihin nenän epiteelin kautta niin, että perifeeriseen verenkiertoon pääsee vain vähän (Freiherr et al., 2013).

Useat pilottitutkimukset osoittivat johdonmukaisesti, että insuliini tai pitkävaikutteiset insuliinianalogit parantavat muistia, kognitiota ja glukoosin ottoa aivoissa, kuten18FDG-PET-kuvaus osoittaa, vähentävät Alzheimerin taudin biomarkkereita keskushermostossa ja paljon muuta (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Esimerkiksi 4-kuukauden mittaisessa lumekontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 104 potilasta, joilla oli lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti, intranasaalinen hoito 20 IU insuliinilla päivässä paransi muistia ja molemmat insuliiniannokset (20 ja 40 IU) säilyivät yleisesti. kognitio arvioituna Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivisella alaasteella (ADAS-Cog) ja toiminnalliset kyvyt Alzheimerin taudin yhteistyötutkimuksen päivittäisen elämän asteikolla (ADCS-ADL) arvioituna.

Lumehoitoa saaneilla potilailla havaittu 18FDG-PET:n oton väheneminen aivokuvauksissa ajan mittaan ei ollut havaittavissa lääkkeellä hoidetuilla potilailla. Kaksi kuukautta huumehoidon lopettamisen jälkeen muistin parannukset olivat edelleen olemassa (Craft et al., 2012).

Aivoista peräisin olevien eksosomien biokemialliset analyysit osoittivat, että potilailla, joita hoidettiin 20 IU:lla insuliinia, insuliiniresistenssin biomarkkerit (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) paranivat ja osoittivat vahvoja positiivisia korrelaatioita. ADAS-Cog-muutoksilla (Mustapic et al., 2019).

Tämä tulos on todiste siitä, että insuliiniresistenssin voittaminen aivoissa todellakin vähentää taudin etenemistä Alzheimerin taudissa ja että tämä on varteenotettava tutkimuskohde.

3|INSULIININ SIGNALOINTI ON VAIKENTUNUT PARKINSONIN TAUTIPAIKAIDEN AIVOISSA

Tyypin 2 diabetes on tunnistettu myös Parkinsonin taudin riskitekijäksi. Potilastietokantojen laajamittainen kohorttianalyysi osoitti, että diabeteksen esiintyminen lisäsi Parkinsonin taudin riskiä riippumatta rinnakkaissairauksista, kuten sydän-, aivo- ja kroonisista munuaissairauksista (Rhee et al., 2020).

Saatavilla olevien tutkimusten meta-analyysissä havaittiin, että tyypin 2 diabetes mellitus voi lisätä etenemistä ja motoristen ja kognitiivisten häiriöiden kehittymisen todennäköisyyttä (Chohan et al., 2021) (katso myös Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019).

Aivoista peräisin olevien eksosomien analyysi osoitti insuliinin signaalin heikentyneen, ja eksendiinihoito-4paransi tätä (Athauda et al., 2019).

Aivokudoksen insuliiniherkkyyden mittaukset osoittivat, että Parkinsonin taudin aivojen striatumissa insuliinisignaalin havaittiin olevan heikentynyt (Talbot, 2021).

Tärkeää on, että pilottitutkimus, jossa testattiin nenän kautta annettavan insuliinin vaikutuksia Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, osoitti Parkinsonin taudin vaikeusasteen paranemista mitattuna modifioidulla Hoehnand Yahrin asteikolla ja Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) -moottorilla (osa III) testeillä (Novak et al., 2019).

4|OVATKO KAIKKI SENSITTO IVEINSULIN SIGNALING:N LÄÄKKEET NEUROPUOTETTAVIA?

Alzheimerin tautia sairastavien potilaiden hoitaminen insuliinilla ei ole järkevä lähestymistapa, koska se voi tehostaa insuliiniherkkyyttä ja lopulta nopeuttaa Alzheimerin taudin etenemistä.

Nasalinsuliinilla tehty kliininen tutkimus osoitti taudin etenemisen pahenemista alaryhmässä, mikä osoitti, että on olemassa kynnys, jonka jälkeen insuliini ei enää paranna taudin etenemistä (Claxton et al., 2015).

Lisäksi tyypin 2 diabeteksen hoitoon erilaisia ​​lääkkeitä käyttävien potilaiden kohorttien tutkimukset osoittivat, että insuliinin pitkäaikainen käyttö lisäsi riskiä sairastua Alzheimerin tautiin (Bohlken et al., 2018). Tämä vaikutus heijastaa havaintoja, jotka on tehty tyypin 2 diabetespotilailla, joita hoidetaan insuliinilla. Pitkäaikainen hoito johtaa lopulta insuliiniherkkyyteen (Dailey, 2007).

Markkinoilla on erilaisia ​​tyypin 2 diabeteksen hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä, jotka voivat parantaa insuliiniherkkyyttä. Metformiini on laajalti määrätty lääke, jonka kyky vähentää Alzheimerin taudin riskiä on testattu.

