Osa 2: Mikä on BDNF:n rooli kokeellisessa ja kliinisessä traumaattisessa aivovauriossa?

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Pls napsauta tästä päästäksesi osaan 1

3.5.2. Ruokavalio

Yhteensä 15 tutkimuksessa tarkasteltiin erilaisia ​​ruokavalion hoitovaikutuksiatraumaattinenaivotvahinkoaeläinmalleissa. Tähän sisältyi hoito astaksantiinilla (meren antimista peräisin oleva antioksidanttinen lääkevalmiste) [77], mustikka [51], kalorirajoitus [94], selleriöljyuutte [82], kurkumiini [53,61], etanoli [95]. , Immunocal (kysteiinirikas proteiinilisä) [96], prosyanidi [65], resolviini [97], trelahoosi [98], E-vitamiini [60] ja nx3-rasvahappohoito [55,99] tai nx3-rasvahappojen puute [ 54].

Chandrasekar et ai. tutki akuutin etanolimyrkytyksen vaikutusta trauman yhteydessä ja havaitsi, että trauma lisäsi BDNF-mRNA:ta hippokampuksessa bilateraalisesti 1 ja 3 tuntia trauman jälkeen verrattuna valehoitoon ja että TBI:n aiheuttama BDNF:n noususäätely väheni huomattavasti etanolilla suoritettu esikäsittely [95] .

Ren et ai. tutki Resolvinia, joka on dokosaheksaeenihappo (DHA) välttämätön n-3-rasvahappojohdannainen. Tutkimuksessa tarkasteltiin BDNF-proteiinin ilmentymistä hippokampuksessa 7 DPI:llä ja havaittiin myös, että TBI indusoi BDNF-proteiinin ilmentymistä ja että Resolvin D1 lisäsi BDNF:n ilmentymistä entisestään ja paransi TBI:n kognitiivisia vaikutuksia pelon hallinta- ja sädekävelytesteissä [97].

Agrawal et ai. havaitsi, että FPI vähensi BDNF-proteiinin ilmentymistä otsakuoressa 7 DPI:llä erityisesti eläimillä, jotka olivat alttiina nx3-rasvahappopuutokselle, mutta että nx3-rasvahappojen esikäsittely esti tämän. He osoittivat myös, että n-3 rasvahappokäsiteltyä ryhmää vietti enemmän aikaa avoimissa käsivarsissa korotetussa plus-sokkelossa, mikä osoitti vähentyneen ahdistuksen [99]. Ji et ai. osoitti, että hoito astaksantiinilla paransi BDNF-proteiinin ilmentymistä 7 DPI:llä ipsilateraalisessa aivokuoressa sekä nopeampaa NSS-palautumista ja paransi suorituskykyä rotarod-testissä [77]. Krishna et ai. havaitsi, että mustikkalisä lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä samanlaisessa hippokampuksessa 14 DPI:llä sekä paransi suorituskykyä Barnesin sokkelossa, mutta kohonneessa plus-sokkelossa ei havaittu merkittäviä muutoksia trauma- tai hoitoryhmissä [51]. Wu et ai. tutki ipsilateraalista hippokampusta 4 DPI:llä ja havaitsi, että ravinnon kurkumiini paransi BDNF-proteiinin ilmentymistä trauman jälkeen sekä suorituskykyä MWM:ssä [53]. Lisäksi he osoittivat myöhemmin, että ravinnon kurkumiini paransi myös BDNF-proteiinin ilmentymistä 8 DPI:llä ja paransi tuloksia sädekävelyssä [61]. Ignowski et ai. havaitsi, että hoito Immunocalilla lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä kokonaisuudessaanaivotlysaatti 3 DPI:llä ja paransi myös tuloksia sädekävely-, rotarod- ja Barnesin sokkelotesteissä [96]. Prosyanidiinit tutkivat Mao et ai. jotka havaitsivat, että hoito lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä 14 DPI:ssä ipsilateraalisessa hippokampuksessa ja paransi MWM:n suorituskykyä [65]. Lopuksi Aiguo et ai. havaitsi, että E-vitamiinihoito lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä 1 viikko trauman jälkeen ipsilateraalisessa hippokampuksessa ja paransi lopputulosta MWM:n testaamana [60]. Yhteenvetona voidaan todeta, että useat ruokavaliohoidot näyttävät vaikuttavan BDNF-ilmentymiseen, ja lisääntyneen BDNF-ilmentymisen ja parantuneen tuloksen välillä on korrelaatio.

