Mitä ovat autoimmuunisairaudet?

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Autoimmuuniset munuaissairaudet

Mårten Segelmark, Thomas Hellmark ⁎

ABSTRAKTI

Toiseksi yleisin kroonisen sairauden syymunuaistenepäonnistuminen on glomerulonefriitti, joka on yhteistermi, jota käytetään useille sairauksille, joilla on yhteinen nimittäjä histologinenmunuaistenglomeruluskimppusta peräisin oleva tulehdus. On kyseenalaista, pitäisikö kaikkia glomerulonefriitin muotoja pitää autoimmuunisairautena, mutta immuunimekanismit ovat tärkeitä niissä kaikissa. Tämä katsaus keskittyy neljään suhteellisen hyvin määriteltyyn primaarisen glomerulonefriitin muotoon: Goodpasturen tauti tai anti-GBM-tauti,IgAmunuaistulehduskalvonefropatia ja membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti. Autovasta-aineet kohdistetaan joko glomerulusten sisällä oleviin molekyyleihin, kuten glomerulusten tyvikalvoon anti-GBM-sairaudessa ja podosyytteihin kalvonomaisessa glomerulonefriitissä tai immuunijärjestelmän komponentteihin, kuten C3-konvertaasi membranoproliferatiivisessa glomerulonefriitissä ja IgA IgA-nefriitissä. . Diagnostisten käytäntöjen ja luokittelukiistat hämärtävät vertailevia epidemiologisia tutkimuksia, mutta maiden välillä näyttää olevan valtavia eroja ilmaantuvuusmäärien välillä, ja ajan myötä sekä geneettisillä tekijöillä että infektioilla näyttää olevan merkitystä, mutta vahvoja viitteitä muiden ympäristötekijöiden roolista puuttuu edelleen. .

Avainsanat

Anti-GBM-tauti,IgA-nefriitti, Kalvomainennefropatia, Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti

Cistanche estää munuaistensairaus

Johdanto

Immuunijärjestelmä osallistuu monenlaisiinmunuaistensairaus, mutta termille autoimmuunisairaus ei ole yleisesti hyväksyttyä määritelmää. Yleisin munuaisten vajaatoiminnan aiheuttaja maailmanlaajuisesti nykyään on diabetes mellitus, ja ainakin tyypin I diabeteksen alkuperäksi katsotaan autoimmuuni. ThemunuaistenDiabeettisen nefropatian vauriot eivät kuitenkaan johdu autoimmuniteetista, vaan tyypin 1 diabetesta käsitellään tämän numeron luvussa 24. Toiseksi yleisin syykrooninenmunuaistenepäonnistuminenon glomerulonefriitti, joka puolestaan ​​on yhteistermi, jota käytetään useille sairauksille, joilla on yhteinen nimittäjä histologinenmunuaistentulehdusjoka tulee glomeruluskimppusta. On kyseenalaista, pitäisikö kaikkia glomerulonefriitin muotoja pitää autoimmuunisairautena, mutta immuunimekanismit ovat tärkeitä niissä kaikissa. Immuunimekanismit osallistuvat myös useiden tubulointerstitiaalisten sairauksien muotojen patogeneesiin, mutta tässä autoimmuniteettia pidetään useimmissa tapauksissa vähemmän tärkeänä. Siksi keskitymme tässä katsauksessa glomerulaarisiin sairauksiin

Glomerulonefriitti jaetaan yleensä primaariseen ja sekundaariseen muotoon. Sekundaarista glomerulonefriittia voidaan havaita systeemisissä tulehdussairauksissa, kuten pienten verisuonten vaskuliitti (katso tämän numeron luku 20) ja systeeminen lupus erythematosus (katso tämän numeron luku 14), tartuntataudeissa (malaria, HIV, hepatiitti jne.) ja pahanlaatuisissa kasvaimissa. Primaarisen glomerulonefriitin luokittelu on kiistanalainen ja hämmentävä. Suurin sekaannuksen syy on histologisten ja kliinisten löydösten huono korrelaatio, mikä aiheuttaa huomattavia päällekkäisyyksiä kliinisten ominaisuuksien ja histologisten ominaisuuksien määrittelemien sairauksien välillä. Tätä silmällä pitäen olemme päättäneet keskittyä tähän katsaukseen ja neljään suhteellisen hyvin rajattuun primaarisen glomerulonefriitin muotoon, joilla kaikilla on laajalti hyväksytty histologinen määritelmä: Goodpasturen tauti (GP),IgAmunuaistulehdus(IGAN), membranoottinen nefropatia (MN) ja membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti (MPGN).

