Endokannabinoidijärjestelmän neurosuojaava ja immunomoduloiva vaikutus hermotulehduksen alaisena, osa 2

N-asyylihermovälittäjäaineet ja lipoaminohapot edustavat erillistä klusteria endokannabinoidomessa, joka sisältää mahdollisuuden tunnistaa uusia reseptorikohteita tässä järjestelmässä.

Asyylin välittäjäaineet ovat glutamaatista ja asetyylikoentsyymi A:sta syntetisoitujen välittäjäaineiden tyyppi. Ne ovat laajalti levinneitä aivoissa ja osallistuvat useisiin fysiologisiin ja patologisiin prosesseihin, kuten kognitiiviseen toimintaan, huomioimiseen, estoon jne. Viime vuosina ja useammat tutkimukset ovat osoittaneet, että asyylin välittäjäaineet liittyvät läheisesti muistiin.

Ensinnäkin asyylin välittäjäaineilla on tärkeä rooli muistiprosessissa. Se osallistuu hermosolujen väliseen synaptiseen siirtoon ja säätelee hermosolujen kiihtyneisyyttä ja estoa, ja sillä on tärkeä rooli muistin muodostumisessa, tallentamisessa ja palauttamisessa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että asyylin välittäjäaineiden taso korreloi positiivisesti muistin kanssa, ja kun sen taso nousee, myös muisti paranee.

Toiseksi asyylin välittäjäaineet liittyvät läheisesti kognitiiviseen toimintaan. Kognitiivisissa tehtävissä asyylin välittäjäaineet säätelevät hermosolujen kiihottumista ja estoa säätelemällä kalsiumionikanavia presynaptisessa kalvossa ja kalsiumionien siirtoa postsynaptisessa kalvossa, mikä vaikuttaa kognitiivisten toimintojen suorituskykyyn. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kun asyylin välittäjäaineiden taso laskee, myös kognitiivinen toiminta heikkenee.

Lisäksi asyylin välittäjäaineet liittyvät myös tunnesääntelyyn. Tutkimukset ovat osoittaneet, että asyylivälittäjäaineet voivat vaikuttaa tunnetiloihin ja emotionaaliseen säätelyyn säätelemällä välittäjäaineiden, kuten dopamiinin, serotoniinin ja norepinefriinin, tasoa. Kun asyylin välittäjäaineiden taso nousee, myös emotionaalinen vakaus kasvaa.

Lyhyesti sanottuna asyylin välittäjäaineet liittyvät läheisesti muistiin, kognitiiviseen toimintaan ja emotionaaliseen säätelyyn. Voimme nostaa asyylin välittäjäaineiden tasoa oikealla ruokavaliolla, liikunnalla ja lepolla, mikä edistää muistin ja kognitiivisten toimintojen paranemista sekä ylläpitää emotionaalista vakautta ja iloista mielentilaa. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanchella on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään oksidatiivisia ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan kehon terveyttä. hermosto. Lisäksi Cistanche voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen liitettävyyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien esiintymisen.

Napsauta nyt parantaa aivojen toimintaa

Näistä yhdisteistä N-asyylidopamiinit ovat CB1- ja TRPV1-agonisteja, kun taas N-asyyliserotoniinit ovat TRPV1-antagonisteja ja N-arakidonoyyli- -aminovoihappo (NAGABA) aktivoi GPR92-reseptorin. Vapaiden välittäjäaineiden vapautuminen N-asyylin välittäjäaineiden hajoamisen jälkeen tekee niiden toiminnasta monimutkaisempaa.

3.3. Endokannabinoidijärjestelmän osallisuus vasteessa neuropatologiaan

Endokannabinoideja ja niihin liittyviä NAE:itä tuotetaan tarpeen mukaan, ja niillä on ratkaiseva säätelyrooli aineenvaihduntaprosesseissa, käyttäytymisessä ja immuniteetissa. Terveissä olosuhteissa näitä lipidivälittäjiä on eniten aivoissa, ja niitä on tuskin verenkierrossa ja ääreiskudoksissa [55].

