Mitä ovat neuroprotektion endogeeniset mekanismit?

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche-etuudet voivat auttaa hermosolujen suojauksessa

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† ja David Romeo-Guitart 1,2,*

1 Solubiologian, fysiologian ja immunologian laitos, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​Espanja; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratorio "Hormonal Regulation of Brain Development and Functions" – Team 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Pariisi, Ranska

* Kirjeenvaihto: david.romeo-guitart@inserm.fr; Puh.: plus 33-01-40-61-53-57 † Kuollut 29. kesäkuuta 2020.

Abstrakti: Postmitoottisten solujen, kuten neuronien, on elettävä koko elämä. Tästä syystä organismit/solut ovat kehittäneet itsensä korjaavia mekanismeja, jotka mahdollistavat niiden pitkän eliniän. Neuroprotektoreiden löytötyö on viime vuosien aikana keskittynyt niiden patofysiologisten mekanismien estämiseen, jotka johtavat hermosolujen häviämiseen hermosolujen rappeutumisessa. Valitettavasti vain muutamat strategiat näistä tutkimuksista pystyivät hidastamaan tai estämään hermoston rappeutumista. On olemassa vakuuttavia todisteita, jotka osoittavat, että organismeilla/soluilla endogeenisesti omaavien itseparantumismekanismien, joita yleisesti kutsutaan solun resilienssiksi, tukeminen voi varustaa hermosoluja ja edistää niiden itsensä paranemista. Vaikka näiden mekanismien parantamiseen ei ole vielä kiinnitetty riittävästi huomiota, nämä reitit avaavat uusia terapeuttisia mahdollisuuksia ehkäistä hermosolujen kuolemaa ja parantaa hermoston rappeutumista. Tässä korostamme tärkeimpiä endogeenisiä suojamekanismeja ja kuvaamme niiden roolia hermosolujen selviytymisen edistämisessä hermosolujen rappeutumisen aikana.

Avainsanat: autofagia; solujen joustavuus; endogeeniset mekanismit; hermosolujen suojaus; hermosolujen eloonjääminen; laskostumaton proteiinivaste

1. Neurodegeneratiiviset prosessit

Elinajanodotteen pidentyessä kehittyneissä maissa hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten Alzheimerin taudin (AD), Parkinsonin taudin (PD) tai Huntingtonin taudin (HD) esiintyvyys tai hermoston suorituskyvyn ikääntymisen heikkeneminen todennäköisesti lisääntyy. Vaikka on olemassa useita todisteita, jotka osoittavat, että näissä patologioissa on hermosolu-, astroglia- ja mikrogliakomponentteja, päivittäisten toimintojen heikkenemisen aiheuttaa progressiivinen hermosolujen menetys. Alhaisen kiertonsa vuoksi hermosolut ovat postmitoottisia soluja, joiden on elettävä koko eliniän. Tästä syystä he tarvitsevat tehokkaan luontaisen suojakoneiston selviytyäkseen ulkoisista ja sisäisistä loukkauksista, jotka aiheuttavat heidän kuolemansa. Näitä ulkoisia/sisäisiä vaaroja ovat traumaattiset vammat tai eksitotoksiset yhdisteet, reaktiiviset happilajit (ROS), proteiiniaggregaatit ja muut myrkylliset molekyylit. Onneksi soluilla on sisäinen koneisto, joka estää kuoleman aktivoimalla resilienssimekanismeja tai edistämällä regeneraatioreittejä. Vaikka nuorilla hermosoluilla nämä itseparantuvat suojamekanismit toimivat kunnolla, ikääntyminen häiritsee niitä jättäen hermosolut suojaamattomiksi. Samaan suuntaan näiden itseparantumismekanismien toimintahäiriöitä on kuvattu myös neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Viime vuosikymmeninä on panostettu valtavia ponnisteluja uusien ja tehokkaiden neuroprotektiivisten hoitojen aikaansaamiseen. Niiden on kuitenkin tarkoitus kohdistaa patofysiologisia mekanismeja, mikä lopulta kääntyy hermosolujen tuhoutumisen kiihtymiseen. Siksi miksi ei tehostaisi hermosolujen luonnostaan ​​käyttämiä mekanismeja tehokkaan hermostoa suojaavan lähestymistavan saamiseksi?

Tätä suojaavaa verkostoa ohjaa eri soluprosessien ylikuuluminen (eli laskostumaton proteiinivaste (UPR), autofagia jne.), mutta ne konvergoivat samaan prosessiin: mahdollistavat solun sopeutumisen stressiin ja selviytymään [1–3] . Äskettäin olemme pohtineet uutta perustetta hermosuojaajien löytämiselle: selvittää, mitä molekyylimekanismeja hermosolut sitoutuvat kahden erilaisen hermovaurion jälkeen, joilla on vastakkaiset fenotyypit, selviytyminen tai kuolema, joilla on yhtäläisyyksiä terveyden ja hermoston rappeutumisen/ikääntymisen kanssa. Tätä varten käytimme kahta in vivo -pohjaista ääreishermovauriomallia, jotka matkivat endogeenisten suojamekanismien toimivuutta tai toimintahäiriöitä. Ne provosoivat joko motoneuronien (MN) kuoleman (juuren avulsio (RA)) tai eloonjäämisen (distaalinen aksotomia (DA)) soma-vaurion etäisyyksistä riippuen [2]. Näiden mallien avulla ja käyttämällä järjestelmäbiologiaan perustuvaa lähestymistapaa vahvistimme, että MN:ien kuolema RA:n jälkeen on yhtäläistä hermosolujen rappeutumissairauksissa havaitun hermosolujen menetyksen kanssa, ja kuvailimme myös, mitä mekanismeja MN:t käyttävät selviytyäkseen hermovaurion jälkeen. [2]. Degeneratiivisia prosesseja ovat apoptoosi, nekroosi, anoikit, endoplasminen retikulum (ER) stressi, nukleolaarinen stressi, solun luuston uudelleenjärjestelyt ja mitokondrioiden toimintahäiriöt, kun taas selviytymisen tekijöitä ovat: oikea UPR, lämpöshokkivaste, autofaginen reitti, ubikvitiini- proteasomijärjestelmä, chaperonijärjestelmät, ER:ään liittyvä hajoamiskoneisto ja antioksidanttipuolustus (taulukko 1). Mielenkiintoista on, että kaikki nämä mekanismit on kuvattu erikseen vuosia sitten ja niitä on kutsuttu ennaltaehkäiseviksi vammoksi (katso alla).

Taulukko 1. Yhteenveto proteiineista, jotka ovat mukana jokaisessa endogeenisessa mekanismissahermosolujen suojausmukaan lukien molekyylimekanismi, jolla niiden vaikutukset välittyvät.

Olemme osoittaneet, että näiden endogeenisten mekanismien tehostaminenhermosolujen suojausfarmakologisen hoidon ansiosta MN voi selviytyä erilaisissa kuolemaa edeltävissä skenaarioissa eri lajeista eri kehitysvaiheisiin [23,54,55].

