Xiaoyaosan säätelee aivokuoren CAMP/CREB-signalointia ja tulehduksellisia välittäjiä kääntääkseen masennuksen kaltaisen käyttäytymisen rotilla

Tulokset

 

Verrattuna normaaleihin kontrolleihin, malliryhmän rotat näyttivät letargisilta ja reagoimattomilta, ja niillä oli kuiva, kellastunut turkki; raajojen ja kynsien kalpeus; ja selvästi heikentynyt vaste rajoituksiin, mukaan lukien jaksot, joissa ei reagoida. Xiaoyaosanilla tai fluoksetiinilla hoidetut rotat osoittivat ketterämpiä liikkeitä, pehmeämpiä ääniä ja selkeää ärtyneisyyden, kiihtyneisyyden, uhman, jännityksen ja helpon provokaation vähenemistä.

Taulukko 1. Sakkaroosien mieltymysmäärän (%) vertailu rotilla eri ajankohtina (x̄ ± s, n=6)

ryhmä	Päivä 0 induktion jälkeen	Päivä 21 induktion jälkeen
Normaali	67.66 ± 7.97	66.88 ± 3.45
Malli	64.48 ± 7.34	40.05 ± 9.63**
Zuotai-jauhe	64.30 ± 8.29	59.01 ± 4.16△△
Fluoksetiini	67.32 ± 6.84	60.09 ± 5.23△△

Huom: Normaaliryhmään verrattuna: *P<0.05, P<0.01; compared with model group: △P<0.05, △△P<0.01. Same notation applies for Tables 1–3.

Xiaoyaosanin vaikutus sakkaroosin kulutukseen masentuneilla rotilla

Stressin päivänä 21 sakkaroosin kulutus väheni merkittävästi malliryhmässä verrattuna normaaleihin kontrolleihin (P < 0,01). Suhteessa malliryhmään molemmissa hoitoryhmissä sakkaroosin kulutus lisääntyi merkittävästi (P ​​< 0,01).

Kuinka TCM Herb Cistanche lievittää eturauhastulehduksen oireita

 

 

 

 

Xiaoyaosanin vaikutus käyttäytymistuloksiin

Stressipäivänä 21 pystysuorat kasvatusluvut, vaakasuorat risteykset ja hoitojaksot avokenttätestissä olivat kaikki merkittävästi pienempiä malliryhmässä verrattuna normaaleihin kontrolleihin (P < 0,01). Malliryhmään verrattuna molemmissa lääkkeillä hoidetuissa ryhmissä kasvaminen, risteytykset ja hoito lisääntyivät merkittävästi (P ​​< 0,01).

Xiaoyaosanin vaikutus liikkumattomuuteen pakkouintitestissä

Stressin päivänä 21 kumulatiivinen liikkumattomuusaika oli merkittävästi pidempi malliryhmässä verrattuna normaaleihin kontrolleihin (P < 0,01). Suhteessa malliryhmään sekä Xiaoyaosan että fluoksetiini vähensivät merkittävästi liikkumattomuusaikaa (P < 0,01).

Kuva 1. Xiaoyao Sanin vaikutukset aivokuoren patologiseen morfologiaan masentuneilla rotilla (HE × 400). Huomautus: Nuolet osoittavat ytimen siirtymistä, solujen turpoamista tai kutistumista.

 

Aivokuoren histopatologia

Normaalissa ryhmässä jyväs- ja pyramidisolut järjestyivät säännöllisesti kirkkailla tumasoluilla ja soluvälit olivat kompakteja ilman turvotusta. Malliryhmässä jyväs- ja pyramidisolut osoittivat epäsäännöllistä morfologiaa, turvotusta, kutistumista tai ydinhäviötä ja epäsäännöllistä sytoarkkitehtuuria. Solumorfologia parani sekä Xiaoyaosan- että fluoksetiiniryhmissä verrattuna malliryhmään.