Keskushermoston erilaisten patologisten tilojen aikana eCB:iden ja niiden yhdisteiden profiilit käyvät läpi merkittäviä muutoksia, jotka liittyvät näiden yhdisteiden tulehdusta moduloivaan, kipua lievittävään ja hermoja suojaavaan aktiivisuuteen (yhteenveto taulukossa 2).

Kuva 3. NAE:n signaalireitti ja anti-inflammatoriset vaikutukset. Arakidonoietanolamidi (AEA) välittää signaaleja kannabinoidireseptorien CB1/2, ei-kannabinoidisen G-proteiiniin kytketyn reseptorin (GPR)55, ohimenevän reseptorin potentiaalisuuden kanavan alaryhmän V jäsen 1 (TRPV1) ja peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptorin (PPAR) kautta. ja .

Palmitoyylietanoliamidin (PEA) on osoitettu estävän rasvahappoamidihydrolaasia (FAAH) ja välittävän signaalia GPR55:n, TRPV1:n ja PPAR-:n kautta, kun taas CB1/2:n sitoutuminen on edelleen kiistanalaista.

Oleoyylietanoliamidi (OEA) aktivoi TRPV1:n ja PPAR-:n, kun taas stearoyylietanoliamidi (SEA) estää FAAH:n ja aktivoi PPAR-. Linoleilietanolamidin (LEA) osoitettiin aktivoivan TRPV1:tä, GPR119:ää ja inhiboivan FAAH:ta, kun taas dokosaheksaenoyylietanoliamidin (DHEA) signalointiin sisältyy GPR110:n aktivointi.

4. Glutamaattireseptorivälitteinen neurotoksisuus

4.1. Glutamaatti tärkeimpänä kiihottavana välittäjäaineena nisäkkäissä ja mahdollisena neurotoksiinina

Postsynaptisten välittäjäainereseptorien aktivoituminen ja Ca{0}}:n sisäänvirtaus postsynaptiseen terminaaliin indusoivat eCB:iden ja vastaavien yhdisteiden synteesiä. Tämä aktiivisuudesta riippuvainen eCB:iden tuotanto on välttämätöntä hermovälityksen hienosäätelylle.

Nisäkkäiden aivoissa glutamaatti on tärkein kiihottava välittäjäaine, joka liittyy oppimiseen ja muistin muodostukseen. Glutamaterginen neurotransmissio välittää synaptista plastisuutta, jolloin ionotrooppisilla ja metabotrooppisilla (mGluRs) glutamaattireseptoreilla on ensisijainen rooli.

Kvantaalisen välittäjäaineen vapautumisen välillä synaptisen raon glutamaatin tason arvioidaan olevan<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

Tämän kuljetusjärjestelmän riippuvuus plasmakalvon poikki Na+- ja K+-gradienteista tekee siitä erittäin herkän ATP:n ehtymiselle, minkä seurauksena glutamaatin otto estyy tai kuljettajat kääntyvät [67].

Toinen tekijä, joka vaikuttaa glutamaatin poiston tehokkuuteen synaptisesta raosta, on EAAT:iden translaatiokontrolli tai kuljetusmolekyylien translaation jälkeinen modifikaatio, joka vaikuttaa aktiivisten kuljettajien tasoon. Glutamaattia kertyy edelleen synaptisiin vesikkeleihin vesikulaaristen glutamaattikuljettajien VGLUT:ien kautta käyttämällä ∆µH+-gradienttia.

