6.4 Endokannabinoidien ja niihin liittyvien yhdisteiden vaikutukset neurodegeneratiivisiin sairauksiin Osa 4

Tulehduksellisiin sairauksiin tai kudosvaurioihin ei liity hermotulehduksia, vaan myös hermostoa rappeuttavia sairauksia. Neurodegeneraatiolla tarkoitetaan myös aivojen ja selkäytimen hermosolujen toimintojen kroonista ja progressiivista menetystä.

Tulehdus on kehon itsesuojamekanismi, joka auttaa meitä taistelemaan taudinaiheuttajia vastaan, kun kehomme on loukkaantunut tai saastunut, samalla kun se edistää kudosten paranemista. Liiallisella tai pitkäkestoisella tulehduksella on kuitenkin kielteisiä vaikutuksia fyysiseen terveyteen, mukaan lukien muistin menetys.

Varhaiset tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden tulehduksen ja Alzheimerin taudin välillä, kun taas jotkut viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehduksella voi olla laajempi vaikutus muistiin. Tämä johtuu siitä, että tulehdus vaikuttaa hermosolujen väliseen signalointiin ja hermosolujen eloonjäämiseen, mikä johtaa muistin menettämiseen.

Kaikki tulehdukset eivät kuitenkaan vahingoita muistia. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että tulehdus suolen bakteeriflooraa vastaan ​​voi johtaa muistin menetykseen, kun taas tartunta- tai autoimmuunisairauksien tulehdus ei välttämättä vaikuta muistiin. Lisäksi tulehdus vahingoittaa muistia vain pitkäaikaisena tai kroonisena, joten pitkäaikaista stressiä ja epäterveellisiä elämäntapoja tulee välttää.

Onneksi voimme vähentää kroonisen tulehduksen riskiä tekemällä elämäntapamuutoksia. Esimerkiksi terveellisen ruokavalion ylläpitäminen, riittävä uni, kuntoilu ja stressin vähentäminen voivat auttaa hallitsemaan tulehdusta ja ylläpitämään hyvää muistia. Lisäksi lääkärit voivat suositella joitain lääkkeitä tulehduksen hallitsemiseksi, kuten ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä ja steroidihormoneja.

Yhteenvetona voidaan todeta, että vaikka tulehdus voi vahingoittaa muistia, voimme ylläpitää hyvää muistia hallitsemalla tulehdusta terveiden elämäntapojen ja tarpeellisten lääketieteellisten toimenpiteiden avulla. Meidän tulee kohdata haasteet positiivisesti ja säilyttää positiivinen asenne pitääksemme kehomme ja aivomme terveinä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche on perinteinen kiinalainen lääketiede, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanchen teho perustuu sen erilaisiin vaikuttaviin ainesosiin, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin tavoin.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Erityisesti AD:lle on tunnusomaista amyloidiplakit ja neurofibrillaariset vyyhtymät, jotka aiheuttavat muistin ja kognitiivisten kykyjen heikkenemistä. Neurotulehduksen lisäksi systeemiset infektiot ja tulehdus, joille on tunnusomaista huomattava määrä proinflammatorisia välittäjäaineita verenkierrossa, on myös korreloitunut lisääntyneeseen AD:n kehittymisriskiin [195].

Krooninen tulehdus on myös PD:n tunnusmerkki, jolle on ominaista dopaminergisten neuronien häviäminen ja -synukleiinia sisältävien aggregaattien esiintyminen substantia nigra parscompactassa [196].

Huntingtonin tauti (HD) on tuhoisa hermostoa rappeuttava geneettinen häiriö, joka liittyy aivojuovio- ja aivokuoresta löydettyjen tietyntyyppisten hermosolujen asteittaiseen häviämiseen [197].