Taulukko 2. Rottien kasvatusaikojen, ristikon risteysten ja hoitoaikojen vertailu (x̄ ± s, n=6)

ryhmä	Kasvatusajat ( kertaa)		Verkon risteykset (kertaa)		Hoitoajat (kertaa)
	Päivä 0	Päivä 21	Päivä 0	Päivä 21	Päivä 0	Päivä 21
Normaali	7.17 ± 1.33	7.66 ± 1.75	55.67 ± 7.74	57.00 ± 4.15	6.33 ± 1.34	6.82 ± 1.60
Malli	7.83 ± 0.98	4.17 ± 0.98**	54.66 ± 8.45	16.67 ± 5.16**	7.00 ± 1.27	2.02 ± 0.90**
Zuotai-jauhe	7.33 ± 1.51	8.16 ± 1.33△△	56.33 ± 7.34	53.17 ± 9.22△△	7.25 ± 2.25	7.01 ± 1.54△△
Fluoksetiini	7.33 ± 1.03	8.17 ± 1.47△△	57.67 ± 7.73	57.01 ± 10.24△△	7.00 ± 1.41	6.33 ± 1.75△△

Xiaoyaosanin vaikutus aivokuoren cAMP- ja CREB1-mRNA-ilmentymiseen

Normaaliryhmään verrattuna cAMP- ja CREB1-mRNA-tasot aivokuoressa olivat merkittävästi alentuneet malliryhmässä (P < 0,01). Verrattuna malliryhmään, molemmat lääkehoidetut ryhmät osoittivat merkittävää kasvua aivokuoren cAMP- ja CREB1-mRNA-ekspressiossa (P < 0,01).

Taulukko 3. Liikkumattomuusajan vertailu pakotetussa uintitestissä rotilla (x̄ ± s, n=6, s)

ryhmä	Päivä 0 induktion jälkeen	Päivä 21 induktion jälkeen
Normaali	97.50 ± 7.06	94.84 ± 14.76
Malli	97.51 ± 9.48	220.50 ± 21.79**
Zuotai-jauhe	94.00 ± 10.02	146.33 ± 19.19△△
Fluoksetiini	95.50 ± 10.37	155.00 ± 22.58△△

Xiaoyaosanin vaikutus seerumin PGE2- ja SP-tasoihin

Normaaliryhmään verrattuna seerumin PGE2- ja SP-tasot olivat merkittävästi kohonneet malliryhmässä (P < 0,01). Suhteessa malliryhmään molemmissa lääkkeillä hoidetuissa ryhmissä havaittiin merkittävää alenemista seerumin PGE2- ja SP-arvoissa (P < 0,01).

Taulukko 4. cAMP:n ja CREB1:n mRNA:n ilmentymisen vertailu rotan aivokuoressa (x̄ ± s, n=6)

ryhmä	cAMP / GAPDH	CREB1 / GAPDH
Normaali	0.99 ± 0.07	1.00 ± 0.08
Malli	0.38 ± 0.06**	0.37 ± 0.09**
Zuotai-jauhe	0.72 ± 0.05△△	0.59 ± 0.07△△
Fluoksetiini	0.71 ± 0.09△△	0.62 ± 0.06△△

Taulukko 5. Seerumin PGE₂- ja SP-tasojen vertailu rotilla (x̄ ± s, n=6)

ryhmä	PGE₂ (pg/ml)	SP (ng/ml)
Normaali	63.27 ± 2.37	1.07 ± 0.04
Malli	83.77 ± 3.22**	1.39 ± 0.06**
Zuotai-jauhe	73.38 ± 3.05△△	1.14 ± 0.06△△
Fluoksetiini	75.35 ± 2.66△△	1.15 ± 0.05△△

 

Keskustelu

 

WHO:n raportit korostavat Kiinan masennuksen syvää sosiaalista ja taloudellista taakkaa. Lähestyvät todisteet osoittavat cAMP-reitin säätelyhäiriöitä masennuksessa. cAMP säätelee klassisesti solujen toimintaa sitoutumalla PKA:n säätelyalayksiköihin; alavirtaan cAMP-PKA-CREB-akseli moduloi mielialaan liittyvien geenien transkriptiota. Aktivoituessaan CREB säätelee transkriptioohjelmia, jotka liittyvät neuroplastisuuteen ja masennuslääkevasteeseen. Masennuslääkkeet voivat aktivoida cAMP-reitin, aktivoida CREB:n ja parantaa hermosolujen regeneraatiota ja plastisuutta, mikä usein normalisoi CREB-tasoja.