2. Ensimmäinen todiste endogeenisista mekanismeista: esikäsittely

Endogeenisten suojamekanismien fenotyyppiset vaikutukset kuvattiin 40 vuotta sitten. Vuonna 1986. Murry et ai. kuvaili, että subletaali fysiologinen stressi, joka tunnetaan myös ennaltaehkäisevänä vammana, tehostaa kudosten palautumista sydämessä [56]. Sieltä näitä paranemismekanismeja havaittiin myös aivoissa ja selkäytimessä (SC) [57]. Näitä soluvasteita havaitaan esimerkiksi hermovaurion jälkeen tai sydämen regeneraation aikana, jolloin ROS:n tai solunulkoisten rakkuloiden tuotanto edistää toiminnallista palautumista [58–60]. Yllättäen tietyn elimen esikäsittely suojaa muita vammoilta [61]. Useat erityiset efektorit ovat vastuussa näistä vaikutuksista. Vamman esikäsittelyn jälkeen eri välittäjien (typpioksidin tai ROS:n) tuotanto aktivoi signalointireittejä fosfatidyyli-inositoli 3- kinaasi (PI3K) / proteiinikinaasi B (AKT), proteiinikinaasi C (PKC) ja muut signaalireitit, jotka muokkaa transkriptiotekijöitä, kuten Hypoksian aiheuttamaa tekijää 1-alfa (Hif1-) tai NF-kB:tä. Nämä johtavat typpioksidisyntaasien (iNOS), lämpöshokkiproteiinien (HSP) ja syklo-oksigenaasin-2 (COX-2) tuotantoon, joita kutsutaan "pääteefektoreiksi", ja ne edistävät kudoksen suojaava vaikutus tulevia loukkauksia vastaan ​​[61]. Yhdessä nämä tutkimukset viittaavat siihen, että organismeilla/soluilla on endogeenisiä suojamekanismeja, ja niiden tehostaminen voi olla tehokas terapeuttinen strategia.

3. Endogeeniset neuroprotektion mekanismit

3.1. Autofagian hienosäätö

Neuronit vaativat jatkuvaa solunsisäisten materiaalien kierrätystä homeostaasin ylläpitämiseksi. Makroautofagia, jota jäljempänä kutsutaan autofagiaksi, on erittäin koordinoitu molekyyliverkko eukaryoottisoluissa, joka pyrkii kierrättämään sytoplasmista sisältöä lysosomaalisen hajoamisen kautta. Vaikka tätä hajoamismekanismia havaittiin alun perin vain nälkään, viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että soluilla on autofagian perustaso proteiinien homeostaasin säätelemiseksi. Nämä perustasot ovat välttämättömiä aksonien ylläpidolle ja hermosolujen selviytymiselle normaaleissa olosuhteissa [62,63]. Funktionaalinen autofagivirta on prosessi, jota eri autofagiaan liittyvät (ATG) geenit, kinaasit ja muut säätelyproteiinit koordinoivat voimakkaasti. Ne kaikki työskentelevät yhdessä järjestääkseen autofagosomien oikean alkamisen, ytimien muodostumisen, pidentymisen, sulkeutumisen ja fuusion lysosomien kanssa sytosolikuormituksen heikentämiseksi [64]. Hippokampuksessa havaitaan vähentynyttä autofagiaa ikääntymisen aikana, kun taas sen tasojen palautuminen helpottaa uusien muistojen muodostumista [65]. Hermosolujen heikentynyt tai toimintahäiriöinen autofagia liittyy hermosolujen rappeutumiseen, kun taas autofagian aktivaatio tuottaahermosolujen suojaus[5,54]. Alku- ja elongaatiovaiheeseen liittyviä muutoksia proteiineissa on havaittu amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS) [66,67], ja autofagian indusoijat, kuten rapamysiini, vaikuttavat.hermosolujen suojausaivoiskemian, traumaattisen aivovaurion (TBI) ja AD:n jälkeen [68–70]. ATG5:n tai ATG7:n neuronispesifinen knockout (KO) aiheuttaa hermoston rappeutumista, sytoplasmisten inkluusiokappaleiden kertymistä ja hermosolujen kuolemaa [62,71], kun taas niiden yli-ilmentyminen on hyödyllistä PD-mallissa [4]. Lopuksi p62, joka hallitsee autofagosomin varausta ja jolla on keskeinen rooli autofagosomin muodostumisen myöhäisissä vaiheissa, on hermosuojaa suojaava kärpäsmalleissa, joille on tunnusomaista proteiiniaggregaatit, mikä on hermostoa rappeutuvien sairauksien tunnusmerkki [6].

Useat tutkimukset ovat osoittaneet autofagosomien ja autolysosomien kertymisen hermosolujen rappeutumisen aikana, mikä viittaa siihen, että autofagia on yliaktivoitunut ja voi laukaista hermosolujen kuoleman. Autofagisten prosessien poikkeava kertyminen sytoplasmaan voi johtua lysosomaalisesta toimintahäiriöstä, ei yliaktivoituneesta autofagiasta [72]. Autofagia alkaa kunnolla TBI:n jälkeen, mutta autofagosomeja ei eliminoitu lysosomaalisen toimintahäiriön vuoksi, mikä johtaa ratkaisemattomaan autofagiaan, joka edistää hermosolujen kuolemaa [73]. Näitä ei-toiminnallisia lysosomaalisia reittejä havaitaan myös selkäydinvaurion (SCI) jälkeen, mikä vaikeuttaa toiminnallista palautumista [74]. Samanlainen autofagosomien puhdistuman tukos on kuvattu myös hermostoa rappeutuvissa sairauksissa (eli AD:n ihmisen aivoissa) [75]. Kaikkien näiden todisteiden yhdistäminen viittaa siihen, että autofagian erottelukyvyn parantaminen voi tuottaa suojaa. Platt korosti äskettäin terapeuttista keinoa parantaa lysosomaalisten proteiinien toimintaa neurodegeneraation estämiseksi [76]. Lysosomien biogeneesille ja toiminnalle välttämätöntä transkriptioverkkoa moduloivan transkriptiotekijän EB (TFEB) yli-ilmentyminen on edistänyt neuroprotektiivisia vaikutuksia PD:n rottamallissa [7] ja AD-hiirimallissa [8].