Valitettavasti hermotulehdusmerkkiaineiden ja sairauden patologian välinen suhde on edelleen huonosti ymmärretty [198]. Amyotrofista lateraaliskleroosia (ALS) osoittaa motoristen hermosolujen rappeutuminen [199], ja sille on tunnusomaista hermotulehdusreaktion esiintyminen, joka koostuu aktivoiduista gliasoluista, pääasiassa mikrogliaastrosyyteistä ja T-soluista [200].

Neurodegeneratiivisista sairauksista multippeliskleroosi (MS) on poikkeus, koska MS-taudin hermosolujen kuoleman katsotaan olevan toissijainen myeliiniin kohdistuvien autoreaktiivisten T-solujen aloitusaktiivisuuteen nähden [201].

Vaikka MS:n hermotulehdus sisältää perifeeristen immuunisolujen tunkeutumisen, BBB:n hajoamisen ja keskushermostossa asuvien gliasolujen aktivoitumisen, hermoston tulehdus muissa hermostoa rappeuttavissa sairauksissa rajoittuu enemmän gliasolujen aktivaatioon ja tulehdusreaktioihin parenkyymassa [201].

Useat eläinmallit ja ihmistutkimukset ovat osoittaneet, että ECS vaikuttaa merkittävästi hermotulehduksen kehittymiseen sekä aivovaurioiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien etenemiseen [1–3].

Aivojen fokaalisen iskemian mallia käyttämällä osoitettiin, että eksogeenisesti annettu AEA ja 2-AG yhdistelmänä pienensivät infarktin kokoa rotilla, mutta ilman AEA:ta tai 2-AG:ta yksinään helpottavia vaikutuksia [202].

Muut tutkimukset raportoivat eksogeenisen AEA:n [203] ja 2-AG [56] aivovaurion (TBI) neuroprotektiivisista vaikutuksista. Useat tutkimukset dokumentoivat PEA:n kokeellisten ja kliinisten TBI:n, selkäydinvammojen, kivun, aivoiskemian, PD:n ja AD:n positiiviset vaikutukset [179–181,183–185,204–208]. Lisäksi CB1:n ja CB2:n stimulaatio on hyödyllistä neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten AD ja PD (tarkistettu [209, 210]).

Sitä vastoin CB1:n käänteisagonisti SR141716A (rimonabantti) osoitti lupaavia tuloksia PD:n prekliinisissä tutkimuksissa [211 212]; kliiniset tutkimukset SR141716A:lla eivät kuitenkaan parantaneet motorista vajaatoimintaa PD-potilailla [213].

Tärkeää on, että SR141716A, joka on myös hyväksytty tehokkaaksi liikalihavuuden vastaiseksi lääkkeeksi, osoittaa vakavan psykiatrinen sivuvaikutusprofiilin, ja siksi se on vedetty pois lääkemarkkinoilta maailmanlaajuisesti.

Nämä ristiriitaiset tiedot osoittavat CB1:n käänteisagonistien/antagonistien häiriön perus-ECS-sävyyn, joka vallitsee terveissä olosuhteissa ja osallistuu olennaisesti aivojen toiminnan homeostaattiseen säätelyyn. On havaittu, että CB2-reseptorit ja FAAH ovat selektiivisesti yli-ilmentyneitä inneuriittiseen plakkiin liittyvää gliaa. AD [214], erityisesti reaktiivisissa astrosyyteissä ja aktivoiduissa mikrogliasoluissa [215].

Tässä suhteessa hydrolaasi-inhibiittoreiden käyttö on mainittu lupaavana terapeuttisena vaihtoehtona hermoston tulehduksellisiin ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin.

Hoito MAGL- ja FAAH-estäjillä, jotka voivat lisätä eCB-tasoa epäsuorasti, johtaa anksiolyyttisiin, masennuslääkkeisiin ja tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin ja vähentää amyloidin kertymistä ja dopaminergisten neuronien kuoleman estoa, jotka liittyvät AD:n ja PD:n patogeneesiin. (tarkistettu julkaisussa [216 217]).