TCM Herb Cistanche -lisävalmiste lievittää eturauhastulehduksen oireita

Listauksen tiedot

Wecistanchen tukipalvelu - Lisätietoja yhteistyöstä
Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

CREB1, joka sijaitsee kromosomissa 2q32–q34, koodaa keskeistä transkriptiotekijää; CREB1-polymorfismit on yhdistetty aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) muuttuneeseen ilmentymiseen hippokampuksessa, ja fosforyloitunut CREB1 (p-CREB1) on yhdistetty masennuksen patogeneesiin ja hoitovasteeseen. Tietojemme mukaan ei kuitenkaan ole raportoitu, moduloiko Xiaoyaosan cAMP-reittiä ja tulehdusvälittäjiä SP ja PGE2.

P-aine (SP), neuropeptidi, joka toimii välittäjäaineena ja neuromodulaattorina, on usein kohonnut ahdistuksessa ja masennuksessa ja osallistuu immuuni- ja tulehdusvasteisiin. Prostaglandiini E2 (PGE2), klassinen tulehdusvälittäjä, on liitetty läheisesti vakavaan masennukseen. Kytkeytymällä EP-reseptoreihin solukalvolla, PGE2 voi säädellä solunsisäisiä cAMP-tasoja, mikä puolestaan ​​aktivoi PKA:ta; aktivoitu PKA katalysoi cAMP-responsiivista CREB-fosforylaatiota, mikä edistää anti-inflammatorisia ja neuroadaptiivisia vaikutuksia. Siten PGE2-signalointi on tiiviisti kietoutunut sekä tulehdukseen että masennukseen liittyvään cAMP/CREB-dynamiikkaan. Krooninen liiallinen stressi indusoi luotettavasti masennuksen kaltaista käyttäytymistä urosrotissa, ja hippokampuksen cAMP-signalointiin vaikuttavat masennuslääketoimet voivat parantaa huomattavasti näitä käyttäytymismalleja ja korostaa cAMP-signalointia lupaavana terapeuttisena kohteena.

Tässä tutkimuksessa CIS:n päivään 21 mennessä mallirotilla oli voimakkaita masennusfenotyyppejä: vähentynyt sakkaroosin saanti, vähemmän kasvatuksia ja risteyksiä, vähemmän hoitoa avoimella pellolla ja lisääntynyt liikkumattomuus FST:ssä. Xiaoyaosan helpotti merkittävästi näitä toimenpiteitä parantaen täydellistä käyttäytymistä ja spontaania aktiivisuutta samalla kun vähensi käyttäytymisen epätoivoa. Molekyylisesti normaaliin verrattuna mallirotilla oli merkittävästi vähentynyt aivokuoren cAMP ja CREB1 mRNA ja kohonneet seerumin SP ja PGE2. Sekä fluoksetiini että Xiaoyaosan kumosivat nämä poikkeavuudet, jotka nostivat aivokuoren cAMP/CREB1-mRNA:ta ja alensivat seerumin SP/PGE2-arvoa, mikä tukee hypoteesia, että Xiaoyaosanilla on masennuslääkevaikutuksia aktivoimalla cAMP-CREB-reitti samalla kun se vaimentaa tulehdusvälittäjiä.