Cistanchella on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

3.5.3. Kantasoluhoito

Tarkastetussa materiaalissa 9 tutkimuksessa tarkasteltiin kantasoluhoitoja ja niiden vaikutusta BDNF-ilmentymiseen TBI:n jälkeen. Mahmood et ai. tutki suonensisäistä hoitoa bromodeoksiuridiinilla (BrdU) leimatuilla luuytimen stroomasoluilla. He löysivät lisääntynyttä BrdU-positiivisia soluja perilesionaalisilla alueilla, mikä viittaa luuytimen stroomasolujen (MSC) migraatioon. Lisäksi he havaitsivat, että MSC-hoito lisäsi merkittävästi BDNF:tä 8 DPI:llä, mutta ei 2 tai 5 DPI:llä vehikkeliin verrattuna. Lopuksi he havaitsivat, että MSC-käsitellyllä ryhmällä oli paremmat pisteet mNSS:ssä ja rotarodissa verrattuna kontrolliryhmiin [100]. Mahmood et ai. Tutkittiin myös pitkäaikaista toipumista (90 DPI) ja erilaisia ​​suonensisäisen luuytimen stromaalisten kantasolujen (BMSC) annoksia. He havaitsivat, että suuremmat annokset BMSC:itä (4 × 106 ja 8 × 106) nostivat merkittävästi BDNF-proteiinitasoja verrattuna alhaiseen annokseen (2 × 106) ja vehikkeliin. He havaitsivat myös, että suuret ja keskimääräiset annokset (4 × 106 ja 8 × 106) paransivat NSS:ää verrattuna pieniin ja vehikkelillä käsiteltyihin ryhmiin. Lopuksi he havaitsivat annoksesta riippuvan lisääntymisen perilesionaalisen GFAP:n ilmentymisessä [101]. Feng et ai. tutki suonensisäisen annostelun BMSC:t ja havaitsi, että BMSC:llä hoidetut eläimet olivat lisänneet merkittävästi niiden solujen määrää, jotka ilmensivät sukupuolen määräävää Y-aluetta (SRY), joka oli leimattu yhdessä joko hermoston tuman antigeenin (NeuN) tai gliafibrillaarisen happaman proteiinin (GFAP) kanssa ipsilateraalisessa aivokuoressa. rotilla verrattuna vehikkelillä käsiteltyihin eläimiin, mikä osoittaa, että BMSC:t siirtyivät vaurioituneelle alueelle ja erilaistuivatneuronitja astrosyytit. Lisäksi he havaitsivat, että TBI:llä ei yksinään ollut vaikutusta BDNF-proteiinin ilmentymiseen 14 DPI:ssä ipsilateraalisessa aivokuoressa, mutta että BMSC-hoito lisäsi merkittävästi BDNF-proteiinin ilmentymistä sekä vale- että traumaryhmiin verrattuna [81]. Deng et ai. tutki BMSC-hoidon ja stroomasoluperäisen tekijän -1 (SDF-1) välistä vuorovaikutusta, joka on kemokiini, joka osallistuu kantasolujen migraatioon ja eloonjäämiseen. Erityisesti he tutkivat BMSC:iden posttraumaattista mikroinjektiota, joita viljeltiin liuoksissa, joissa oli ja ilman SDF:ää-1. He havaitsivat, että BDNF-positiivisten solujen määrä lisääntyi BMSC:llä hoidetussa ryhmässä ja lisääntyi edelleen ryhmässä, jota käsiteltiin BMSC:llä, jota viljeltiin SDF:llä-1. Lisäksi he havaitsivat, että BMSC plus SDF-1 -ryhmällä oli parempi tulos NSS- ja MWM-testeissä verrattuna sekä BMSC:hen ilman SDF{10}} että ajoneuvoryhmiin [102].