Autofagian induktio ei ole niin hyvä kuin haluaisimme. Vaikka se on kanoninen suojamekanismi, sen koneisto tai yliaktivoituminen voi helpottaa solukuolemaa [77,78]. Autofagian esto ihmisen prioneille altistuksen jälkeen vähentää hermosolujen vaurioita, mikä osoittaa, että autofagian induktio johtaa myös kuolemaan [79] ja autofagian vähentynyt aloitus edistää toiminnallista palautumista SC-hemisektion jälkeen, estää apoptoosia ja vähentää pyramidikuolemaa iskemian jälkeen vastasyntyneillä ja aikuisilla hiirillä. [80–82]. Jos keskitymme aksotomisoituihin hermosoluihin, autofagian estäminen on hermosuojaa rubrospinaalisille neuroneille [80], kun taas ATG5-tason nousu suojaa selkärangan MN:itä [5]. Kiistaa lisää, että kemoterapialla hoidetut syöpäsolut aktivoivat autofagian voittamaan hoidon aiheuttaman apoptoottisen kuoleman, kun taas MN-riippuvainen autofagia estää apoptoosia [54]. Lisäksi ATG:t laukaisevat myös hermosolujen kuoleman. ATG5 menettää pro-autofagiset kykynsä, kun se pilkkoutuu, mikä siirtää sen aktiivisuutta kohti solukuoleman induktiota [83–85]. Beclin1:llä on anti-apoptoottisia vaikutuksia normaaleissa olosuhteissa, mutta sen pilkkoutuminen C-päästä herkistää solut apoptoottisille signaaleille [9]. Siksi molempien soluprosessien välillä on ylikuuluminen, ja solut voivat ohjata ne uudelleen parantaakseen selviytymismahdollisuuksiaan selviytyäkseen loukkauksesta [83].

Eli mikä on tärkeäähermosolujen suojaus? Autofagian tehostaminen vai estäminen? Hienosäätö on vastaus [86]. Hienosäädetyn autofagian induktiolla on hyödyllisiä vaikutuksia (i) poistamalla ei-toiminnallisia proteiineja/organelleja, (ii) mahdollistamalla solun sopeutumisen uuteen tilanteeseen ja (iii) vähentämällä haitallisia vaikutuksia, kuten tulehdusta tai apoptoottisia indusoreita [87, 88], jotka välittävät hermosolujen tuhoutumista. Tämä autofagia on kuitenkin aktivoitava hyvin tietyssä aikaikkunassa, jotta vältetään liiallinen hajoaminen, joka provosoi solukuolemaa.

Lopuksi autofagialla on myös ei-kanonisia/hajoavia toimintoja, kuten tulehdusvasteen modulointi, uusien muistojen muodostuminen [65], synaptisen homeostaasin ylläpitäminen [89] ja lastin kuljettaminen solun sisällä [90]. . Joten sen täydellinen estäminen johtaa peruuttamattomiin vaurioihin hermostoon ja/tai hermosoluihin.

cistanche deserticolan edut: voi auttaa hermosolujen suojauksessa

3.2. Unfolded Protein Response -reaktion seksikkään osan käsitteleminen

Neuronit ovat erittäin herkkiä väärin laskostuneille proteiineille ja aggregaateille. ER on vastuussa solujen proteostaasista, joka on proteiinien synteesiä, laskostumista ja lajittelua. Kaikki muutokset sen kuntoon johtavat väärin laskostuneiden proteiinien kerääntymiseen, mikä indusoi ER-stressiä ja aktivoi ER-ylikuormitusvasteen (ERO), ER-yhteensopivien hajoamisreittien (ERAD) tai UPR:n, joka on erittäin konservoitunut soluvaste. Muutoksia ER:n ja UPR:n jakautumisessa ja morfologiassa on havaittu neurodegeneratiivisissa sairauksissa [91–93] ja kun hermosolu eristetään hermovaurion jälkeen [16,94]. Sitova immunoglobuliiniproteiini (BIP), joka tunnetaan myös nimellä GRP78, on ER:ssä asuva chaperoni, joka on UPR:n pääanturi. Ei-aktiivisessa tilassa BIP pysyy sidottuna kolmeen ma-

jor UPR-efektorit: RNA-aktivoitu proteiinikinaasin kaltainen ER-kinaasi (PERK), joka indusoi C/EBP:n homologista proteiinia (CHOP), inositolia vaativaa proteiinia -1 alfa (IRE1 ), joka silmuttaa X-boxia sitovan proteiinin 1 (Xbp1) mRNA ja aktivoiva transkriptiotekijä -6 alfa (ATF6) [95,96]. Kun BIP havaitsee väärin laskostuneita proteiineja, nämä muuntimet aktivoituvat ja saavat aikaan muutoksia tiettyjen proteiinien (eli kaperonien, transkriptiotekijöiden) geenin ilmentymisessä tavoitteena lisätä solun kykyä laskostaa proteiineja oikein moduloimalla geenin ilmentymistä ja tehostamalla väärin laskostuneista puhdistumaa. proteiinien poistuminen tai proteiinisynteesin estäminen, mikä mahdollistaa solun sopeutumisen stressiin ja selviytymisen [97]. Todisteeksi konseptista voidaan todeta, että BIP:n yli-ilmentyminen dopamiinihermosoluissa lisää niiden eloonjäämistä, kun taas sen vaimeneminen aiheuttaa nigraalisten dopamiinineuronien kuoleman [10]. Lisäksi BIP plus / − -hiirillä on nopeutunut prionipatogeneesin leviäminen [98]. Kaiken kaikkiaan UPR-modulaatiolla voi olla suojaavia vaikutuksia neurodegeneraatioon [94], kuten ryhmämme on äskettäin arvioinut [99]. UPR-aktivaatio on hermoston rappeumasairauksien varhainen tapahtuma, ja sen tarkalla modulaatiolla on suotuisia vaikutuksia patologian etenemiseen [100,101]. Vaikka UPR voi toimia endogeenisenä solusuojamekanismina, sen (yli)aktivaatio edistää apoptoosia [102] (eli PERK-akselilla on pro- tai anti-apoptoottisia ominaisuuksia [91]). Lisäksi viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että ER:n erilaiset häiriöt aktivoivat UPR:n kolme haaraa eri tavalla, mikä osoittaa, että niiden koordinoitu yhteisaktivointi ei ole aina läsnä.

Siksi solulla on erityinen ohjelma, joka vastaa tiettyyn loukkaukseen. Esimerkiksi CHOP-tukos tai Xbp1:n yli-ilmentyminen lisää hermosolujen eloonjäämistä hermovaurion jälkeen, mikä osoittaa, että jokaisella haaralla on erilainen rooli neuronien kuolemassa [16].