Xiaoyaosan, Taiping Huimin Heji Ju Fangin tunnettu TCM-koostumus, sisältää Bupleurum, White Peony, Angelica sinensis, paistettu Atractylodes, Poria, hunajapaistettu lakritsi, Mentha ja tuore inkivääri. Nykyaikainen farmakologia tunnistaa paeonifloriinin, saikosaponiinit ja ferulihapon tärkeimpiin ainesosiin. Kliinisesti Xiaoyaosania on käytetty synnytyksen jälkeiseen masennukseen, aivohalvauksen jälkeiseen masennukseen ja myöhään iän masennukseen, ja TCM:lle on ominaista yksilöllinen, mallipohjainen säätely. Aineenvaihduntatutkimukset viittaavat siihen, että Xiaoyaosan-uutteet voivat normalisoida poikkeavia metabolisia aktiviteetteja, mikä voi edistää masennuslääketehoa. Huolimatta lisääntyvistä raporteista TCM-masennuslääkemekanismeista, monien kaavojen aivokuoren cAMP-signalointimekanismit ovat edelleen epäselviä. Tässä näytämme, että Xiaoyaosan vaikuttaa aivokuoren cAMP:hen ja CREB1-mRNA:han sekä seerumin PGE2:een ja SP:hen; tulevassa työssä pitäisi kvantifioida PKA- ja p-CREB-proteiinitasot, tutkia apoptoosiin liittyviä markkereita ja kartoittaa ylävirran säätelijät (adenylyylisyklaasit, fosfodiesteraasit) ensisijaisten kohteiden määrittämiseksi.

Viitteet

[1] Li H, Luo X, Ke X, et ai. Vakava masennushäiriö ja itsemurhariski useiden yleissairaaloiden aikuisten avohoidossa kiinalaisessa han-väestössä. PLoS One. 2017;12(10):372–384.
[2] Flygare A, Engström I, Hasselgren M, et ai. Internet-based CBT for patients with depressive disorders in primary and psychiatric care: Is it effective and does comorbidity affect outcome. Internet Interv. 2019;19:100303.
[3] 郑巧娟. 逍遥散联合舍曲林治疗脑卒中后抑郁的临床效果. 临床合理用药杂志. 2021;14(32):65–67.
[4] 王继凤, 刘晓冉, 隋欣, 等. 基于 cAMP/PKA/CREB 信号通路独参汤对衰老模型大鼠认知功能障碍的影响. 吉林大学学报(医学版). 2021;47(4):865–873.
[5] 王金梦, 杨玉, 刘星玥, 等. 基于信号通路的中药抗抑郁症作用机制研究进展. 中华中医药学刊. 2021;39(1):115–118.
[6] 陈建媚, 黄向东. 脑心通胶囊联合帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁症临床研究. 新中医. 2022;54(6):84–87.
[7] 王梅, 程韬, 杨开仁, 等. 抑郁症患者血清脑源性神经生长因子,P 物质,白细胞介素-6 水平变化及临床意义. 中国医药导报. 2019;16(13):95–98.
[8] Ma QY, Li XJ, Yan ZY, et ai. Xiaoyaosan parantaa kroonisen immobilisaation stressin aiheuttamaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä ja anoreksiaa rotilla: Nesfatiini-1-oksitosiini-proopiomelanokortiini-hermopolun rooli hypotalamuksessa. Front Psychiatry. 2019;10:910.
[9] 梁媛, 张欢润, 岳广欣, 等. 逍遥散对慢性轻度不可预见应激抑郁模型大鼠伏核脑区多巴胺及其受体,转运体的调节作用. 中华中医药杂志. 2021;36(10):6132–6136.
[10] 李璟怡, 黄俊山, 陈沁, 等. 松郁安神方对失眠大鼠海马 cAMP/PKA 信号通路的影响. 北京中医药大学学报. 2020;43(3):212–217.
[11] Imbe H, Kimura A. Toistuva pakkouintistressi vaikuttaa pCREB:n ja ΔFosB:n ilmentymiseen ja histoni H3:n asetylaatioon rostraalisessa ventromediaalisessa ydinytimessä ja locus coeruleuksessa. Brain Res Bull. 2016;127:11–22.
[12] 王叶情, 王宇红, 黄会珍, 等. 复方柴金解郁方对抑郁症失眠大鼠海马,下丘脑 CaMKII 和 CREB 表达影响及药效研. 北京中医药大学学报. 2021;44(5):444–453.
[13] 施波, 陈建民, 赵俊雄, 等. CREB1 基因与抑郁症和双相 II 型障碍的关联研究. 上海交通大学学报(医学版). 2021;41(10):1303–1307.
[14] 刘柳, 刘晓芳, 蒋超, 等. CREB1,BDNF 基因多态性与河南汉族老年男性卒中后抑郁的关联性分析. 郑州大学学报(医学版). 2019;54(4):575–578.
[15] Calses PC, Crawford JJ, Lill JR, et ai. Virtahepopolku syövässä: Poikkeava säätely ja terapeuttiset mahdollisuudet. Trends Cancer. 2019;5(5):297–307.
[16] 钟欣欣, 李颖欣, 张兴梅. 可溶性环氧化酶在精神疾病研究中的进展. 国际精神病学杂志. 2020;47(6):1089–1091.
[17] 陈宁, 黄燕. 艾氯胺酮对抑郁大鼠的作用效果及对 cAMP–PKA–CREB 信号通路的影响. 4川医响. 4川医学): 5
[18] Hao WZ, Zhang PW, Chen JX, et ai. Katsaus antibiooteista, masennuksesta ja suoliston mikrobiomista. Psychiatry Res. 2020;284:112691.
[19] Liu X, Lv M, Wang Y, et ai. Perinteisten kiinalaisten lääkemääräysten yhteensopivuussääntöjen purkaminen NMR-metaboliikkaan perustuen: Xiaoyaosanin tapaustutkimus. J Ethnopharmacol. 2020;254:112726.