Cistanche estää munuaistenepäonnistuminen

2. Glomerulonefriitin yleiset näkökohdat

2.1. Kliiniset löydökset ja diagnoosi

Glomerulonefriitin kliiniset tunnusmerkit ovat hematuria, proteinuria, virtsarakkulat ja alentunut glomerulussuodatusnopeus (GFR). Näiden oireiden esiintyminen ja vaikeusaste vaihtelee huomattavasti sairausluokkien ja yksittäisten potilaiden välillä. Näiden tunnusmerkkien eri yhdistelmien yhdistäminen kliinisissä oireyhtymissä on kuitenkin yleistä. Taulukossa 1 on luettelo kuudesta yleisesti käytetystä glomerulonefriittisyndroomaa koskevasta termistä. Histologisten löydösten ja kliinisten oireiden välillä on korrelaatio, mutta korrelaatio ei ole riittävän hyvä mahdollistaa diagnoosin ilman amunuaistenbiopsia. Suora seuraus keskeisestä roolistamunuaistenBiopsioiden mukaan tämän toimenpiteen käyttöaiheilla ja vasta-aiheilla on valtava vaikutus niiden yksilöiden määrään, joille diagnosoidaan glomerulonefriitti. Tämä hämärtää kuvan kaikille, jotka ovat kiinnostuneita glomerulaaristen sairauksien geneettisistä tai ympäristövaikutuksista.

2.2. Munuaisten biopsia

Munuaisetbiopsiarekisterit ovat tärkeitä tietolähteitä yritettäessä analysoida eroja glomerulaaristen sairauksien epidemiologiassa, mutta useita varoituksia on otettava huomioon. Neulabiopsia on invasiivinen toimenpide, johon liittyy pieni, mutta mahdollinen suuren verenvuodon riski. Amunuaistenbiopsia on perusteltua vain, jos saadut tiedot voivat muuttaa yksittäisen potilaan lääketieteellistä hoitoa. Kun uusia hoitoja otetaan käyttöön, tämä vaikuttaa diagnostisiin käytäntöihin. Munuaisbiopsiat tehdään harvoin avohoidossa, ja munuaispatologiapalvelu rajoittuu yleensä korkea-asteen lähetekeskuksiin ja yliopiston klinikoihin. Sosioekonomiset tekijät vaikuttavat todennäköisyyteen saada biopsiat tarvittaessa, mikä rajoittaa mahdollisuutta tutkia tällaisten tekijöiden vaikutusta glomerulonefriitin ilmaantumiseen.

Potilaan iällä on suuri vaikutus päätökseen tehdä biopsia [1]. Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka ovat iäkkäitä biopsian ottohetkellä, vaihtelee huomattavasti keskusten välillä ja ajan myötä. Kiinalaiseen rekisteriin perustuvassa tutkimuksessa niiden N60-vuotiaiden potilaiden prosenttiosuus, joilla oli primaarinen munuaiskerässairaus, nousi 0 prosentista vuonna 1993 9 prosenttiin vuonna 2007 [2,3]. Serbiassa vuosina 1987–2006 vain 8,5 prosenttia 1626 potilaasta oli yli 60-vuotiaita biopsian aikaan [4], kun taas Espanjassa 26 prosenttia aikuispotilaista oli yli 65-vuotiaita [5].
Pysyvät virtsan poikkeavuudet (UA) ovat yleisiä, ja tutkimusten mukaan matala-asteista hematuriaa ja/tai proteinuriaa on 2–5 prosentilla väestöstä. Vain pieni osa näistä yksilöistä etenee lopultaloppuvaihemunuaistensairausja biopsiaa ei yleensä suositella [6,7]. Maiden välillä on kuitenkin huomattavia eroja, Alankomaiden Limburgin alueella 46 prosenttia biopsioista tehtiin UA indikaatiolla [6], kun taas Serbiassa [4] ja Kiinassa [3] vastaavat luvut olivat 29 prosenttia. ja 16 prosenttia. Muissa indikaatioissa, kuten nuorten aikuisten nefroottisessa oireyhtymässä, voidaan olettaa, että kliinisissä käytännöissä on pienempiä eroja sairaaloiden ja alueiden välillä. Näin ollen, kun yritetään verrata ilmaantuvuutta maiden välillä, on luotettavampaa verrata tietyn diagnoosin saaneiden potilaiden osuutta nefroottiseen oireyhtymään kuin niiden potilaiden osuutta koko rekisterissä, joilla on tämä diagnoosi.