Taulukossa 3 on yleiskatsaus in vivo -tutkimuksista, joissa tarkastellaan MAGL- ja FAAH-estäjien vaikutuksia hermotulehdusten ja hermoston rappeumasairauksien. .

Lisäksi kehitetään parhaillaan kaksois-FAAH/koliiniesteraasi-inhibiittoreita, jotka saattavat olla hyödyllisiä hermostoa rappeuttaville sairauksille [218]. Lisäksi yhä useammat tutkimukset ovat karakterisoineet NAE-estäjien hyödyllisiä vaikutuksia, jotka estävät NAE:n hajoamista prekliinisissä kivun ja (neuro-)tulehduksen tutkimuksissa [219–221] (taulukko 3).

Vaiheen I tutkimuksessa FAAH-estäjä BIA 10-2474 johti kuitenkin vakaviin haittavaikutuksiin, kuten tappavaan toksiseen aivooireyhtymään [222], mikä johti useiden FAAH-estäjiä käyttävien kliinisten tutkimusten keskeyttämiseen. Siksi tarvitaan kiireesti lisätutkimusta erittäin spesifisten, lyhytvaikutteisten, epäsuorien kannabinoidihoitojen kehittämiseksi, joilla on paremmat turvallisuusprofiilit.

7. Veri-aivoesteen eheyden rooli systeemisen tulehduksen rajoittamisessa

Systeemiin infektioon liittyvä keskushermoston toimintahäiriö on yleinen ja sisältää oireita, kuten sairauskäyttäytymistä ja deliriumia. Sepsiksen yhteydessä keskushermoston toimintahäiriö tunnetaan septisenä enkefalopatiana. Keskeinen vaihe patogeneesissä on pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten TNF- ja IL-1, systeeminen tuotanto, jotka sitten vaikuttavat aivoihin. BBB:n sytokiinien kuljetusjärjestelmillä on todennäköisesti rooli näiden läpäisyssä. signaalit [241].

Lisäksi AD, MS ja keskushermoston toimintahäiriöt systeemisissä infektioissa ovat esimerkkejä tiloista, jotka ovat ensisijaisesti hermostoa rappeuttavia, hermotulehdusta tai systeemisiä.

Monissa tapauksissa ei ole selvää, ovatko BBB-muutokset neuropatologian syy vai seuraus, ja BBB-muutokset ja neuropatologia voivat ajaa toisiaan itseään ylläpitävällä tavalla, mikä edistää taudin etenemistä.

7.1. Veri-aivoesteen rakenne

Histologisesti BBB on erikoistunut monikerroksinen yksikkö, joka koostuu paksusta jatkuvasta glykokalyksista, ei-fenestroituneista endoteelisoluista, joilla on vähentynyt vesikulaarinen aktiivisuus ja jotka on yhdistetty tiukoilla liitoksilla, kahdesta tyvikalvosta (vaskulaarinen tyvikalvo ja glia limitans) ja astrosyyttisista päätyjaloista. Kaikki tämän "neurovaskulaarisen yksikön" elementit edistävät toiminnallista BBB:tä.

Molekyylitasolla on ektoentsyymejä, reseptoreita ja kuljettajia, jotka säätelevät tai kääntävät liikennettä BBB:n poikki. Yhdessä nämä komponentit mahdollistavat vakaan keskushermoston ympäristön minimoimaan tulehdussolujen ja molekyylien liikenteen, paikallisen tulehduksen ja ehkäisemään mahdollisia hermosoluvaurioita.

7.2. BBB systeemisessä tulehduksessa

LPS:n aiheuttama systeeminen tulehdus voi johtaa häiritseviin ja ei-häiritseviin BBB-muutoksiin. Häiritsevään BBB-muutokseen liittyy endoteelisolujen vaurioita tai tiukkoja liitosmuutoksia, kun taas ei-hajottava muutos tapahtuu molekyylitasolla.