Kim et ai. havaitsi, että BDNF-proteiini lisääntyi ipsilateraalisella aivopuoliskolla 2 DPI:llä, mutta ei löytänyt merkittävää ilmentymismuutosta 8, 15 tai 29 DPI:ssä TBI-ryhmissä verrattuna näennäiseen. He havaitsivat myös, että suonensisäinen hoito ihmisen mesenkymaalisilla kantasoluilla (hMSC) lisäsi edelleen BDNF:n ilmentymistä päivänä 2, mutta sillä ei ollut merkittävää vaikutusta muina päivinä vaurion jälkeen. Vaikka hMSC:n siirtyminen vaurioituneelle alueelle vahvistettiin anti-ihmisen tumavasta-ainevärjäyksellä 2 DPI:ssä, nousu oli ohimenevää ja sen havaittiin vähentyneen 15 DPI:ssä. Lisäksi NeuN- tai GFAP-positiivisten solujen määrä lisääntyi vain vähän. Lopuksi he havaitsivat, että hMSC:t paransivat tuloksia rotarod- ja mNSS-testeissä verrattuna vehikkelillä hoidettuun TBI-ryhmään [103]. Qi et ai. tutkivat napanuoran mesenkymaalisia kantasoluja (UC-MSC:t), jotka oli siirretty perilesionaaliselle alueelle, ja havaitsivat, että UC-MSC:t lisäsivät BDNF-proteiinin ilmentymistä 2, 3 ja 4 viikon kohdalla, mutta ei 1 viikon kohdalla vaurion jälkeen verrattuna vehikkelillä hoidettuihin TBI:hin. Lisäksi he havaitsivat, että UC-MSC:llä hoidetussa ryhmässä oli lisääntynyt GFAP-positiivisten solujen määrä sekä parantuneet pisteet NSS:ssä vehikkeleihin verrattuna [104]. Wang et ai. havaitsi, että intraventrikulaarinen UC-MSC-siirto lisäsi merkittävästi BDNF- ja GFAP-positiivisten solujen määrää verrattuna kontrolliryhmään. Lisäksi he havaitsivat, että UC-MSC:llä hoidetulla ryhmällä oli alhaisemmat pisteet NSS:ssä verrattuna kontrolliin [105].

Cistanche-uutteen neuroprotektiiviset vaikutukset

Cheng et ai. tutki Wharton's Jellyä, joka on napanuoramatriisi, joka sisältää ihmisen napanuoran mesenkymaalisia kantasoluja. He eivät havainneet merkitsevää muutosta BDNF-proteiinin ilmentymisessä ipsilateraalisessa aivokuoressa 14 DPI:llä valepotilailla verrattuna traumaryhmiin, mutta sekä BDNF-proteiinin että mRNA:n määrä oli huomattavasti korkeampi TBI-ryhmässä, joka sai Wharton's Jelly -siirteen perilesionaaliseen alueeseen verrattuna vehikkeliryhmään verrattuna. hoidetut rotat [72]. Xiong et ai. havaitsi, että trauma vähensi BDNF-proteiinin ilmentymistä ipsilateraalisessa aivokuoressa 7 DPI:llä. He tutkivat hermosolujen kantasoluja (NSC) vastasyntyneiden hippokampuksista, joita oli inkuboituneurosfäärimuodostuminen sekäneurosfääritjohdettu BDNF knockdown -hiiristä. He havaitsivat, että NSC-solujen siirtäminen perilesionaaliselle alueelle käänsi BDNF-proteiinitasojen laskun ja BDNF-knockdownin.neurosfäärittuotti vähemmän BDNF:ää ja synaptofysiiniä. Tämän lisäksi he havaitsivat, että NSC-käsitellyillä hiirillä oli vähentynyt NSS verrattuna hiiriin, joita hoidettiin BDNF-KD NSC:illä sekä vehikkelillä käsitellyllä TBI-ryhmällä. NSC-käsitellyllä ryhmällä oli myös parempi suorituskyky rotarod-testissä verrattuna vehikkelillä käsiteltyyn TBI-ryhmään. Yhteenvetona he havaitsivat, että NSC-transplantaatio lisäsi BDNF-ilmentymistä ja paransi tuloksia NSS- ja rotarod-testeissä BDNF-aktivaation avulla [79].

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikki tarkistetut kantasoluhoitoa tutkivat tutkimukset havaitsivat, että useat kantasolutyypit lisäsivät BDNF-ilmentymistä. Viisi yhdeksästä tutkimuksesta ei sisältänyt vehikkelistä tai traumasta erillistä valeryhmää. Mitä tulee toiminnallisiin tuloksiin, kahdessa tutkimuksessa, joissa tutkittiin napanuoran kantasolusiirtoa yhdessä Wharton's Jelly -siirron kanssa, havaittiin parantuneen.neurologinenvakavuuspisteet hoitoryhmissä verrattuna vehikkeliin [72 104 105]. Wharton's Jellyä tutkivassa tutkimuksessa havaittiin myös, että hoidetut rotat viettivät enemmän aikaa oikeassa kvadrantissa ja niillä oli lyhyempi latenssi löytääkseen alustan MWM:ssä, ja ne käyttivät huomattavasti enemmän aikaa uuden kohteen tutkimiseen uuden kohteen tunnistustestissä. Tämä osoittaa, että Wharton's Jelly -siirto parantaa paikka- ja esineiden tunnistusmuistia TBI:n jälkeen rotilla. Kolmessa tutkimuksessa, joissa tutkittiin luuytimen stroomahoitoa, havaittiin parantunut NSS hoitoryhmissä verrattuna vehikkeliryhmiin, ja kahdessa niistä havaittiin myös parantuneet motoriset puutteet rotarod-testissä luuytimen kantasoluilla hoidetuissa ryhmissä verrattuna kontrolliin [81 100 101]. Ytimen kantasolut paransivat myös tuloksia sekä lyhyemmillä pakenemisviiveillä että useilla alustan ylityksillä verrattuna MWM:n kontrolliin, mikä osoittaa parantuneen spatiaalisen muistin [102]. Tutkimuksessa, jossa tutkittiin ihmisen mesenkymaalisten kantasolujen siirtoa, he havaitsivat parempia tuloksia NSS- ja rotarod-testeissä hoidetuissa ryhmissä verrattuna kontrolliin [103]. Lopuksi tutkimuksessa, jossa tutkittiin hermoston kantasoluja, havaittiin, että hoidetuilla ryhmillä oli parantunut NSS-tulos sekä motorinen toiminta rotarod-testissä trauman jälkeen [79].