Lisäksi,munuaistenbiopsiat tutkitaan yleensä valomikroskopian lisäksi myös immunofluoresenssilla (IF) ja elektronimikroskopialla (EM). Vaikka IF on ehdottoman välttämätöntä joissakin diagnooseissa, kaikkia biopsioita ei tehdä tässä tutkimuksessa joissakin sarjoissa [4], kun taas toisissa sarjoissa tällaisia ​​näytteitä pidetään riittämättöminä eikä niitä lasketa. Samalla tavalla tiettyjä diagnooseja, kuten ohut tyvikalvosairaus, ei voida tehdä ilman EM:ää.
Munuaisetbiopsiaa ei pidetä aiheellisena, jos diagnoosi voidaan tehdä kohtuullisella varmuudella ilman histologiaa. Tämä koskee akuuttia tubulusnekroosia akuutissa munuaisten vajaatoiminnassa, minimaalisen muutossairauden yhteydessä pikkulapsilla, joilla on nefroottinen oireyhtymä, ja diabeettisetnefropatiapotilailla, joilla on diabetes mellitus ja krooninen proteinuriamunuaistenepäonnistuminen. Tällaisissa tapauksissa useimmat nefrologit tilaavat neulabiopsian vain, jos merkkejä on epäjohdonmukaisia. Valtavia eroja on kuitenkin siinä, miten painotetaan erilaisia ​​epäjohdonmukaisuuden merkkejä.

3. Anti-GBM-tauti

3.1. Tärkeimmät kliiniset löydökset

Goodpasturen tauti, joka tunnetaan myös nimellä anti-GBM-tauti, on harvinainen autoimmuunisairaus. Potilaat kehittävät autovasta-aineita tyypin IV kollageenin 3. ketjun (3(IV) NC1) ei-kollageenista domeenia 1 vastaan, mikä johtaa glomerulonefriittiin ja keuhkojen verenvuotoon [8]. Potilaat kokevat nopean etenemisenmunuaistenepäonnistuminen ja kuolema, jos tautia ei tunnisteta ja hoideta ajoissa.
Tyypillinen esitys on reno-keuhkooireyhtymä eli yhdistelmämunuaistenja keuhkojen vajaatoiminta. Kuitenkin monia muita esityksiä on kuvattu. Joissakin sarjoissa yli 50 prosenttia potilaista esiintyy vainmunuaistenosallistuminen [9]. Käytännössä kaikilla on mikrohematuria, monilla makrohematuria ja nopeasti etenevämunuaistenriittämättömyys on yleistä. Joskus eteneminen on räjähdysmäistä, mikä johtaa anuriaan muutamassa päivässä, kun taas harvoissa tapauksissa kulku pitkittyy, jolloinmunuaistentoiminta säilyy useita kuukausia. Keuhkosairauksista kärsivien potilaiden oireita ovat verenvuoto, rasituksen aiheuttama hengenahdistus, yskä ja väsymys. Verenvuoto esiintyy pääasiassa keuhkorakkuloissa ja voi johtaa huomattavaan raudanpuuteanemiaan tai rasituksen aiheuttamaan hengenahdistukseen jopa ilman hemoptyysiä. Harvinaisissa tapauksissa potilailla on sairauden ilmenemismuotoja, jotka rajoittuvat keuhkoihin