Ottaen huomioon glutamaatin suuren energiariippuvaisen lokeroitumisen ja sen gradientin synaptisen boutonin poikki, eli synaptisista vesikkeleistä (~200 mM [68]) synaptiseen rakoon (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

Patofysiologiset olosuhteet, jotka ovat taustalla pitkäaikaisen glutamaatin lisääntymisen synaptisessa rakossa ja ekstrasynaptisen glutamaatin leviämisessä, ovat traumaattinen aivovamma, iskemia ja muut hypoksian, aivohalvauksen ja oksidatiivisen stressin syyt johtavat merkittävien EAAT-osien siirtymiseen käänteiseen tilaan, kun glutamaattia on vapautuu sytosolista solunulkoiseen tilaan. Glutamaattivälitteinen neurotoksisuus johtuu ionotrooppisten glutamaattireseptorien, ensisijaisesti N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorien, ylistimulaatiosta ja massiivisesta Ca2+-virrasta postsynaptiseen päähän.

Korkeat solunulkoiset glutamaattipitoisuudet johtavat synaptisten ja ekstrasynaptisten (ei-synaptisiin kohtiin) NMDA-reseptorien pitkäaikaiseen yhteisaktivaatioon, glutamaattivälitteiseen neurotoksisuuteen [70] ja ovat osallisena Alzheimerin taudin, amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) patogeneesissä. ja Huntingtonin tauti. Ca2+-läpäisevyyden ja korkean glutamaattiaffiniteetin vuoksi NMDA-reseptorit ovat eksitotoksisuuden patogeneesissä mukana olevia ensisijaisia ​​molekyylikohteita.

Lepotilassa Mg{0}} estää NMDA-reseptorien kanavien kautta kulkevan virran lähes kokonaan, mikä estää ärsykkeiden välisen konduktanssin. Kvantaalisen välittäjäaineen vapautumisen aikana täyttyy kaksi ehtoa Ca2+:n sisäänvirtaukselle NMDA-reseptorien kautta:* glutamaattipitoisuudet nousevat nopeasti, ja ** synaptisten kalvojen depolarisaatio poistaa Mg2+-eston NMDA-reseptorikanavista.

Alzheimerin taudin hoitoon käytetyn NMDA-reseptorin antagonistin memantiinin terapeuttiset pitoisuudet (1–10 µM) estävät mieluiten ekstrasynaptisia virtoja kuin synaptisia virtoja saman neuronin NMDA-reseptoreiden kautta [71].

Memantiinin vaikutustapa mahdollistaa tehokkaan liiallisen ekstrasynaptisen NMDA-reseptoristimulaation estämisen, jolloin NMDA-reseptorivälitteiseen synaptiseen aktiivisuuteen on paljon vähemmän vaikutusta, kun glutamaatti on koholla vain millisekuntien ajan [72].

Solunsisäisten Ca2+-tasojen huomattavassa nousussa vesikulaarinen glutamaatin vapautuminen on toinen tekijä, joka edistää kohonnutta solunulkoista glutamaattipitoisuutta ja eksitotoksisia vaurioita.

Rotilla ja hiirillä iskeemiset tilat, joita seuraa aksonaalisen vesikulaariglutamaatin vapautuminen periaksonaaliseen tilaan myeliinivaipan alla, laukaisevat myeliini-GluN2C/D:tä sisältävien NMDA-reseptorien [73], jotka ovat yleensä ekstrasynaptisia [74].

4.2. Eksitotoksisuus hermotulehduksen ja neurodegeneraation edellytyksenä ja seurauksena

Koska Ca2+ kykenee aktivoimaan useita entsyymejä, glutamaattireseptorivälitteinen deksitotoksisuus saa aikaan nekroottisen ja apoptoottisen hermosolukuoleman. Massiivinen Ca2+-virtaus ylikuormittaa tämän ionin solunsisäisiä puskurijärjestelmiä, provosoi mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja useiden proteaasien, mukaan lukien kaspaasien ja kalpaiinin, aktivoitumista, mikä johtaa hermosolujen sytoskeleton komponenttien hajoamiseen ja apoptoottisten aineiden vapautumiseen. Yksi esimerkki ECS:n aktiivisesta osallistumisesta soluviestinnän välittämiseen on mikroglian ja synapsien toiminnallinen kytkentä normaalin synaptisen toiminnan aikana sekä eksitotoksinen vaurio.