Cistanche Parkinsonin taudin vastainen

3.5.4. BDNF-polkuhoito

BDNF-reitin suoraa puuttumista TBI:hen tutkivien tutkimusten määrä on pieni, ja tämä katsaus sisälsi neljä tutkimusta. Sen et ai. havaitsi, että TBI vähensi BDNF-proteiinin ilmentymistä ipsilateraalisessa aivokuoressa 21 päivää vaurion jälkeen. Lisäksi he tutkivat proteiinikinaasin kaltaista endoplasmista retikulumkinaasia (PERK), stressin, kuten TBI:n, aktivoimaa endoplasmisen retikulumin kinaasia, joka välittää translaation alavirran estoa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että PERK:n fosforylaatio johtaa CREB:n lisääntyneeseen aktivaatioon ja siten BDNF:n vähenemiseen. He havaitsivat, että PERK-antagonisti GSK2656157 lisäsi BDNF:n ilmentymistä ja paransi kognitiivista suorituskykyä Morris Water Maze -testissä. Tämä osoittaa, että tämän reitin esto lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä, mikä voisi edistää MWM:n suorituskyvyn paranemista [83]. Alders et ai. ja Yin et ai. tutki BDNF:ää, joka oli fuusioitu kollageenia sitovaan domeeniin, ja BDNF:n ilmentymistä ipsilateraalisessa aivokuoressa 28 päivää vaurion jälkeen ja havaitsi, että BDNF lisääntyi eniten hiirillä, joita hoidettiin kollageenia sitovaan domeeniin fuusioidulla BDNF:llä, ja sen jälkeen eläimillä, joita hoidettiin vain BDNF:llä. sen jälkeen TBI. He eivät löytäneet merkittäviä eroja BDNF:n ilmentymisessä valeeläinten ja loukkaantuneiden hiirten välillä [57, 86].

BDNF:llä on lyhyt puoliintumisaika ja alhainen veri-aivopitoisuus esteen läpäisevyys, ja yksi ryhmä käytti pinta-aktiivisella aineella, poloksameeri 188:lla (PX) päällystettyjä nanopartikkeleita lisätäkseen BDNF-pitoisuutta kohdealueilla. He havaitsivat, että TBI lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä ipsilateraalisilla ja kontralateraalisilla pallonpuoliskoilla 4 tuntia vaurion jälkeen. Lisäksi BDNF:n ilmentyminen lisääntyi ipsilateraalisesti eläimissä, joita käsiteltiin BDNF:llä yhdessä nanopartikkelien kanssa PX:n kanssa ja ilman, verrattuna vehikkeliin ja BDNF:ään ilman nanopartikkelikäsittelyryhmiä. Vastakkaisesti BDNF:n ilmentyminen lisääntyi vain ryhmässä, jota käsiteltiin BDNF:llä yhdessä nanopartikkelien ja PX:n yhdistelmän kanssa. Toiminnallisissa arvioinneissa he havaitsivat NSS:n spontaanin paranemisen päivinä 1–6 ilman eroa ryhmien välillä. Kuitenkin päivänä 7 NSS parani merkittävästi ryhmässä, jota käsiteltiin BDNF:llä yhdessä sekä nanopartikkelien että PX-ryhmän kanssa verrattuna muihin hoitoryhmiin. Passiivisessa välttämistestissä valeryhmä ja ryhmä, jota käsiteltiin BDNF:llä yhdessä sekä nanopartikkelin että PX:n kanssa, menestyivät paremmin kuin muut ryhmät, jotka eivät menestyneet paremmin kuin hoitamattomat eläimet [106].