3.2. Histologia ja patogeneesi

Valomikroskopia paljastaa tyypillisesti yleisen laajalle levinneen puolikuun muodostumisen. Puolikuureja osoittavien glomerulusten osuus on usein yli 80 prosenttia, ja prosenttiosuus korreloi yleensämunuaistentoiminta ja tulos hoidon jälkeen. Epäsuoran immunofluoresenssimikroskopian tyypillinen löydös on IgG:n lineaarinen värjäytyminen pitkin GBM:ää, johon usein liittyy C3:n kerrostumista. Joskus havaitaan muita värjäytyskuvioita, etenkin lievissä tapauksissa, joissa on säilynytmunuaistensekä vakavasti vaurioituneissa glomeruluissa.
Lukuisia eläinmalleja on kuvattu, jotka osoittavat anti-GBM-vasta-aineiden patogeenisen roolin. Klassisessa kokeessa kädellisille kehittyi glomerulonefriitti sen jälkeen, kun anti-GBM-sairaudesta kärsineen nefrektomoidun potilaan munuaisista eluoituneita autovasta-aineita oli injektoitu [10]. Autovasta-aineiden uusiutumisen ja uusiutumisen välillä on myös raportoitu ajallisia suhteita. Verenkierrossa olevien anti-GBM-vasta-aineiden tiitterillä ELISA:lla mitattuna on osoitettu olevan prognostinen merkitys [11]. Potilailla on polyklonaalinen immuunivaste, ja he kehittävät autovasta-aineita antigeenin eri osia vastaan ​​[12]. Kaksi pääepitooppia on tunnistettu [13], mutta vain yhtä vastaan ​​olevat vasta-aineet heijastavat vasta-aineiden toksisuutta [12]. Tämä epitooppi sijaitsee lähellä kolmoiskierteistä risteystä. Epitooppi on kryptotooppi, ja antiGBM-vasta-aineiden saatavuus on normaalisti rajoitettua. Salaperäisten ominaisuuksien on äskettäin osoitettu johtuvan tyypin IV kollageenin NC1-heksameerin silloittumisesta [14]. On näyttöä T-solukomponentista anti-GBM-taudissa. Autovasta-aineen IgG-alaluokkajakauma on yhteensopiva T-soluvälitteisen reaktion kanssa proteiiniantigeenia vastaan. Ihmisen anti-GBM-taudissa nähdään poikkeuksetta mononukleaarinen interstitiaalinen soluinfiltraatti, joka koostuu pääasiassa CD4 plus -soluista. Eläinmallit osoittavat autoreaktiivisten T-solujen roolin ja immunisaatio lyhyellä peptidillä, eli T-soluepitoopilla, voi indusoida kellertävän glomerulonefriitin ilman mitattavissa olevia anti-GBM-vasta-aineita [15].

3.3. Geoepidemiologia

Julkaistut potilassarjat ovat tulleet Uudesta-Seelannista, Australiasta, Isosta-Britanniasta, Yhdysvalloista, Kiinasta ja Skandinaviasta, ja arvioidut esiintymistiheydet vaihtelevat 0,5 - 1 tapaus miljoonaa asukasta kohti vuodessa. Aasialaisten ja valkoihoisten populaatioiden välillä ei havaita suuria eroja, kuten monissa muissa sairauksissa. Iästä riippuvaisen ilmaantuvuuden huippuja on kaksi, kolmannella ja seitsemännellä vuosikymmenellä. Sairaus on harvinainen ennen murrosikää, ja miesten ja naisten suhde on suunnilleen sama [9,16,17].

Geneettiset tutkimukset ovat paljastaneet vahvan yhteyden antiGBM-taudin ja HLA-DRB1*1501:n ja DRB1*1502:n välillä. Suurin osa raporteista on peräisin valkoihoisista populaatioista, joissa DRB1-15-antigeeni löytyy 70–80 prosentista potilaista verrattuna 20–30 prosenttiin kontrolleista. Negatiivinen linkki havaitaan HLA-DR7:een ja DR1:een, mikä toimii suojaavana [16].