hindi herbassa oleva cistanche voi auttaa hermosolujen suojauksessa

PERK:n varhainen aktivaatio aivovaurion jälkeen vaikuttaahermosolujen suojaus, kun taas jatkuva signalointi tämän reitin kautta pahentaa solujen menetystä [11]. Yli-ilmentyminen tai farmakologinen PERK-aktivaatio vähentää Tau-patologiaa [12], kun taas sen jatkuvan aktivoitumisen estäminen vähentää hermosolujen kuolemaa [13] ja parantaa ikääntymiseen liittyvää muistin heikkenemistä [14]. PERK:n esto astrosyyteissä viivästyttää hermosolujen häviämistä prioni-taudin in vivo -mallissa. Mielenkiintoista on, että PERK-aktivaatio astrosyyteissä häiritsee eritystä, muuttaa sen synaptogeenistä toimintaa ja aiheuttaa synaptista menetystä [15]. Samat kirjoittajat kuvasivat, että tärkeimmät alavirran mekanismit tähän PERK:n haitalliseen vaikutukseen ovat solunulkoiset matriisi-soluadheesioreitit, jotka sillottavat UPR:n anoikkien kanssa (katso alla, kohta 3.4). Aktivoivan transkriptiotekijän 5 (ATF5) tasot ovat suoraan riippuvaisia ​​PERK/eukaryoottisen translaation aloitustekijän 2a (eIF2a) aktivoinnista. ATF5 on liitetty suoraan niihin hermosoluihin, jotka ovat vastustuskykyisempiä kuolemaa vastaan ​​ihmisen epilepsiassa [26]. Näiden vaikutusten myöhemmät seuraukset eivät kuitenkaan ole yhtä selkeitä. ATF5 indusoi kahden anti-apoptoottisen efektorin (katso alla), B-solulymfooman 2 (Bcl-2) ja indusoidun myelooisen leukemian solujen erilaistumisproteiinin (Mcl-1) [103] ilmentymisen, mikä estää apoptoosi. ATF5 myös moduloi rapamysiinin (mTOR) mekaanista kohdetta ei-hermosolukudoksissa, joka on autofagian pääasiallinen modulaattori, joka yhdistää UPR:n ja autofagian.

IRE1:n aktivaatio parantaa maksan vajaatoimintaa [17], ja sen alavirran efektori Xpb1 edistää sydämen suojaa [18],hermosolujen suojausAD, PD ja aivohalvauksen jälkeen [19–21]. Hämmästyttävää kyllä, diabeettisen ja iskemian aiheuttamaa retinopatiaa koskeva tutkimus osoitti, että Xbp1 välittää UPR:n suojaavia vaikutuksia [22]. Siitä huolimatta IRE1-haaran krooninen aktivaatio johtaa tuumorinekroositekijä-a (TNF-) -reseptoriin liittyvän tekijä 2:n (TRAF2) fosforylaatioon, mikä laukaisee apoptoottisen solukuoleman eri tavoin [104–106]. Ire1:n ektooppinen yliekspressio johtaa autofagiasta riippuvaiseen hermosolujen kuolemaan PD Drosophila -mallissa [107]. Siksi IRE1 -Xbp1:n säädetty modulaatio tietyn ikkunan aikana voi antaa suojan [108].

Kuvasimme äskettäin, että NeuroHeal-farmakologinen hoito tai sirtuiini1:n (SIRT1) yliekspressio indusoi MN:n eloonjäämistä hermovaurion jälkeen ja lisää pilkkoutuneen ATF6:n läsnäoloa samalla, kun se vähentää IRE1-fosforylaatiota [23]. ATF6:n farmakologinen aktivaatio indusoi suojan erilaisissa iskemiamalleissa aktivoimalla proteostaasia [24], ja tämän transkriptiotekijän estämisellä on haitallisia vaikutuksia. Yksityiskohtaisesti, ATF6 moduloi antioksidanttivasteeseen liittyvien proteiinien ilmentymistä moduloimalla ROS-hormeesia [109]. ATF6:n pakotettu ilmentyminen parantaa toiminnallista lopputulosta aivohalvauksen jälkeen, ja kirjoittajat ehdottavat, että tämä vaikutus saattaa johtua autofagian induktiosta [25].

Joten mikä on terapeuttisesti kiinnostavaa, aktivoivaa tai vaimentavaa UPR:ää? Avainkohta on UPR:n tiettyjen haarojen aktivoiminen. UPR:n tarkka aktivointi voi edistää suojaavia vaikutuksia auttamalla solua palauttamaan proteostaasin. Tästä huolimatta tähän käsitteeseen tulee suhtautua varoen, koska jos stressi jatkuu eikä proteostaasi palaudu, UPR laukaisee neuronaalisen apoptoosin, joka on PERK- tai IRE1-haaran välittämä [110]. Lisäksi UPR liittyy myös autofagiaan ja päinvastoin. BIP välittää autofagista vastetta edistäen hermosolujen selviytymistä [111]. Lopuksi UPR:n kolme haaraa moduloivat ATG:iden transkriptiota [112], mikä viittaa monimutkaiseen yhteyteen molempien soluprosessien välillä.

3.3. "Ei tänään" Apoptoosi

Apoptoosi on kaspaasista riippuva ohjelmoitu solukuolema (PCD), joka ylläpitää solun plasmakalvon ja organellien eheyttä [113]. Sen säätelyhäiriöt ovat monien syöpien, hermostoa rappeuttavien tai tulehdussairauksien syy. Kaspaasin aiheuttama kuolema on erittäin hallittu prosessi, joka vaatii useiden toimijoiden koordinoidun toiminnan aiheuttaakseen lopullisen solukuoleman [114]. Apoptoosin kaltaisia ​​kuoleman tunnusmerkkejä löytyy amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS) hiirimalleista, AD tai PD, vaikka on epäselvää, onko se hermosolujen tuhoutumisen viimeinen toteuttaja [115]. Evoluution aikana solut ovat kehittäneet useita mekanismeja estääkseen kuolemansa, kun se on tarpeetonta, tai välttääkseen ennenaikaisen PCD:n. Solut laukaisevat tehokkaan apoptoottisen kuoleman vain silloin, kun tasapaino pro- tai anti-apoptoosin välillä työntää ne kohti kuolemaa. In vivo -malleidemme perusteella havaitsimme, että RA indusoi apoptoottisia reittejä, mutta myös anti-apoptoottisia, ja niiden tasapaino johtaa vaihtoehtoiseen ja tuntemattomaan kuolemaan, joka ei ole klassinen apoptoosi [2]. Viimeisimmät alan julkaisut viittaavat siihen, että kaspaasit toimivat myös uudistamalla hermostoa edistämättä solukuolemaa [116], ja niiden aktiivisuus riippuu sen solunvälisestä sijainnista. Siksi hermostoa rappeutuvissa kudoksissa esiintyvillä aktiivisilla kaspaasimuodoilla voi olla kuolemaan liittymätön rooli ja lopullinen hermosolujen kuolema tapahtuu muiden kohtalokkaiden mekanismien kautta.

Apoptoosia voivat estää anti-apoptoottiset reitit, joita ohjaavat kolme proteiiniperhettä: FLICE-inhibitoriset proteiinit, Bcl-2 ja Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAP:t). IAP:t käyttäväthermosolujen suojausiskemiamallissa [27] tai välttää MN:ien kuolema vastasyntyneiden vaiheiden hermovaurion jälkeen [28]. IAP:iden oletetaan olevan vastuussa hermosolujen kuoleman estämisestä aksotomian jälkeen aikuisiässä [29]. Samaan suuntaan X-linked-IAP:n (XIAP) translaation jälkeistä modifikaatiota, joka estää sen anti-kaspaasi 3 -toiminnon, on kuvattu edistävän PD:n patogeneesiä [117].