3.5.5. 7,8-DHF ja EVT901

Äskettäin löydettiin synteettinen flavonoidi 7,8-dihydroksiflavoni (7,8-DHF), kun seulottiin pieniä molekyylejä, jotka voisivat selektiivisesti aktivoida BDNF-reseptorin TrkB. Tämä tarkoittaa, että 7,8-DHF voi aiheuttaa samanlaisia ​​vaikutuksia, kuten BDNFaivotja olla terapeuttisesti hyödyllisempiä, koska se imeytyy paremmin ja kykenee läpäisemään veri-aivot este. 7,8-DHF on osoittanut kykynsä edistää näiden dendriittien kasvua synapseiksi, mikä auttaa palauttamaan yhteydenneuronitkognitiivisen heikkenemisen eläinmalleissa.

Kokeellisessa TBI-mallissa 7,8-DHF:n antaminen ennen vauriota vähensi solukuolemaaneuronithippokampuksessa. Vähentynyttä solunekroosia ja apoptoosia voitiin havaita myös annettaessa (7,8-DHF) simuloidun TBI:n jälkeen aikuisilla hiirillä [107]. Äskettäin 7,8-DHF-hoito yhdistettiin rotilla vamman jälkeiseen harjoitukseen, ja sen osoitettiin parantavan solujen aineenvaihduntaa, synaptista plastisuutta ja lisääntyneen.aivotpiiritoiminto [108].

Lisäksi äskettäin tunnistettiin p75NTR:n selektiivinen antagonisti EVT901 [109]. EVT901 estää p75NTR:ää in vitro samalla kun lisää TrkA:n fosforylaatiota, estää apoptoosia ja lisää neuriittien kasvuaneuroblastoomasoluja. Lisäksi TBI-altistuneiden rottien hoito EVT901:llä vähenineuronaalinenkuolema hippokampuksessa ja talamuksessa, vähensi pitkäaikaisia ​​kognitiivisia puutteita ja vähensi posttraumaattisten kohtausten esiintymistä.

Nämä kaksi äskettäin löydettyä lääkettä eivät osoittaneet haitallista vaikutusta eläinmalleissa ja tarjoavat lupaavan mahdollisuuden TBI:n täydentävään farmakologiseen hoitoon.

cistanche-uute

3.6. BDNF siirtogeenisissä eläimissä

BDNF:n ilmentyminen siirtogeenisissä eläimissä TBI:n jälkeen on uusi ala, ja olemme sisällyttäneet siihen yhteensä kolme tutkimusta. Näiden tutkimusten tulokset vaihtelevat luonnollisesti ei-siirtogeenisistä eläimistä, ja tästä syystä näiden tutkimusten tuloksia ja menetelmiä ei ole sisällytetty aikaisempiin kaavioihin.

Giarratana et ai. tutki Val66Met-siirtogeenisiä hiiriä (Met plus) ja käytti toistettua lievää TBI-mallia käyttämällä lateraalista nestemäisen iskuvamman mallia. Giarratana et ai. havaitsi, että BDNF-proteiinin kokonaismäärä pieneni Metissä ja loukkaantuneissa eläimissä ipsilateraalisessa aivokuoressa 21 DPI:ssä, mutta pro/kypsä BDNF-proteiini lisääntyi ipsilateraalisessa hippokampuksessa 1 DPI:ssä verrattuna Met-. Lisäksi he havaitsivat, että Met plus -eläimillä oli suurempi tulehdustilavuus verrattuna Val66Valiin 21 DPI:ssä ja että Met plus -eläimillä oli lisääntynyt mikroglian aktivaatio sekä aivoturso- että aivokuoren kudoksissa sekä 1:llä että 21:llä päivällä. Met plus -soluilla on myös lisääntynyt kaspaasi-3 plus -solujen (apoptoosin merkki) aktivaatio verrattuna Met- at 1 DPI -soluihin, ja niillä on lisääntynyt FluorojadeC plus -solujen taso (markkerineurodegeneraatio) verrattuna Met- at 1 ja 21 DPI. Lopuksi he havaitsivat myös, että Val66Met-vaurioituneilla eläimillä oli lisääntynyt määrä fosforyloituja tau plus -soluja (merkkihermostoa rappeuttavapatologia) verrattuna Met- 1 ja 21 DPI:hen, ja lisääntynyt GFAP plus -solujen määrä samanlaisessa aivokuoressa Met plus:ssa verrattuna Met- 21 DPI:hen, mutta ei 1 DPI:hen, mikä viittaa lisääntyneeseen astrosyyttien aktivaatioon ja gliaarpeutumisen riskiin. 110].