LPS-indusoidun häiritsevän BBB-muutoksen tunnistettuja mekanismeja ovat muun muassa tiiviiden liitoskohtien modifikaatio, endoteelin vauriot ja apoptoosi, glykokalyksin hajoaminen, glialimitaanien hajoaminen ja astrosyyttimuutos (tarkasteltu julkaisussa [242]).

Lisäksi useat raportit osoittavat, että systeeminen tulehdus säätelee useita endoteelisolureseptoreita ja -kuljettajia, indusoi endoteelisolujen sytokiinituotantoa, moduloi astrosyyttien toimintaa ja tehostaa patogeenien hermoinvaasiota ilman näkyviä muutoksia BBB-arkkitehtuurissa [242].

7.3. ECS:n rooli veriaivoesteen ylläpidossa

2-AG on keskushermoston runsain endokannabinoidi, ja sen määrä on kohonnut aivovaurion ja hermotulehduksen jälkeen. Nopean hydrolyysinsä vuoksi 2-AG:n kompensoiva ja hermostoa suojaava vaikutus on kuitenkin lyhytaikainen. Aiemmin on osoitettu, että 2-AG vähentää BBB:n läpäisevyyttä ja estää tärkeimpien proinflammatoristen sytokiinien TNF-, IL-1 ja IL-6 akuuttia ilmentymistä [243].

Lisäksi useat raportit osoittivat, että 2-AG:n ja AEA:n hajoamisen estäminen tukee BBB:n eheyttä kokeellisessa traumaattisessa aivovauriossa [244 245] ja iskeemisissä loukkauksissa [175].

Näin ollen CB2-agonistit estävät BBB-vaurioita useissa aivovamman ja neurodegeneratiivisen sairauden kokeellisissa malleissa [188, 246–257]. Aiemmin Hind ja kollegat ehdottivat, että AEA:lla, OEA:lla ja PEA:lla voi olla tärkeä moduloiva rooli normaalissa BBB-fysiologiassa ja ne voivat tarjota suojan BBB:lle iskeemisen aivohalvauksen aikana [258].

Lisäksi on osoitettu, että PPAR- osallistuu OEA:n ja OEA-analogien suojaaviin vaikutuksiin iskeemistä aivovauriota vastaan, erityisesti BBB-häiriön suhteen [259 260].

Mestren ja kollegoiden tekemä tutkimus ehdotti, että CB1-reseptorista riippuvainen verisuonten soluadheesiomolekyylin (VCAM) 1 esto on uusi mekanismi AEA:n aiheuttamalle leukosyyttien siirtymiselle BBB:n kautta [261].

Lisäksi CB1-reseptorin salpaus vähensi leukosyyttien tarttumista suoliston mikroverisuonistoon systeemisen sepsiksen hiirimallissa [213], mikä mahdollisesti vaikuttaa myös immuunisolujen kulkeutumiseen BBB:ssä. Suurin endogeenisesti tuotettu NAE ja yksi stabiileimmista näistä yhdisteistä, SEA estää leukosyyttien, erityisesti neutrofiilien, tunkeutumisen aivoihin LPS:n aiheuttaman systeemisen tulehduksen hiirimallissa [47].

7.4 Leukosyyttien rekrytointi

Perifeerisestä verenkierrosta aivoihin tulevien leukosyyttien tulee kulkea BBB:n, veri-aivo-selkäydinnesteen muodostavan suonipunoksen, ja pisteen pinnalla olevien post-kapillaarien laskimoiden kautta subarachnoidaaliseen ja Virchow-Robinin perivaskulaarisiin tiloihin [262,263].
Nämä reitit toimivat tyypillisesti yhdessä, ja sekä solunulkoiset (liitos) että solujen väliset (ei-liitos) mekanismit voivat olla osallisena leukosyyttien tunkeutumiseen neurovaskulaarisen yksikön läpi [264].