3.4. Ympäristöagentit

Useita yrityksiä on yritetty löytää yhteys virusinfektioihin, mutta vain anekdoottisia tapausraportteja on julkaistu. Jotkut raportit kuvaavat anti-GBM-taudin kehittymistä litotripsiahoidon jälkeenmunuaistenkiviä, mutta tätä yhteyttä ei vahvistettu suuremmassa tutkimuksessa [18]. Altistumisen kemiallisille aineille, kuten orgaanisille liuottimille ja tupakansavulle, on myös ehdotettu liittyvän [19]. Ei kuitenkaan ole näyttöä siitä, että mikään näistä tekijöistä voisi aiheuttaa taudin yksinään, vaikka on todennäköistä, että kaikki ne voivat muuttaa käynnissä olevan subakuutin taudin akuutiksi. Rajoitettu epitooppitunnistus on yhteensopiva potentiaalisen roolin kanssa molekyylimimikrissä tai itseimmunisaatiossa antigeenin fragmenteilla. On raportoitu, että ympäristötekijät, kuten tupakansavu tai muut sisäänhengitetyt höyryt, voivat altistaa taudin keuhkoilmiöille [19].

4. IgA-nefriitti

4.1. Tärkeimmät kliiniset löydökset

IgAmunuaistulehduskuvailtiin alun perin toistuvaksi makroskooppiseksihematuria ja mesangioproliferatiivinen glomerulonefriitti IgA:llakerrostumia mesangiaalialueella. Sitä pidettiin hyvänlaatuisena sairautenaesiintyy ensisijaisesti nuorilla miehillä. Myöhemmin kävi selväksi, että aosa potilaista eteni loppuvaiheeseenmunuaistensairaus jaettä joillakin potilailla oli etenevä sairaus ilman jaksojamakroskooppinen hematuria [20]. Muitakin esitelmiä on pidettykuvattu kuten nefroottinen oireyhtymä (12 prosenttia) ja akuuttimunuaistenepäonnistuminen

(9 prosenttia ) [21].

4.2. Histologia ja patogeneesi

Määrittelevä piirre on IgA:n laskeutuminen mesangiumiin. IgA:ta seuraa usein C3 ja vähemmässä määrin IgG ja C4. Hypersellulaarisuuden aste vaihtelee, mutta se on yleensä solujen määrän kasvu mesangiaalialueella sekä mesangiaalimatriisin lisääntyminen. Suurin osa talletetusta IgA:sta kuuluu IgA1-alaluokkaan ja monilla potilailla on myös suuria määriä tämän alaluokan verenkierrossa. On luultavasti monia syitä, miksi IgA1 voi sitoutua ja kerääntyä glomeruluksiin, koska tämä tapahtuu toissijaisena ilmiönä monissa erilaisissa sairauksissa, mukaan lukien maksakirroosi, HIV ja dermatitis herpetiformis [22]. Ensisijaisessa IGANissa(IgA nefriitti)kemialliset tutkimukset ovat paljastaneet, että potilaiden IgA1-molekyylit eroavat glykosylaatiomalliltaan verrattuna terveiden koehenkilöiden IgA1-molekyyliin [20]. Lyhyistä O-kytketyistä glykaaneista sarana-alueella puuttuu terminaalisia tähteitä, jotka saattavat vähentää maksapuhdistumaa ja laukaista IgG-anti-IgA-autovasta-aineiden muodostumisen ja immuunikompleksin muodostumisen [23]. On mahdollista, että IgG-anti-IgA-vasta-aineiden muodostuminen on välttämätöntä riittävän tulehduksen indusoimiseksi, jotta sairausprosessi johtaa pysyväänmunuaistenepäonnistuminen.