Gao et ai. käytti BDNF:n cre/flox ehdollista knockoutia (KO), joka mahdollistaa BDNF:n paikkakohtaisen poistamisen rakeissaneuronithippokampuksen gyrushampaista. Flox/flox-kontrollieläimissä he havaitsivat, että TBI lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä hippokampuksessa. Ehdollisissa KO-eläimissä he havaitsivat merkitsevästi alentuneet BDNF-tasot valehoidetuilla eläimillä hampaissa ja että TBI lisäsi BDNF-proteiinin tasoa KO-hiirten hampaissa vähemmän kuin flox/flox-kontrollin lisääntyminen. eläimet. Lisäksi he havaitsivat merkittävästi lisääntyneen FJB plus -solujen määrän KO-eläimissä verrattuna loukkaantuneisiin flox/flox-kontrollieläimiin, mikä osoittaa, että BDNF:n ehdollinen poisto johtaa lisääntyneeseen solukuolemaan gyrushampaissa trauman jälkeen. Lisäksi he osoittivat, että TBI-vaurio indusoi merkittävästi vastasyntynyttäneuronikuolema 24 tuntia kohtalaisen TBI-vamman jälkeen ja että BDNF:n ehdollinen KO lisää vastasyntyneen hermosolujen kuolemaa entisestään hampaissa [111].

Cheng et ai. tutkittu trombospondiini-1 (TSP-1) KO -eläimiä kontrolloidun aivokuoren vaurion jälkeen. TSP-1 on solunulkoinen matriisiproteiini, jota solun astrosyytit erittävätaivotja se on yhdistetty useisiin aivosairauksiin. Chang et ai. havaitsi, että villityypin (WT) eläimillä TSP-1 lisääntyi ipsilateraalisessa aivokuoressa 6 tunnin ja 3 päivän kuluttua ja palasi sitten normaalille tasolle. Tutkiessaan suhdetta BDNF-ilmentymiseen he havaitsivat, että TBI lisäsi BDNF-proteiinin ilmentymistä sekä kontra- että ipsilateraalisessa aivokuoressa WT:ssä 21 päivää trauman jälkeen. Kuitenkin TSP-1 KO:ssa BDNF lisääntyi vain ipsilateraalisessa aivokuoressa, ei kontralateraalisessa aivokuoressa. Tämä saattaa viitata BDNF:n TSP-1-geenin ehtymiseen liittyvään resistenssiin. Lisäksi he havaitsivat, että synaptofysiinin (synapsin kvantifioinnin markkeri) mittaus ei osoittanut eroa KO- ja WT-ryhmien välillä ennen TBI:tä, mutta että TBI vähensi samalla tavoin merkittävästi synaptofysiinia kontralateraalisessa aivokuoressa verrattuna vale- ja WT-ryhmiin. Synaptofysiinin ilmentymisessä ipsilateraalisessa aivokuoressa ei ollut merkittävää eroa ryhmien välillä. Lisäksi TBI lisäsi ekstravasaatiota ipsilateraalisella aivopuoliskolla, mikä oli merkittävästi ärsyyntynyttä TSP-1 KO-hiirillä verrattuna WT-hiiriin. Toiminnallisissa testeissä TSP{10}} KO heikensi merkittävästi suorituskykyä NSS:ssä verrattuna WT:hen TBI:n jälkeen, mikä viittaa huonompaan moottori-anturin vasteeseen. Vaijeripito ja kulmatesti eivät eronneet merkittävästi KO- ja WT-ryhmissä ja palasivat normaaliksi 10 DPI:llä. MWM:ssä TSP-1 KO-hiirillä oli pidennetty viive alustan löytämisessä WT:hen verrattuna, mutta tuloajoissa tai kohdekvadrantissa ei ollut merkittävää eroa. TSP-1 KO saattaa huonontaa tilamuistin palautumista TBI:n jälkeen [112].

Cistanche-uutteen edut: suojaa hermosoluja ja ehkäisee solujen apoptoosia

Keskustelu

Tarkasteltu aineisto on tutkittavan suhteen hyvin heterogeenistaaivotalueet, BDNF-ilmentymisen ajallinen analyysi vaurion jälkeen, traumamallin tyyppi ja toiminnalliset testit sekä se, esitettiinkö tai raportoitiinko valeryhmä. Kokeilun suunnittelun standardointi on kiireellisesti tarpeen, jotta saadaan paremmin toistettavia tuloksia ja vahvoja johtopäätöksiä. Siitä huolimatta BDNF-mRNA:n ilmentyminen on ohimenevästi lisääntynyt ensimmäisenä päivänä trauman jälkeen ipsilateraalisessa hippokampuksessa, jota seuraa ipsilateraalinen lasku ja kontralateraalinen lisääntyminen. Vastaavasti ipsilateraalisessa aivokuoressa BDNF-mRNA lisääntyi ensimmäisenä päivänä trauman jälkeen, mitä seurasi taipumus vähentyä ilmentymiseen.