Kuten aiemmin ehdotettiin, mikrogliat ovat tärkeä de novo -tuotetun AEA:n ja 2-AG:n lähde perusolosuhteissa ja hermotulehduksen aikana [75–77]; kuitenkin runsas glutamaatin käyttö indusoi näkyvästi 2-AG-ylituotantoa hermosoluissa [76,78].

Näissä olosuhteissa AEA:n hermosolujen tuotanto lisääntyy vain hieman, kun taas kahden oletetun endokannabinoidin, homogamma-linolenyetanoliamidin ja dokosatetraenyylietanoliamidin, tuotanto pysyy ennallaan [76].

LPS:n aiheuttamaan systeemiseen tulehdukseen hiirillä liittyy glutamaattitason perustason nousu prefrontaalisessa aivokuoressa [47]. Kohonnut glutamaatti voi johtua sekä tulehdukseen liittyvästä sisäänoton vähenemisestä että hermosolujen ja ei-neuronaalisista (astrosyyteistä ja mikrogliasta) glutamaatin vapautumisesta. Glutamaattivirtaus suosii dendriittikärkien ja haarautuneiden mikrogliasolujen välistä spatiaalista yhteistyötä ja indusoi mikrogliaprosessin laajenemista hermosoluja kohti (kuva 4).

2-AG indusoi kemokineesiä (kemiallisen ärsykkeen lisäämä satunnainen liike) ja kemotaksista (suunnattu solumigraatio kemiallista gradienttia pitkin) mikrogliasoluissa [76,79].

Tämän mukaisesti aktivoidut mikrogliat ilmentävät CB2-reseptoreita liikkuvien ulkonemiensa etureunassa [76]. Erittäin selektiivinen CB2-antagonisti SR145528 voi estää arakidonyylisyklopropyyliamidin (ACPA) aiheuttaman BV-2-mikroglian migraation [80]. Samoin CB2-reseptorin antagonismi esti migraatiovasteita 2-AG:tä ja synteettistä kannabinoidia CP 55 940 kohtaan [76,79].

Oletamme, että synaptisen toiminnan (tai vaurion) kohdissa vapautuneet eCB:t voivat toimia kemoattraktantteina, jotka keräävät mikrogliaa CB2-riippuvaisella tavalla hermoston tulehdusleesiokohtiin. Lisäksi organotyyppisissä hippokampuksen viipaleviljelmissä 2-AG välitti neurosuojaa NMDA-indusoitua eksitotoksisuutta vastaan ​​vaikuttamalla eksplisiittisesti epänormaaliin kannabidioli(ABN-CBD)-herkkään reseptoriin, oletettuun GPR18:aan, mikrogliasoluissa [81].

glutamatergisessa synapsissa eksitotoksisissa olosuhteissa tuotetut kannabinoidit houkuttelevat mikrogliasoluja piikien lähelle. Ottamalla käyttöön tulehdusta edistävän tai eloonjäämistä edistävän fenotyypin mikroglia määrittelee suurelta osin vaurioituneiden solujen ja selkärangan kohtalon. eCB-signalointi vähentää presynaptista välittäjäaineiden vapautumista, tukee glutamaatti-glutamiinisykliä ja tasapainottaa glutamaatti/GABAergistä siirtoa.

AMPA, -amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptori; BDNF, aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä; CB, kannabinoidireseptori; EAAT:t, kiihottavat aminohappokuljettajat; eCB:t, endokannabinoidit; ER, endoplasminen verkkokalvo; GDNF, gliasolulinjasta johdettu neurotrofinen tekijä; Gln, glutamiini; Glu, glutamiinihappo; IFN, gamma-interferoni; IL, interleukiini; mGluR:t, metabotrooppiset glutamaattireseptorit; NGF, hermokasvutekijä; NMDA, N-metyyli-D-aspartaattireseptori; NO, typpimonoksidi; PGD2, prostaglandiini D2; QUIN, kinoliinihappo; Kuva 4.