Iskeeminen esikäsittely, joka osittain vähentää iskemian haitallisia vaikutuksia, vaikuttaa IAP:iden kautta ja mahdollistaa solujen selviytymisen kaspaasikaskadin aktivoitumisen jälkeen [30]. IAP:t välittävät myös gliasoluista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (GDNF) eloonjäämistä edistävää vaikutusta MN:iin vastasyntyneen aksotomian jälkeen [28]. Muita molekyylireittejä, jotka välttävät solukuoleman moduloimalla pro-apoptoottisia proteiineja, ovat solunulkoiset signaalisäädellyt kinaasit (ERK) ja AKT. Tässä mielessä AKT-reittiä on kuvattu eloonjäämistä edistäväksi toimijaksi estämällä apoptoosin [31]. AKT estää apoptoosin indusoijaa p53 edistämällä sen hajoamista ja siksi estää sen pro-apoptoottisia kykyjä [32–34]. Muuten kaspaasit pystyvät estämään AKT:tä sen pilkkoutumalla, mikä osoittaa hienosäädetyn solujen eloonjäämisen ja kuoleman modulaation [118]. Toisaalta AKT-aktiivisuus fosforyloi Forkhead box -proteiini O (FOXO) -transkriptiotekijät. Ne liittyvät apoptoosiin [119] ja niiden modifikaatio saa aikaan lisääntyneen solujen eloonjäämisen [35]. FOXO:iden AKT-riippuvainen fosforylaatio välttää niiden pääsyn ytimeen, mikä estää proapoptoottisten geenien, kuten Bcl-2--vuorovaikutteisen solukuoleman välittäjän (BIM) tai Bcl-2 yhdeksäntoista kilodaltonin vuorovaikutuksen. proteiini 3 (Bnip3) [119–121]. Toisaalta FOXO:n transduktion jälkeiset modifikaatiot hienosäätävät transkriptioverkkoaan solun sisällä siirtäen sitä kohti autofagian induktiota apoptoosin sijaan [54,121–123]. Siksi FOXO-perheen spesifinen modulointi on uusi tapa edistää hermosolujen selviytymistä estämällä apoptoosia [54,124].

Lopuksi, hermosolujen aktiivisuus edistää myös anti-apoptoosia NMDA-riippuvaisten anti-apoptoottisten geenien lisääntyessä [125, 126]. Jotkut näistä lisääntyneistä geeneistä antavat mitokondrioiden tulla vastustuskykyisemmiksi stressille [126], mikä auttaa solua selviytymään loukkauksesta.

3.4. Anti-Anoikisin kiinnitys

Vuorovaikutus solun ja ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) välillä on olennaista sen oikealle toiminnalliselle integroitumiselle kudokseen. Kun tämä ylikuuluminen vältetään, solu kuolee anoikiksi kutsutun PCD:n kautta, jolla on yhteisiä reittejä apoptoosin kanssa. Mielenkiintoista on, että luontaisten anoikis-ohjelmien hajoaminen aiheuttaa pahanlaatuisuuden kasvainsoluille, mikä antaa niille tarpeeksi solun joustavuutta paeta ja kiinnittyä uudelleen muihin kudoksiin kuolemamatta [127,128]. Näiden vuorovaikutusten tärkeimmät vaikuttajat ovat integriiniproteiinit, jotka muodostuvat alayksiköiden ja yhdistelmästä. Tämä yhdistelmä määrittää ligandin spesifisyyden ja solunsisäisen signaloinnin. ECM-signaalit välittyvät hermosoluihin integriinien kautta, mikä on olennaista solun muodolle, eloonjäämiselle, liikkuvuudelle, lisääntymiselle, kehitykselle, hermosolujen yhteyksille ja synaptiselle plastisuudelle [129]. Integriinit ovat tärkeitä myös kasvutekijöiden solunsisäiselle signaloinnille [130], jotka ovat hyvin tunnettuja hermosolujen eloonjäämisen modulaattoreita estämällä kuolemaa edistäviä mekanismeja. 1-integriinialayksikkö on välttämätön solu-ECM-vuorovaikutukselle, ja sen estäminen on riittävä laukaisemaan anoikit [36] ja hermosolujen apoptoosin [131]. Lisäksi tämän alayksikön solunsisäinen signalointi liittyy verkkokalvon gangliosolujen eloonjäämiseen [132], ja niiden viat ovat läsnä neurodegeneratiivisissa sairauksissa [133].

Siitä huolimatta solut ovat kehittäneet anti-anoikis-alirutiineja vastustaakseen kuolemaa, jonka käynnistävät tyrosiinikinaasit, pienet GTPaasit [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-onkogeeninen tyrosiini-proteiinikinaasi (Src) tai ERK-akselit. ja autofagialla [135,136]. NF-kB moduloi anti-anoikisia laukaisemalla anti-apoptoottisia proteiineja, kuten Bcl-2 ja IAP- 1 [135], kun taas PI3K/AKT:n rooli solujen selviytymisessä on laajalti dokumentoitu ja edistää eloonjäämistä. erilaistuneet solut [36,37]. ECM:n irtautuminen indusoi myös autofagiaa, joka on itsesuojamekanismi, joka johtaa ohitusapoptoosiin [135]. Nämä todisteet viittaavat jälleen monimutkaiseen verkostoon itsesuojamekanismien välillä.

Anoikisia esiintyy myös hermosolujen kuolemassa TBI:n jälkeen johtuen ECM-proteiineja tuhoavan matriksin metalloproteinaasin (MMP) lisääntymisestä [137]. MMP:iden ilmentyminen ja tasot muuttuvat neurotrauman jälkeen, ja niillä on eri roolit aksonien rappeutumisessa, gliaarpien muodostumisessa ja synaptisessa uudelleenmuodostumisessa. Mitä tulee neuronien eloonjäämiseen, MMP9:n inhibitiolla on suojaavia vaikutuksia aivoiskemiassa vähentämällä laminiinin hajoamista [38]. MMP:t ovat myös osallisia hermoston rappeutumiseen [138]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuvanneet, että MMP9:n estämisellä on suojaavia vaikutuksia motorisessa yksikössä ALS-hiirimallissa [39,40] ja AD-malleissa [41]. Siksi hoidot spesifisten MMP:iden estämiseksi ylläpitävät epäsuorasti anti-anoikis-ohjelmaa hermosoluissa, mikä helpottaa sen selviytymistä.

3.5. Sytoskeleton ja moottorikuljettajat

Hermosolujen sytoskeleti koostuu kolmesta erilaisesta rakennekompleksista: mikrotubuluksista (MT), välifilamenteista (IF) ja aktiinimikrofilamenteista. Niillä on erilaisia ​​solutoimintoja: MT säätelee neuriitti- ja dendriittidynamiikkaa [139], aktiini vastaa solun morfologiasta [140] ja IF ohjaa mekaanista stabiilisuutta sytoskeleton rakenteeseen [141]. Rakennekompleksien vikoja havaitaan neurodegeneratiivisissa sairauksissa, perifeerisissä neuropatioissa, synaptisissa toimintahäiriöissä ja ne johtavat kypsään selkärangan menettämiseen [141–146].