Ihmistutkimusten osalta tarvitaan samanlaista standardointia ja suurempia kohortteja. Yleensä tutkimukset ovat pieniä, useimmilla on tutkimuspopulaatio<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Ihmisen aiheuttamat pluripotentit kantasolumallit TBI-tutkimuksessa

Kuten aiemmin on kuvattu, TBI on heterogeeninen ja monimutkainen tila, johon liittyy useita keskushermostosolutyyppejä. Solujen vuorovaikutukset ja subsellulaariset prosessit noudattavat ajallisia ja spatiaalisia malleja, jotka vaihtelevat sairastuneiden yksilöiden ja erilaisten vammojen välillä. Näin ollen kokeellista TBI:tä tutkitaan yleensä käyttämällä in vivo -malleja, tyypillisesti jyrsijiä, ja toistaa monia edellä mainituista piirteistä. Tiettyjä TBI:n näkökohtia, kuten solu-autonomisten tekijöiden ja ei-soluautonomisten tekijöiden vaikutusta voidaan kuitenkin tutkia myös in vitro, mikä mahdollistaa eristettyjen prosessien mekaanisemmat tutkimukset. Lisäksi nykyisten in vivo -mallien haittana ovat mahdolliset erot ihmis- ja eläinsolujen välillä koskien geenien ja proteiinien ilmentymistä tai vastetta farmakologisiin interventioihin. Nämä erot voivat olla taustalla joidenkin vaikeuksien muuntamisessa perustutkimuksesta kliinisiin sovelluksiin.

4.2. iPSC-mallien mahdolliset edut

Kirjallisuuden mukaisesti ehdotamme, että in vitro -malleja käytetäänneuronaalinenIhmisten indusoiduista pluripotenteista kantasoluista (iPSC:t) erotettuja solutyyppejä voitaisiin käyttää täydentävänä mallina, esimerkiksi tutkittaessa solujen välisiä vuorovaikutuksia, diffuusia aksonivauriota (DAI),hermoston tulehdus, ja seulontahermoja suojaavahuumeet [113–115]. iPSC-pohjaisten mallien etuja ovat se, että koe-eläimiä ei tarvita; geneettisten muunnelmien vaikutusta voidaan tutkia solutasolla; kykyä tutkia ihmistäneuronit, jotka eivät ole saatavilla eläville potilaille; ja että mahdollisten lääkkeiden farmakodynaamiset ja farmakokineettiset ominaisuudet voidaan määrittää kohde-ihmissolutyypeissä. Lisäksi alapopulaatiotneuronitja kiinnostavia gliasoluja voidaan tutkia yksittäin tai yhteisviljelmissä.

Edistyneempiin malleihin sisältyy käyttöaivotiPSC:istä johdetut organoidit, jotka muistuttavat paremmin kolmiulotteista ympäristöäaivotja mahdollistavat monimutkaisemmat analyysit [116,117], mutta sisältävät haasteita tiedonkeruun ja -analyysin suhteen. Erityisesti nämä mallit voivat myös esittää yhteenvetona TBI:n ei-akuutteja puolia, mukaan lukien hyperfosforyloituneen tau- ja terva-DNA:ta sitovan proteiinin 43 (TDP43) aggregaatio [117], joka on yhdistettyhermostoa rappeuttavaprosessit, kuten krooninen traumaattinen enkefalopatia (CTE).

4.3. BDNF Val66met -polymorfismin vaikutuksen tutkiminen

Ehdotamme, että tutkimukset iPSC-peräisiäneuronitja glia TBI-potilailta, joilla on BDNF val66met -polymorfismeja, voisi antaa vihjeitä siitä, kuinka tämä geneettinen vaihtelu vaikuttaa esim. BDNF:n erittymiseen ja signalointiin, synaptiseen plastisuuteen janeuronaalinenja gliareaktio loukkaantumiseen. Lisäksi tällainen malli sopisi hyvin näiden kahden potentiaalin vaikutusten farmakodynaamisiin ja farmakokineettisiin tutkimuksiin.hermoja suojaavayhdisteet 7, 8-DHF ja EVT901.