Prekliinisistä tutkimuksista saadut tulokset ovat ristiriitaisia ​​(Hölscher, 2020b), ja vaiheen II kliininen tutkimus, jossa testattiin metformiinia Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla, osoitti, että se ei parantunut (Luchsinger et al., 2016).

Toinen erittäin suosittu ja tehokas lääkeluokka on glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP-1) -reseptoriagonistiryhmä, jolla on tällä hetkellä markkinoilla useita erilaisia ​​lääkkeitä tyypin 2 diabeteksen hoitoon (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; Schmidt et ai., 2014).

GLP-1-reseptorin aktivoiminen voi heikentää insuliinisignalointia (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

Lisäksi GLP{0}}analogit eivät vaikuta verensokeritasoihin normoglykeemisillä ihmisillä (Wadden et al., 2013), ja siksi niitä voidaan antaa turvallisesti muille kuin diabeetikoille, joilla on kroonisia hermoston rappeumasairauksia.

5|GLUKAGONIN kaltainen proteiini 1

GLP-1 on peptidihormoni, joka sisältää 30–31 aminohappoa. Sillä on tärkeä fysiologinen signalointirooli solujen aineenvaihdunnan ja energiankäytön säätelyssä (Baggio & Drucker, 2007). G-proteiiniin kytketty GLP-1-reseptori kuuluu B-luokan reseptoriperheeseen.

Muut glukagonin reseptorit, GLP{0}}-reseptori ja glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi/mahaa estävä polypeptidi (GIP) -reseptori kuuluvat samaan ryhmään.

Agonistin sitoutuminen reseptoriin aktivoi adenylyylisyklaasin, lisää IP3-tasoja ja aktivoi siihen liittyvät klassiset kasvutekijän toissijaiset viestinvälitysreitit (katso kuva 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). GLP-1-reseptori ekspressoituu hermosoluissa ja sitä löytyy useimmilta aivojen alueilta, mikä osoittaa, että GLP-1 on avainasemassa signaalin välittäjänä (Cork et al., 2015; Darsalia et ai., 2012, 2013; Graham et ai., 2009; Lee et ai., 2009; Moraet et ai.; , 2011).

Reseptoria ei normaalisti ilmene gliasoluissa korkealla tasolla, mutta reseptoritiheys kasvaa sen jälkeen, kun tulehdusvaste laukeaa aivoissa, mikä osoittaa, että sillä on rooli tulehduksen hallinnassa (Chowen et al., 1999; Leeet ai., 2011; Ohshima et al. al., 2015). GLP-1 ilmentyy gliasoluissa ja sillä on anti-inflammatorisia ominaisuuksia.

GLP-1:a pidetään anti-inflammatorisena sytokiinina ja se vähentää proinflammatoristen sytokiinien vapautumista (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

Tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla GLP-1 jäljittelevä eksendiini-4 (eksenatidi) alensi reaktiivisten happilajien (ROS) ja ydintekijä-κB (NF-κB) tasoja ja pro-mRNA:n ilmentymistä. -tulehdussytokiinit TNF- ja IL-1ß veren mononukleaarisissa soluissa (Chaudhuri et al., 2012).

KUVIO 1 GLP-1 ja GIP-indusoidut toissijaiset lähettisolujen signalointireitit, jotka säätelevät energian käyttöä, mitogeneesiä, mitofagiaa, geeniekspressiota, autofagiaa, apoptoosin estoa, ionikanavien modulaatiota, solujen kasvua ja korjausta sekä solujen vastetta oksidatiiviselle reaktiolle Nämä prosessit vaikuttavat hermoston toimintaan ja synaptiseen toimintaan sekä mikroglian aiheuttamaan tulehdusvasteeseen.

Mukautettu (Hölscher, 2018). Lyhenteet: GLP-1R, glukagonin kaltainen peptidi 1 -reseptori; GIPR, glukoosiriippuvainen insulinotrooppinen polypeptidi/mahaa estävä peptidireseptori; PKA, proteiinikinaasi A; PLC, fosfolipaasi C; PI3K, fosfoinositidi 3 -kinaasi; PKB, proteiinikinaasi B; AC, adenylaattisyklaasi;EPAC, cAMP:n suoraan aktivoimia proteiineja; MAPK, mitogeenilla aktivoitu proteiinikinaasi; mTOR, rapamysiinin nisäkäskohde; ERK, solunulkoinen signaalin säätelemä kinaasi; CREB, syklinen AMP-vasteelementtiä sitova proteiini; P90RSK, ribosomaalinen S6-kinaasi; PPAR, peroksisomiproliferaattorilla aktivoitu reseptoriperhe; MEK1/2-, MAPK- tai ERK-kinaasit; PGC-1, peroksisomiproliferaattorin aktivoima reseptorin koaktivaattori 1- ;c-Raf, nopeasti kiihtyvä fibrosarkooman (Raf) proto-onkogeeni seriini/treoniiniproteiinikinaasi Mcl1, myeloidisoluleukemiaproteiini-1; Kasp-9, kaspaasi 9; Kasp-3, kaspaasi 3; Bax, Bik, Bcl{26}}vuorovaikutteinen tappaja.

For more information:1950477648nn@gmail.com