MT:iden dynamiikka on erittäin kontrolloitu prosessi, ja sen epätasapainolla voi olla tuhoisia seurauksia hermosolujen eloonjäämiseen tai aksonien suorituskykyyn [142], kun taas sen stabilointi estää hermosolujen kuoleman [147] ja kiihdyttää aksonien kasvua keskushermostossa [148]. Yksityiskohtaisemmin sytoskeletaaliset rakenteet ovat rautateitä, kun taas kinesiini- ja dyneiinimoottoriproteiinit ovat junia, jotka siirtävät rahtia anterogradisella tai retrogradisella kuljetuksella. Siksi motoriset kompleksit ovat myös välttämättömiä hermosolujen selviytymiselle. Kinesiiniperheen muodostavat kinesiini-1 (historiallinen nimi KIF5c) ja kinesiini-3 (KIF1A, KIF1B ja KIF1B) [149]. KIF5c on rikastettu MN-soluilla [150], ja sen geneettinen ablaatio liittyy MN-sairauksiin ja halvaukseen [149,151]. Se on hiljattain viitattu ALS:n patogeneesiin [152]. Sen vuorovaikutuksen heikkeneminen MT:iden kanssa johtaa aksonien rappeutumiseen ja sitä seuraavaan hermosolujen kuolemaan [153]. KIF5c:n häiriö johtaa mitokondrioiden dynamiikkahäiriöihin, mikä johtaa hermosolujen eloonjäämiseen tai kuolemaan ärsykkeistä riippuen. Lisäksi KIF5c hienosäätää mitokondrioiden toimintaa muuttuen solujen terveydeksi (katso alla, kohta 3.6.) [42] ja sen modulaatio voi edistäähermosolujen suojaus. Proteiiniaggregaatit, kuten amyloidi-, vaikuttavat haitallisesti KIF5a:n stabiilisuuteen, mikä johtaa heikentyneeseen mitokondrioiden liikkumiseen ja kunnon toimintaan [154].

Myös retrogradiset proteiinit vaikuttavathermosolujen suojaus. Ne ovat dyneiinejä ja moniproteiinikomplekseja, jotka muodostuvat eri proteiineista, ja p150-liima (dynactin1/DCNT1) on runsaimmat alayksiköt. ALS-hiirimallina on käytetty dysfunktionaalista dynaktiinialayksikköä 1 (DCTN1), ja sen mutaatio aiheuttaa viallisen aksonikuljetuksen, joka johtaa ALS:n kaltaiseen fenotyyppiin hiirissä [155,156]. KO-hiirillä esiintyy iästä riippuvaa MN-kuolemaa, johon liittyy autofagian tukos [157]. DCTN1:llä on selvä rooli autofagisten vakuolien kuljetuksessa hermosolussa, ja sen häiriö aiheuttaa amfisomien kertymistä distaalisiin aksoneihin, mikä johtaa AD:n kaltaiseen fenotyyppiin [158]. Dyneiiniadapteri Rab-interacting lysosomal protein (RILP) näyttelee ratkaisevaa roolia autofagosomien biogeneesissä ja kuljetuksissa, ja sen estäminen aiheuttaa autofagisten prosessien kertymistä [44]. Kaiken kaikkiaan on havaittu, että MT:n toimintahäiriö yhdessä kinesiinin ja dyneiinin poikkeavan lokalisoinnin kanssa johtaa lysosomaaliseen toimintahäiriöön, mikä aiheuttaa autofagosomien kertymistä ja presynaptista dystrofiaa AD:ssa [159]. DCTN1:n yli-ilmentyminen osteoklasteissa estää apoptoottista kuolemaa, mikä viittaa siihen, että moottoriproteiineilla on myös rooli solukuoleman välttämisessä muissa solutyypeissä ja kudoksissa [43].

Yhteenvetona voidaan todeta, että aksonikuljetusten väheneminen on läsnä monissa hermostoa rappeutuvissa sairauksissa ja hermostovaurion jälkeen. Tämä vika johtaa muutoksiin MT:n rakenteessa ja/tai aksonikuljetukseen tarvittavissa molekyylimoottoreissa [5]. Oikea aksonikuljetus on kriittistä hermosolujen normaalille toiminnalle, ja tämän prosessin häiriöt edistävät hermosolujen tuhoutumista. Solun kuljetuskoneiston tehostamisen joko stabiloimalla sytoskeleton tai lisäämällä motoristen proteiinien tasoa/aktiivisuutta, on osoitettu olevan hermoja suojaava, koska se palauttaa oikean autofagian hermosolun sisällä [5].

3.6. Mitokondrioiden hyvinvointi

Hermosolujen toiminta riippuu energian ja kalsiumin (Ca2 plus) tasapainosta, joten mitokondrioiden toiminta on niille elintärkeää. Mitokondriot eivät ole staattisia organelleja. Ne muuttavat muotoa, kokoa, lukumäärää tai sijaintia solun sisällä, ja niillä on kyky sulautua tai jakautua fissiolla mukautuakseen solun tarpeeseen. Ne tuottavat energiaa trikarboksyylihapposyklin (TCA) kautta ja oksidatiivisen fosforylaation (OXPHOS) kautta elektroninkuljetusketjun (ETC) kautta. OXPHOS-aktivaatio johtaa ROS:iin, jolla on laaja valikoima toimintoja (erilaistuminen, autofagia, immuunivaste) fysiologisilla tasoilla [160] ja aksonien regeneraatio [60]. Siitä huolimatta ROS:t ovat ylifysiologisilla tasoilla haitallisia, koska ne vahingoittavat lipidejä, DNA:ta ja proteiineja. Nämä muutokset on yhdistetty neurodegeneratiivisiin sairauksiin, SCI:hen ja TBI:hen. Mitokondriot toimivat myös hermosolujen selviytymisen keskeisenä säätelijänä osallistumalla reitteihin, jotka moduloivat hermosolujen kuolemaa.

Mitokondriot kuljetetaan solun ympäri sytoskeleton, moottoriproteiinien ja sopivien sovittimien avulla. Neuroneissa ne kulkeutuvat pääasiassa MT:ihin adaptereiden Miro ja Milton/trafficking kinesiiniä sitovien proteiini 1 (TRAK) -proteiinien avulla [161]. Nämä mitokondrioiden liikkeet hermosoluissa ovat välttämättömiä optimaalisen kunnon ylläpitämiseksi synapsien sisällä, tuottaen energiaa, puskuroivat Ca2 plus -pitoisuutta jne. [162]. Mitokondriot lokalisoituvat usein lähelle ER:ää ja muodostavat mitokondrioihin liittyviä ER-kalvoja tai mitokondrioihin liittyviä kalvoja (MAM). Nämä kalvon mikrodomeenit ovat palautuvia sidoksia, jotka yhdessä säätelevät ja vaikuttavat useisiin soluprosesseihin, eli lipidien synteesiin/kuljetukseen, Ca2 plus dynamiikkaan/signalointiin, autofagiaan, mitokondrioiden muotoon ja kokoon, apoptoosiin ja energiametaboliaan [163]. MAM:it muuttuvat neurologisissa sairauksissa, kuten AD, PD ja ALS [164]. Mitokondriot toimivat ATG-keskittymänä, toimittaen kalvoja autofagosomien muodostumiseen ja sääteleen autofagista virtaa [165]. Mitokondriot kärsivät myös UPR:stä (mt), ja aktivoidusta reitistä riippuen se on yhdistetty matojen ja hiirten eliniän pidentämiseen [166], mutta sen yliaktivoituminen aiheuttaa hermoston rappeutumista [167].