Kuitenkin, koska val66met-polymorfismi on yhdistetty useisiinneurologinen kehitysjahermostoa rappeuttavahäiriöt [118,119], ehdotamme siksi, että TBI:hen liittyvien fenotyyppien havaitseminen edellyttää ensisijaisesti yhdistelmää vakiintuneen TBI:n in vitro -mallin kanssa, kuten naarmu, räjähdys, korkean intensiteetin fokusoitu ultraääni, hypoksia tai venytysvammat [113,117].

4.4. Ihmisille kääntämiseen liittyviä huomioita

On otettava huomioon, että valtava hyppy potilaasta soluihin astiassa voi johtaa hienovaraisiin, artefaktuaalisiin tai kliinisesti merkityksettömiin fenotyyppeihin [113]. Siksi tällaista tutkimusta suunniteltaessa hypoteesi on määriteltävä selkeästi ja perustuttava olemassa olevaan tietoon sen sijaan, että se olisi solufenotyyppien seulontamenetelmä.

Lisäksi on otettava huomioon, että yhden nukleotidin polymorfismit (SNP) johtavat usein hienovaraisiin ja monitekijäisiin fenotyyppeihin, joihin voi liittyä "useita osumia" potilaissa. Tietyt SNP:ihin liittyvät fenotyypit eivät siksi välttämättä ilmene in vitro.

Koska ihmisistä peräisin olevat iPS-solut ovat geneettisesti heterogeenisiä, potilaslinjan ja kontrollilinjan väliset fenotyyppierot voivat johtua muista tekijöistä kuin niistä, jotka on tarkoitettu tutkittavaksi. Yksi lähestymistapa tämän ongelman ratkaisemiseksi voisi olla useiden kontrollilinjojen käyttäminen, mutta konseptin todisteena voitaisiin modifioida geneettistä vaihtelua kiinnostuksen kohteena olevassa potilaslinjassa käyttämällä kohdennettua geenikorjausta isogeenisen kontrollilinjan luomiseksi.

Yhteenvetona voidaan todeta, että iPSC-pohjaiset TBI-mallit voivat olla hyödyllisiä tutkimuksissa siitä, kuinka BDNF-geenin geneettiset vaihtelut vaikuttavatneuronaalinenja gliatoimintaa ja arvioida uusia lääkekandidaatteja, mutta niitä tulee käyttää viisaasti kliinisesti merkityksellisen tuloksen saamiseksi.

4.5. TBI:n hoito ja tulevaisuuden tutkimus

Mitä tulee hoitoontraumaattinenaivotvahinkoa, useat tutkimukset osoittivat lupaavia tuloksia, ja on todisteita positiivisesta korrelaatiosta lisääntyneen BDNF-ilmentymisen ja parantuneen toiminnallisen tuloksen välillä, ainakin eläinkokeissa. Tämä tulee erityisen selväksi niissä tapauksissa, joissa BDNF-antagonisti kumosi hoidon positiiviset vaikutukset, mutta valitettavasti tätä ei usein hyödynnetty tarkastelussa materiaalissa.

cistanche-uutteen hyöty: ehkäise aivoverisuonisairauksia

Johtopäätös

Traumaattinenaivotvamma on maailmanlaajuinen terveysongelma, jolla voi olla tuhoisia elinikäisiä seurauksia yksittäiselle potilaalle. Sekä vammat että kuntoutus ovat erittäin monimutkaisia, ja lisää tutkimusta tarvitaan patologisten mekanismien ymmärtämiseksi ja uusien hoitovaihtoehtojen tarjoamiseksi ensisijaiseen vammaan. BDNF-reitin hoito voisi tarjota uudenlaisen hoitovaihtoehdon toiminnallisten tulosten parantamiseksi. Vaikka hoitopotentiaali itse BDNF-molekyylillä on rajallinen veri-aivojen alhaisen läpäisevyyden vuoksi este ja lyhyt puoliintumisaika, vaihtoehto voisi olla TrkB-agonistihoito, kuten 7, 8-dihydroksiflavoni.

Tekijän panokset:DG, AK, ST ja ER kirjoittivat käsikirjoituksen. DG loi luvut. ER teki käsitteellistämisen, valvonnan ja tarkistuksen. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus: Elham Rostami on Wallenbergin kliininen stipendiaatti, jota tukee SciLife, Swedish Society for Medical Research.

Institutionaalisen arviointilautakunnan lausunto: Ei sovelleta.

Ilmoitettu suostumus: Ei sovelleta.

Tietojen saatavuusilmoitus:Ei sovellettavissa.

Eturistiriidat:Kirjoittajat eivät ilmoittaneet eturistiriitaa.