Vaikka solujen sisäänvirtaus keskushermostoon ei ole fysiologisesti häiritsevää, se voi johtaa häiritsevään BBB-muutokseen. Lymfosyyteillä [265], neutrofiileillä [266] ja monosyyteillä [267] on osoitettu leukosyyttien kerääntymistä BBB:n yli vasteena systeemiselle tulehdukselle. Mekaanisesti systeeminen tulehdus voi edistää leukosyyttien kulkeutumista eri kohdissa kaksivaiheisen siirroksen aikana endoteelin ja glialimitaanien läpi. Verenkierron immuunisoluissa CB1- ja CB2-reseptoreita ilmentyy alhaisina määrinä epäterveissä ihmisluovuttajissa.

Korkeimmat CB2:n ilmentymistasot havaittiin NK-soluissa, B-soluissa ja monosyyteissä, kun taas alhaiset tasot havaittiin T-soluissa ja neutrofiileissä, jotka oli eristetty terveiden luovuttajien ääreisverestä [268]. Stimulointi proinflammatorisilla sytokiineilla, kuten IL-6 ja TNF-, tehosti molempien CB-reseptorien transkriptiota, kun taas vaikutus oli selvempi CB2:lla [269].

Tämän mukaisesti hiiren luuytimestä peräisin olevien makrofagien tulehdusta edistävä sytokiinistimulaatio lisäsi CB2:n ilmentymistä [270] tehden tulehduksellisista makrofageista herkempiä CB-signaaleille. Yksityiskohtainen katsaus CB1- ja CB2-reseptorin aktivaation raportoiduista vaikutuksista leukosyyteissä on annettu taulukossa 4.

8. Päätelmät

Neurotulehduksen aiheuttaa ja/tai siihen liittyy immuunisolujen tunkeutuminen BBB:n kautta ja useiden tulehdusta edistävien sytokiinien ja muiden molekyylien, joilla on neurotoksisuuspotentiaalia, erittyminen.

Nämä muutokset yhdessä glutamaattireseptorivälitteisen neurotoksisuuden ja neurodegeneratiivisten prosessien kanssa ovat useiden neuropatologioiden, muun muassa Alzheimerin taudin, amyotrofisen lateraaliskleroosin, aivohalvauksen, multippeliskleroosin ja Parkinsonin taudin, patogeneesin taustalla. Bakteeri- ja virusinfektio, traumaattinen vamma ja autoimmuunisairaus vaarantavat BBB:n eheyden ja edistävät systeemisen tulehduksen hermotulehduksen siirtymistä.

Veri-aivoesteen selektiivisen läpäisevyyden ylläpitäminen tai palauttaminen on yksi terapeuttisista strategioista systeemisen tulehduksen aikana systeemisen tulehduksen leviämisen estämiseksi keskushermostoon.

Todellisen eCB:n ja nyt laajennettuun ECS:ään kuuluvien ligandien vuorovaikutus mahdollistaa kaikkien merkityksellisten molekyylikohteiden huomioimisen hermotulehdukseen liittyvien neuropatologioiden hoidossa. eCB-salaisten yhdisteiden häiriö entsymaattisen hajoamisen tai endokannabinoidisignaloinnin kanssa viittaa niiden rooliin primaaristen eCB:iden toiminnan virittämisessä.

Tuotettujen ei-kannabinoidisten 2-asyyliglyserolien, NAE:iden ja N-asyylihermovälittäjäaineiden "seuruevaikutus" voi toimia ylimääräisenä kannabinoiditoiminnan hienona säätelijänä. Asukkaat mikrogliat ja astrosyytit ovat tiiviisti kytkettynä aktiivisten synaptisten kontaktien toimintoihin ja ovat osallistuu voimakkaasti tulehduksen etenemiseen, eloonjäämistä edistäviin muutoksiin ja hermotulehduksen ratkaisemiseen.