Mitokondrioiden toimintahäiriö johtuu riittämättömästä mitokondrioiden määrästä, kyvyttömyydestä tarjota niille tarvittavia substraatteja tai niiden elektroninkuljetus- ja ATP-synteesikoneiston toimintahäiriöstä. ROS:n ja siihen liittyvien reaktiivisten lajien (RNS) korkeat tasot voidaan neutraloida dismutaasientsyymeillä ja antioksidanteilla [168]. Muutoksia näissä entsyymeissä ja tietyissä mitokondrioiden hengityskomplekseissa on havaittu neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten ALS ja PD [169]. Mitokondrioiden lukumäärän ja toiminnan häiriöt heikentävät vakavasti solujen homeostaasia ja laukaisevat taudin puhkeamisen. Siksi solut pyrkivät ylläpitämään dynaamista tasapainoa mitokondrioiden biogeneesin ja puhdistuman vastakkaisten prosessien välillä. Toimimattomien mitokondrioiden kerääntyminen ja/tai niiden biogeneesin menetys aiheuttaa solukuoleman. Viimeaikaiset terapeuttiset keinot neurodegeneraation estämiseksi tähtäävät mitokondrioiden biogeneesin tehostamiseen moduloimalla NAD plus [170], epigeneettisiä merkkejä [171] tai moduloimalla serotoniiniakselia aivoissa [172]. Mitofagian aiheuttama toimintahäiriöinen mitokondrioiden puhdistuma tuottaa myös tulostahermosolujen suojaus. PTEN-indusoidun kinaasi 1:n (PINK1) yliekspressio, joka on välttämätön mitofagian prosessin käynnistämiselle, lisää hermosolujen eloonjäämistä HD:n kärpäsmallissa [45]. Lisäksi NAD plus -lisä vähentää neurotoksisuutta PD:n PINK1-mutanttimallissa [173].

Mitokondrioiden toiminta on ristisilloitettu ROS:n ja solujen antioksidanttivasteen kanssa. Tällä tavoin transkriptiotekijä Nukleaarinen tekijä erytroidiperäinen tekijä 2-sukuinen tekijä 2 (Nrf2) säätelee sytoprotektiivisten ja myrkkyjä poistavien geenien ilmentymistä torjuakseen oksidatiivista stressiä ja hermotulehdusta ja pyrkien vähentämään hermovaurioita. Siksi se voi olla tehokas manipulaatio viivästyttää taudin etenemistä hermoston rappeutumissairauksissa [174–176]. ROS:n stimulaation alaisena Nrf2 dissosioituu Kelchin kaltaisesta ECH-assosioituneesta proteiinista (Keap1), mikä säätelee antioksidanttientsyymien ilmentymistä [177]. On kuvattu, että Keap1 välittää p62:n ubikvitinaatiota [178]. Kun Keap1:n säätelyä alaspäin, p62 kerääntyy soluihin ja aiheuttaa sytotoksisuutta, kun taas sen yli-ilmentyminen edistää p62:n hajoamista autofagiareitin kautta. Toisaalta p62 aktivoi Nrf2:n autofagiareitin kautta muodostaen p62-Keap1-Nrf2-antioksidanttiresponsiivisen elementin (ARE) -reitin ja torjuu ROS:n aiheuttamia oksidatiivisia vaurioita [179]. ]. Lisäksi Nrf2 muodostaa säätelysilmukoita, jotka osallistuvat mitokondrioiden biogeneesin säätelyyn. Nrf2 lisää peroksisomiproliferaattorin aktivoiman reseptori-gamma-koaktivaattorin 1-alfan (PGC-1) ja tuman hengitystekijän (NRF1) ilmentymistä, jotka ovat suoraan mukana mtDNA:n transkription säätelyssä. Lopuksi Nrf2 säätelee PINK1:n ilmentymistä, jolla on avainrooli mitofagian induktiossa [180], mikä viittaa siihen, että solun antioksidanttikapasiteetti vaikuttaa myös mitokondrioiden tilaan.

Neurodegeneratiiviset sairaudet liittyvät sekä Nrf2-reitin estoon että autofagian toimintahäiriöön, mikä johtaa ROS:n, vanhenevien organellien ja väärin laskostuneiden proteiinien kertymiseen [181,182]. Neurodegeneratiiviset sairaudet liittyvät moniin proteiiniaggregaatteihin ja ROS:iin, mikä indusoi p62-Keap1-Nrf2-positiivisen palauteakselin, joka on hermosolujen suojamekanismi [183,184]. Nrf2:n ilmentyminen on alhaista AD-eläinmalleissa ja AD-potilaiden aivoissa [185]. Nrf2:n sitoutuminen ARE:hen tapahtuu pian taudin etenemisen aikana, mikä vastaa ROS-tuotannon lisääntymistä [186]. Nrf2 neuroprotektantit vähentämällä ROS:n muodostumista ja A-välitteistä ROS-indusoitua toksisuutta [187,188]. HD:ssä mitokondriokompleksi II:n toimintahäiriö aiheuttaa ROS:n lisääntymistä [48]. HD:n alkuvaiheessa hoito Nrf2-agonistilla johtaa elintärkeiden sytoprotektiivisten geenien lisääntymiseen Keap1-Nrf2-ARE:n kautta astrosyyteissä ja mikroglioissa [189]. Keap1–Nrf2–ARE-reitin aktivointi astrosyyttien pienten molekyylien toimesta nopeuttaa hermosolujen vastustuskykyä ei-eksitotoksiselle glutamaattimyrkyllisyydelle [46–48]. Muuttunut mitokondrioiden toiminta, biogeneesi ja mitofagia ovat tärkeitä patologisia piirteitä PD:ssä, ja Nrf2 on tärkeä transkriptiotekijä, joka säätelee mitokondrioiden laadunvalvontaa ja homeostaasia [190]. PD:ssä Nrf2–ARE-järjestelmä aktivoituu [191,192] ja sen farmakologinen aktivaatio estää PD:n etenemistä [49,50]. Nrf2-aktivaatiolla on suojaava rooli ROS:ia ja superoksididismutaasi 1 (SOD1) -mutanttiproteiinin aiheuttamaa solukuolemaa vastaan. Lisäksi astrosyyttien Nrf2 yliekspressio lisää SC MN:iden eloonjäämistä ja pidentää SOD1-siirtogeenisten hiirten elinikää [51,52]. Lisäksi p62:n ja Keap1–Nrf2-reitin välisellä ylikuulumisella autofagian yhteydessä voi olla tärkeä rooli ROS:n poistamisessa, oksidatiivisten vaurioiden estämisessä ja ER-stressin moduloinnissa aivoiskemia-reperfuusiovaurion aikana [53].