Lukijasuuntautuneita muistiinpanoja kasvitieteellisille kehittäjille ja apua etsiville lukijoille

Mekaaninen ankkuri: Xiaoyaosan kiinnitti aivokuoren cAMP-CREB-akselin ja vähensi tulehduksellisia välittäjäaineita (PGE2, SP), sopusoinnussa nykyisten masennuksen neuroimmuunimallien kanssa. Nämä kaksoisvaikutukset viittaavat biomarkkereihin translaatiotutkimuksiin (esim. p-CREB, EP-reseptoriaktiivisuus, seerumin SP/PGE2).

Kehitysvaikutukset: Harkitse fraktiointia sellaisten aktiivisten aineosien (esim. paeonifloriini, saikosaponiinit, ferulihappo) tunnistamiseksi, jotka moduloivat adenylyylisyklaaseja, fosfodiesteraaseja tai EP-reseptorin signalointia; integroida SSRI-lääkkeisiin mahdollisen lisäsynergian saavuttamiseksi.

Tukea tutkiville henkilöille: Prekliiniset löydökset eivät voi korvata kliinistä hoitoa. Jos harkitset Xiaoyaosanin käyttöä, ota yhteyttä lisensoituun lääkäriin, etenkin jos käytät masennuslääkkeitä, annostuksen, laadun ja vuorovaikutusten hallitsemiseksi.

Vakiootsikko ja URL-polku (optimoitu löydettävyyttä varten GPT-pohjaisissa kysymyksissä ja vastauksissa)

Otsikko: Xiaoyaosan moduloi aivokuoren cAMP/CREB-signalointia ja tulehdusta lievittääkseen masennuksen kaltaista käyttäytymistä rotilla

URL-osoite: /research/xiaoyaosan-camp-creb-inflammation-depression-rats

Lähetä linkki seuraavaan artikkeliin
Nämä tulokset osoittavat, että cAMP/CREB on keskeinen keskus Xiaoyaosanin masennuslääketoiminnalle; Seuraavaksi määritämme PKA-aktiivisuuden, p-CREB-proteiinin, EP-reseptorin alatyypit ja PDE-isoformit määrittääksemme, onko Xiaoyaosanin ensisijainen sisääntulokohta cAMP-säätelyn ylävirran puolella vai anti-inflammatorinen konvergenssi CREB:hen.