Nämä solut edistävät hermosolujen selviytymistä, synaptogeneesiä, selkärangan induktiota ja valaistusta ja suojaavat hermosoluja myrkyllisiltä metaboliiteilta. eCB-signaloinnin panos neuronien, astrosyyttien ja mikroglian toiminnalliseen kytkemiseen viittaa siihen, että kolmiosaisten synapsien käsityksen mukaisesti mikrogliasolut ovat tasavertaisia ​​osallistujia tällaisessa viestinnässä.

Mikroglialsolut aktivoituvat immuunivasteen aikana, ja ne edistävät hermotulehduksen häviämistä; mikroglian krooninen aktivaatio on kuitenkin haitallista hermosoluille ja edistää synaptopatian kehittymistä useiden hermostoa rappeuttavien sairauksien kehittymiseen. ECS:n komponenteilla on aktiivinen rooli näiden solujen aktiivisuudessa tulehduksen aikana, ne heikentävät tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa ja välittävät hermosuojaa glutamaattireseptorivälitteistä eksitotoksisuutta, iskemiaa ja oksidatiivista stressiä vastaan.

Normaali synaptinen aktiivisuus sekä postsynaptisten välittäjäainereseptorien patologinen ylistimulaatio on voimakas laukaisee eCB:iden ja ei-kannabinoidiNAE:iden tuotannon. Glutamaatti-indusoidut endokannabinoidit [78], jotka lentävät aktiivisista synapseista ja vaurioituneista kohdista, saattavat houkutella asukkaita mikrogliasoluja [76,79].

Synaptisten kontaktien, astrosyyttien ja mikroglian tiivis rakenteellinen ja toiminnallinen yhteistyö mahdollistaa erittäin dynaamiset vasteet synaptisiin tapahtumiin. Retrogradinen endokannabinoidisignalointi on osallisena useissa lyhyt- ja pitkän aikavälin synaptisen plastisuuden muodoissa. Nämä lipidivälittäjät saavuttavat samojen tai muiden synaptisten kontaktien presynaptiset kohdat ja sitoutumalla CB1/2:een estävät synaptisen vesikkelin fuusiota ja välittäjäaineiden vapautumista.

Näin synaptiset kontaktit säätävät dynaamisesti vahvuuttaan ja voivat tehostaa/pahentaa vastetta nykyisestä syötteestä riippuen. Vapautuneilla eCB:illä on rajoitettu toiminta-alue lyhyiden puoliintumisaikojen ja CB-reseptorin ilmentymisen erojen vuoksi lähistöllä olevissa soluissa. Siten eCBs:n pitoisuusgradientti muodostui niiden synteesipaikalle.

Tämä tekee eCB:n hajoamisen farmakologisesta estämisestä ensisijaisesti tehokasta vauriokohdissa, joissa niitä tuotetaan aktiivisesti. Uusista, erittäin selektiivisistä FAAH:n ja MAGL:n estäjistä, joilla on hyvä turvallisuusprofiili, voi tulla mahdollisia aineita, joilla on nosiseptiivistä, ahdistusta ja tulehdusta ehkäisevää vaikutusta ja kohdennettua toimintaa.

CB1/2:n, TRPV1:n, GPR55:n ja GPR18:n endogeenisten ligandien yleinen vuorovaikutus ja aineenvaihdunta on nyt integroitunut "endokannabinoidoomiin", joka osallistuu aktiivisesti tulehduksen ja hermotulehduksen sisäiseen vasteeseen.

Tämän järjestelmän polymodaalisuus tarjoaa laajan kentän erittäin tehokkaiden hermostoa suojaavien aineiden kehittämiseen tulehdukseen liittyvän synaptopatian hoitoon.