4.3. Geoepidemiologia

IgAnefropatiaon maailmanlaajuisesti yleisin primaarisen GN:n muoto, mutta näyttää olevan hallitsevampi Aasiassa kuin Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa [22]. Taulukossa 2 mainitussa Kiinan rekisteritutkimuksessa IGAN(IgA nefriitti)muodosti yli puolet biopsialla todistetuista GN-tapauksista [3]. IGAN(IgA nefriitti)on huomattavasti harvinaisempi Euroopassa, mutta luvut noin 30 prosenttia biopsiasta potilailta, joilla on primaarinen GN, ovat yleisiä viimeaikaisissa raporteissa [6,24]. Yhdysvalloissa esitetään yleensä huomattavasti pienempiä lukuja, mutta tuoreessa tutkimuksessa nuorten aikuisten joukossa luku on 14,2 prosenttia [25]. Etnisyydellä on suuri vaikutus IGANin levinneisyyteen(IgA nefriitti)Yhdysvalloissa tauti on harvinainen afroamerikkalaisten keskuudessa, mutta näyttää olevan yleisempi aasialaisten ja valkoihoisten keskuudessa [25]. Tämä viittaa siihen, että geneettiset tekijät ovat tärkeitä, mutta MHC- ja IgA2-allotyyppien merkittävä rooli on suljettu pois [26]. Useita IGANin perheklustereita(IgA nefriitti)on raportoitu, mutta geneettinen kytkentäanalyysi on osoittanut eri geenilokuksiin eri sukulaisissa [23]. IGAN(IgA nefriitti)on yleisempi miehillä kuin naisilla, suhteet vaihtelevat 1,8:1 [25] ja 1,14:1 [3] välillä eri raporteissa.

4.4. Ympäristöagentit

GN:n pahenemisvaiheiden ja infektioiden, erityisesti ylempien hengitysteiden infektioiden, välillä on vahva korrelaatio. Tämä korrelaatio viittaa siihen, että hengitysteiden taudinaiheuttajilla saattaa olla etiologinen rooli tässä taudissa, mutta tätä ei ole kaukana todistettu. Monista yrityksistä huolimatta yhtäkään mikro-organismia ei ole valittu pääsyylliseen. Hengitysteiden patogeenien taakan vähentämiseksi nielurisojen poistoa on kokeiltu ja sitä on suositeltu [27].
Ruokaantigeenien aiheuttamaa haittavaikutusta on epäilty. Tämän käsityksen tueksi on osoitettu, että keliakian ja IGANin välillä on korrelaatio(IgA nefriitti)olemassa [28]. On raportoitu paranemisesta ruokavalion muutosten, kuten gluteenin poissulkemisen, jälkeen. Miesten yleisempi esiintymistiheys voidaan selittää geneettisillä tai hormonaalisilla tekijöillä, mutta se on myös yhteensopiva sen oletuksen kanssa, että teollisuuden työperäisillä altistuksilla on merkitystä. On myös raportteja orgaanisten liuottimien altistumisen ja ainakin IGANin etenemisnopeuden välisestä yhteydestä(IgA nefriitti) [29]

5. Membraaninen nefropatia

5.1. Tärkeimmät kliiniset löydökset

Suurimmalla osalla potilaista, joilla on diagnosoitu MN, on nefroottinen oireyhtymä (NS). Tämä käy ilmi taulukosta 1, ja Italian rekisterissä 86 prosentille MN-potilaista otettiin biopsia NS:n takia [24]. MN voi joskus esiintyä toissijaisesti muiden sairausprosessien, kuten infektioiden ja syövän, seurauksena, ja se voi kehittyä komplikaatioksi tiettyjen lääkkeiden käyttöön [30]. Idiopaattinen MN muodostaa noin 2/3 kaikesta MN:stä, ainakin teollistuneessa maailmassa. Useimmilla potilailla on normaalimunuaistentoimintakyky diagnoosihetkellä, mutta niillä, joilla on jatkuva nefroosi, huomattava osa etenee loppuvaiheen munuaissairaudeksi.