Synaptisen toimintahäiriön kehittyminen ja ECS:n osallistuminen neuroprotektiivisiin vasteisiin. Endokannabinoidit, jotka tuotetaan glutamatergisessa synapsissa eksitotoksisissa olosuhteissa, houkuttelevat mikrogliasoluja piikien lähelle.

Omaksumalla tulehdusta tai eloonjäämistä edistävän fenotyypin mikroglia määrittelee suurelta osin vaurioituneiden solujen ja selkärangan kohtalon. eCB-signalointi vähentää presynaptista välittäjäaineiden vapautumista, tukee glutamaatti-glutamiinisykliä ja tasapainottaa glutamaatti/GABAergistä siirtoa.

AMPA, -amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapporeseptori; BDNF, aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä; CB, kannabinoidireseptori; EAAT:t, kiihottavat aminohappojen kuljettajat;eCB:t, endokannabinoidit; ER, endoplasminen verkkokalvo; GDNF, gliasolulinjasta johdettu neurotrofinen tekijä; Gln, glutamiini;Glu, glutamiinihappo; IFN, gamma-interferoni; IL, interleukiini; mGluR:t, metabotrooppiset glutamaattireseptorit; NGF, hermokasvutekijä; NMDA, N-metyyli-D-aspartaattireseptori; NO, typpimonoksidi; PGD2, prostaglandiini D2; QUIN, kinoliinihappo; ROS, reaktiiviset happilajit; TGF, transformoiva kasvutekijä-beeta; TNF, tuumorinekroositekijä alfa; VGCC, jänniteohjatut kalsiumkanavat.

Mikroglia-synapsikontakteissa on aktiivisuudesta riippuvainen modifikaatio in vivo. Iskeemisille aivoille on tunnusomaista mikrogliaprosessien ja synaptisten rakenteiden välisen huomattavasti pidempi kosketusaika ja mikrogliaprosessien kietoutuminen synapsin ympärille, mitä seuraa presynaptisten boutonien katoaminen [82].

Yksi mekanismeista, jolla mikroglia eliminoi presynaptiset boutonit ja aksonien istrogosytoosi [83], prosessi, joka kuvataan immuunijärjestelmässä ei-apoptoottiseksi mekanismiksi membraanikomponenttien sieppaamiseksi, joka eroaa fagosytoosista ja sisältää yli 1:n kokoisten solurakenteiden imeytymisen ja puhdistumisen. µm [84].

Aivokuoren multippeliskleroosin hiirimallissa in vivo -kuvaus osoitti, että aivokuoren tulehdus häiritsee piirin aktiivisuutta, mikä osuu samaan aikaan laajalle levinneen, mutta palautuvan dendriittispinnien häviämisen kanssa. Näissä olosuhteissa piikit, joissa esiintyy paikallista kalsiumin kertymistä, eliminoidaan tunkeutuvien makrofagien tai asukkaan aktivoimien mikroglioiden avulla [85].

Akuuttiin mikrogliaaktivaatioon liittyy glutamaatin, kinoliinihapon, tulehdusta edistävien sytokiinien (IL-1, TNF-, IL-2, IL-6), kemokiinien-makrofagitulehdusproteiinin-1 vapautumista. (MIP-1) ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1 (MCP-1) ​​ja vapaa arakidonihappo.

Kinoliinihappo, jota tuotetaan yksinomaan aktivoiduissa mikroglioissa ja makrofageissa, on NMDA-reseptoriagonisti ja välittää eksitotoksisuutta immuunivasteen aikana.

Edistäen astrosyyttien ja endoteelisolujen sytoskeleton epävakautta, kinoliinihappo heikentää neurovaskulaarisen yksikön eheyttä ja lisää BBB:tä läpäisemättömän kinoliinihapon sisäänvirtausta periferialta [86].

Tuotetut eksitotoksiset molekyylit ja tulehdusta aiheuttavat sytokiinit tehostavat vapaiden radikaalien muodostumista ja lipidiperoksidaatiota, mikä aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja pahentaa entisestään eksitotoksisuutta.