Lopuksi mitokondriot ohjaavat hermosolujen eloonjäämistä, koska ne havaitsevat sisäiset ja ulkoiset kuolemankäynnistäjät, jotka laukaisevat signaalikaskadeja, jotka konvergoivat mitokondrioissa ja poikkeavat sitten uudelleen yhdeksi tai useammaksi solukuolemareitiksi, jotka johtavat erilaiseen solukuolemaan (kuten sisäiseen apoptoosiin ) [193].

cistanche-tehdas jKr

4. Kohdistaminen systeemiseen modulaatioon

4.1. Kalorirajoitus

Kalorirajoitus (CR) pidentää elinikää eri organismeissa ja sillä on suojaavia vaikutuksia useisiin elimiin. CR vaikuttaa koko elimistöön: systeemisestä miljööstä erilaisiin subsellulaarisiin populaatioihin. Vuonna 2010 Kromer ja yhteistyökumppanit ehdottivat, että CR-edut riippuvat SIRT{1}}riippuvaisesta autofagiasta [194]. Toisaalta on huomautettu, että CR on neuroprotektiivinen PD-taudissa Ghrelin-AMPK-akselilla, ja AMPK on keskeinen autofagian indusoija [195]. Koska ilmiselvästi mahdotonta ylläpitää pitkäaikaista CR:ää, terapeuttinen kiinnostus heräsi löytää uusia CR:n "mimeettejä" (CRM), jotka jäljittelevät CR:n fysiologisia vaikutuksia organismissa [196]. Sekä CR- että CR-mimeetit ovat tutkineet tehokkuutta AD-rottamalleissa parantamalla kognitiivista toimintaa autofagian induktion avulla [197], joten ne ovat uusia terapeuttisia keinoja neurodegeneraation hoitoon.

4.2. Harjoittele

Fyysinen harjoittelu herättää kiinnostusta, koska se pystyy vähentämään patofysiologisia olosuhteita, kuten neuropaattista kipua, tai parantamaan toiminnallisia tuloksia aivohalvausmalleissa [198]. Se myös hidastaa PD:n etenemistä estämällä tulehdusreaktiota ja parantamalla antioksidanttitasapainoa [199]. On kuvattu, että harjoitus lisää neurotrofisten tekijöiden endogeenisiä tasoja [200,201]. Lisäksi se moduloi lihashormonien eritystä edistäen suojaavia vaikutuksia aivoissa, neurogeneesiä ja parantaen aivojen ikääntymistä [202]. Itse asiassa äskettäin on kuvattu, että samalla hormonilla, irisiinilla, on rooli luun muodostumisessa [203], mikä osoittaa, että liikunta vaikuttaa koko kehoon.

5. Tehokkaan neuroprotectantin löytäminen: mitä on olemassa ja minne menemme

Hermoston rappeutumissairauksien yleisiä tunnusmerkkejä ovat mm. UPR:n virheellinen aktivoituminen, autofagisten prosessien kerääntyminen, mitokondrioiden hyvinvoinnin häiriö. Kaiken kaikkiaan ne valtaavat neuronit ja provosoivat niiden kuoleman. Tehokkaan hermostoa suojaavan aineen on korjattava nämä mekanismit lisäämällä solun täydellistä sietokykyä ikääntymistä/loukkauksia vastaan. Meidän on muutettava täysin solun sisällä olevaa molekyyliverkkoa, työntämällä se kohti täydellistä toimintojen palauttamista. Hyväksytyt lääkkeet, kuten rilutsoli ALS:n hoitoon [204], tai meneillään olevat kliiniset tutkimukset, kuten rapamysiini ALS:n hoitoon [204], spermidiini ja DH AD [205 206], kohdistuvat vain yhteen näistä rappeutumisprosesseista, ja hermosolu on ylikuormitettu. ne muut. Vaikka niillä voi olla hyödyllisiä vaikutuksia, ehdotamme geneettisen tai farmakologisen lähestymistavan tukemista eri molekyylireittien – monikohdeterapian – tukemiseksi yhden kohteen sijasta.

Tiettyjen proteiinien, kuten SIRT1, BIP ja/tai ATG5, spesifinen yliekspressio helpottaa hermosolujen selviytymistä hermovaurion jahermosolujen suojausneurodegeneratiivisissa sairauksissa. Ne pääasiassa hienosäätävät UPR- tai autofagiaverkkoja. SIRT1-aktivaatio käyttämällä siirtogeenisiä hiiriä tai virusvektoreita osoitti suojaa erilaisissa hermostoa rappeutuvissa sairauksissa, kuten ALS, AD ja HD [207–209] ja myös hermovaurion jälkeen [55]. SIRT1-deasetylaasiaktiivisuus tukee erilaisia ​​endogeenisiä suojamekanismeja: autofagia, moduloi UPR:ää heikentämällä PERK:ta ja lisää ATF6:n pilkkoutumista [23,210], sillä on anti-apoptoottisia vaikutuksia ja moduloi AKT-aktiivisuutta anoikisten estämiseksi [211,212]. Siksi sen tarkka modulointi voi parantaa solujen joustavuutta. Äskettäisen tutkimuksemme perusteella päättelemme, että SIRT1-deasetylaasiaktiivisuuden modulointi on olennainen solmu molekyyliverkostolle solujen joustavuuden saavuttamiseksi [54,55]. Lopuksi, BIP:n yli-ilmentyminen suojaa aggregaatteja vastaan ​​ja indusoi autofagiaa ja mitofagiaa [99], joten sen modulaatio on myös tehokas lähestymistapa erilaisten hermostoa suojaavien reittien ryhmittelyyn.

6. Loppuhuomautukset

Vahvistaa endogeenisiä mekanismejahermosolujen suojausavaa jännittäviä terapeuttisia väyliä neurodegeneratiivisten sairauksien hoitoon tai kudosten homeostaasin ylläpitämiseen neurotrauman jälkeen. Vaikka tämä onkin nykyään tutkimaton ala, se voi edistää tehokkaampia biolääketieteellisiä tuloksia kuin konkreettisen patofysiologisen tunnusmerkin tukkiminen. Siksi niiden tukeminen geneettisellä, farmakologisella tai systeemisellä modulaatiohoidolla voi viivyttää patologian etenemistä ja parantaa toiminnallista palautumista. Optimaaliseen terapeuttiseen strategiaan tulee sisältyä endogeenisten suojamekanismien konkreettinen modulointi koko verkoston uudelleenmallintamiseksi ja suojan saavuttamiseksi.

Tekijän panokset: DR-G. ja SM-M.-A. kirjoitti käsikirjoituksen ja CC teki kriittisen arvostelun. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Tämä tutkimus ei saanut ulkopuolista rahoitusta.

Tietojen saatavuusilmoitus: Tässä tutkimuksessa ei luotu tai analysoitu uusia tietoja. Tietojen jakaminen ei koske tätä artikkelia.

Eturistiriidat: Kirjoittajat ilmoittavat, että ne eivät ole eturistiriitoja.