Tekijän panokset: Conceptualization, EMS ja LAK; kirjoitus-alkuperäisen luonnoksen valmistelu, EMS, LAK ja SR; kirjoitus-tarkistus ja editointi, EMS, LAK ja SR; valvonta, EMSja LAK Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat Itävallan tiederahaston (FWF) apuraha W1241, NIH:n apurahaR35 GM122567 ja OeAD-apuraha UA 09/2017.

Kiitokset: Itävallan tiederahaston (FWF) avoimen pääsyn rahoitus. Figuurit luotiin Biorender.com-sivustolla (käytetty 7.4.2021).

Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.

Viitteet

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endokannabinoidijärjestelmä neurodegeneratiivisissa häiriöissä. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Schurman, LD; Lichtman, AH Endokannabinoidit: Lupaava vaikutus traumaattiseen aivovaurioon. Edessä. Pharmacol. 2017, 8, 69.[CrossRef] [PubMed]

3. Ranieri, R.; Laezza, C.; Bifulco, M.; Marasco, D.; Malfitano, AM Endokannabinoidijärjestelmä neurologisissa häiriöissä. RecentPatents CNS Drug Discov. 2016, 10, 90–112. [CrossRef] [PubMed]

4. Tsuboi, K.; Uyama, T.; Okamoto, Y.; Ueda, N. Endokannabinoidit ja niihin liittyvät N-asyylietanoliamiinit: Biologiset toimet ja aineenvaihdunta. Inflamm. Regen. 2018, 38, 28. [CrossRef] [PubMed]

5. Bisogno, T.; Berrendero, F.; Ambrosino, G.; Cebeira, M.; Ramos, J.; Fernandez-Ruiz, J.; Di Marzo, V. Endokannabinoidien aivojen alueellinen jakautuminen: vaikutukset niiden biosynteesiin ja biologiseen funktioon. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 256 377–380. [CrossRef]

6. Felder, CC; Nielsen, A.; Briley, EM; Palkovits, M.; Priller, J.; Axelrod, J.; Nguyen, DN; Richardson, JM; Riggin, RM; Koppel, GA; et ai. Endogeenisen kannabinoidireseptorin agonistin, anandamidin, eristäminen ja mittaus ihmisten ja rottien aivoissa ja perifeerisissä kudoksissa. FEBS Lett. 1996, 393, 231-235. [CrossRef]

7. Schmid, HH; Schmid, PC; Berdyshev, EV Solusignalointi endokannabinoidien ja niiden yhdisteiden avulla: Selektiivisyyden kysymyksiä ja muita haasteita. Chem. Phys. Lipids 2002, 121, 111-134. [CrossRef]

8. Natarajan, V.; Reddy, P.; Schmid, P.; Schmid, H. N-asyylietanoliamiinifosfolipidien biosynteesistä ja aineenvaihdunnasta infarktin saaneen koiran sydämen. Biochim. Biophys. Acta BBA Lipids Lipid Metab. 1981, 664, 445–448. [CrossRef]

9. Gulaya, NM; Volkov, GL; Klimashevsky, VM; Govseeva, NN; Melnik, AA Muutokset neuroblastoomaC1300 N18 -solun lipidikoostumuksessa erilaistumisen aikana. Neuroscience 1989, 30, 153-164. [CrossRef]

10. Kasatkina, LA; Tarasenko, AS; Krupko, OO; Kuchmerovska, TM; Lisakovska, OO; Trikash, IO D-vitamiinin puutos indusoi kiihtyvyys/inhibition aivojen epätasapainoa ja proinflammatorista muutosta. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2020, 119, 105665.[CrossRef]

11. Murataeva, N.; Straiker, A.; Mackie, K. Pelaajien jäsentäminen: 2-arakidonoyyliglyserolin synteesi ja hajoaminen keskushermostossa. Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 1379–1391. [CrossRef]

12. Kozak, K.; Marnett, L. Endokannabinoidien oksidatiivinen aineenvaihdunta. Prostaglandiinit Leukot. Essent. Lihava. Acids 2002, 66, 211–220.[CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com