Microglia määrittelee suurelta osin vaurioituneiden synaptisten kontaktien ja solujen kohtalon ja edistää hermotulehduksen ratkaisua ja regeneraatiota vapauttamalla aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää (BDNF) ja sytokiinejä, joilla on kaksi (pro- ja anti-inflammatorista) potentiaalia, kuten TGF- ja IL{4 }}.

5. Retrogradisen endokannabinoidisignaloinnin rooli synaptisen voiman virittämisessä

5.1. Synaptinen plastisuus glutamatergisissä synapseissa

Kun glutamaattitasot saavuttavat tietyn pitoisuuden synaptisessa rakossa, se sitoutuu AMPA-reseptoreihin ja indusoi Na+-influksin, joka rekisteröidään tietyn amplitudin kiihottavaksi postsynaptiseksi potentiaaliksi (EPSP).

GluR2-alayksikön läsnäolon vuoksi suurin osa keskushermoston AMPA-reseptoreista on Ca2+ [87]:lle läpäisemätöntä ja glutamaatin laukaisema postsynaptinen Ca2+-virtaus on pääasiassa NMDA-reseptorien välittämä. Ca2+:n sisäänvirtaus NMDA-reseptorikanavien kautta aktivoi useita kinaaseja, ensisijaisesti Ca2+/kalmoduliinista riippuvaisen proteiinikinaasi II:n (CaMKII) [88,89], mikä puolestaan ​​aktivoi Rho GTPaaseja, Cdc42:ta, ja RhoA [90].

Tämä organisoi postsynaptisen tiheyden uudelleen * aktiinin sytoskeleton uudistumisen ja ohimenevän (~ 5 min) selkärangan laajentumisen kautta (kuva 5);** lisäsi AMPA-reseptorien kuljetusta postsynaptisiin kohtiin, koska ne jakautuvat uudelleen endosomien kierrätyksestä plasmamembraani [91,92] ja *** lisäsi AMPA-reseptorien yksikanavaista johtokykyä suoran fosforylaation seurauksena [93].

Ca{0}}läpäisevien AMPA-reseptorien synaptisen värväyksen CaMKI:n kautta ehdotetaan myös edistävän signalointireittejä, jotka edistävät selkärangan laajentumista aktiinipolymeroinnin kautta [94].

Siten toistuvien aktivointijaksojen jälkeen herätetyn EPSC:n amplitudi kasvaa, eli tehostuu (pitkäaikainen potentiaatio, LTP). Tämä vaikutus on tyypillinen kiihottava neurotransmissio ja säilyy synapseissa ärsykemuodosta riippuen. Sitä vastoin pitkäaikainen masennus (LTD) on pitkäkestoinen laskusynaptisen transmission tehokkuudessa postsynaptisen reseptorin tiheyden ja/tai presynaptisen reseptorin vähenemisen seurauksena. välittäjäaineiden vapautuminen. Vaikka LTP:n kehittymisen kannalta tiettyjen proteiinikinaasien aktivointi on välttämätöntä, LTD:n induktio riippuu proteiinin fosfataasiaktiivisuudesta ja kohteen defosforylaatiosta.

Pitkittynyt 1 Hz:n stimulaatio johtaa Ca2+:n nousuun ja kalsineuriinin (proteiinifosfataasi 2B, PP2B) kalmoduliiniriippuvaiseen aktivaatioon [95], mikä seriini/treoniiniproteiinifosfataasien PP1 tai PP2A kautta johtaa [96] AMPA-reseptorien defosforylaatioon. , niiden kanavan johtavuuden väheneminen ja niiden kierrätyksen pysäyttäminen [97].

Transkriptiotekijän cAMP-vasteelementtejä sitovan proteiinin (CREB) defosforylaation hippokampuksen alueella CA1 in vivo ehdotetaan olevan yksi mekanismeista, joiden kautta nämä proteiinifosfataasit edistävät LTD:n pitkittynyttä ylläpitoa [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com