5.2. Histologia ja patogeneesi

Keskeinen patologinen piirre on immuunikompleksien kerääntyminen glomerulaarisen tyvikalvon virtsan puolelle. Nämä kerrostumat voidaan nähdä suoraan valomikroskopialla pieninä piikkinä käytettäessä hopeavärejä, mutta ne näkyvät paremmin EM- tai IF-tekniikalla. The
tyypillinen IF-löydös idiopaattisessa MN:ssä on IgG:n karkea rakeinen värjäytyminen, joka erottaa sen lupusnefriitin kalvomuunnoksesta, jossa on tyypillisesti kaikkia immunoglobuliiniluokkia. MN:n eläinmalli, nimeltään Heyman-nefriitti, kehitettiin yli 50 vuotta sitten [31]. Tätä mallia ohjaavat tubulaarisia epiteelisoluja vastaan ​​muodostuneet autovasta-aineet. Pitkään aikaan patogeenisten autovasta-aineiden etsinnät ihmisen MN:ssä olivat tulokseton, mutta äskettäin julkaistiin vakuuttavia todisteita, jotka viittaavat fosfolipaasi A2-reseptoriksi kutsuttua podosyyttiantigeeniä vastaan ​​suunnattujen autovasta-aineiden esiintymiseen [32].

5.3. Geoepidemiologia

Tartunnan aiheuttaman sekundaarisen MN:n esiintyvyys vaihtelee infektioiden epidemiologian mukaan. Maissa, joissa hepatiitti B ja malaria ovat endeemisiä, toissijainen MN on lasten ja nuorten aikuisten yleisin NS:n aiheuttaja [30]. Idiopaattisen MN:n esiintyvuudessa ei ole selkeitä eroja maiden välillä, kuten taulukosta 2 käy ilmi, MN muodostaa 12-23 prosenttia potilaista, joilla on primaarinen GN. Suurin osa muunnelmista voidaan selittää UA:n ja NS:n erilaisella tapaussekoituksella. Vuotuiset ilmaantuvuusluvut ovat 1/100,000 asukasta vuodessa. Useimmat raportit osoittavat miesten enemmistön, ja suhde vaihtelee välillä 1,3:1 [3] ja 2,2:1 [33].

5.4. Ympäristöagentit

On selvää, että eksogeeniset kemikaalit voivat aiheuttaa MN:ää. Kahden reumalääkkeen kultasuolan ja penisillamiinin tiedetään liittyvän MN:ään sivuvaikutuksena. Missä määrin idiopaattinen MN johtuu työperäisestä altistumisesta, ei tiedetä.

6. Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti

6.1. Tärkeimmät kliiniset löydökset

MPGN ei ole diagnostinen leima yhdelle sairaudelle, vaan pikemminkin kuvaus glomerulaaristen reaktioiden mallista useisiin eri syihin, kuten infektioihin, komplementin aktivaatioon systeemisissä sairauksissa, komplementtijärjestelmän komponenttien mutaatioihin ja autovasta-aineiden muodostukseen. Se vaikuttaa useimmiten nuoriin aikuisiin ja lapsiin, joista 50 prosenttia on primaarisia ja toinen puoli toissijaisia ​​infektioiden, kryoglobulinemian tai systeemisen autoimmuunisairauden vuoksi [34]. MPGN ilmenee tyypillisesti proteinurialla, hematurialla, akuutilla nefriittisellä tai nefroottisella oireyhtymällä. MPGN-potilailla on huono ennuste ja monet etenevät loppuvaiheeseenmunuaistenepäonnistuminen jo lapsuudessa. MPGN:n yleisimmät kliiniset oireet ovat nefroottinen oireyhtymä (35 prosenttia), nefroottinen oireyhtymä (17 prosenttia) tai karkea hematuria [35]. Negatiiviset ennusteet tulokselle ovat heikentyneen puolikuun prosenttiosuusmunuaistenverenpainetauti ja nefroottisen alueen proteinuria.

Diagnoosi perustuu munuaisbiopsioihin (katso alla), mutta serologisia ominaisuuksia ovat komplementtitekijöiden C1q, C3 ja C4 alhainen taso ja joskus nefriittitekijän (C3Nef) läsnäolo.

6.2. Histologia ja patogeneesi

Kolme erilaista primaarista MPGN-tyyppiä on kuvattu histologisten löydösten perusteella, MPGN I, II ja III. Valomikroskopian ominaisuudet ja kliininen esitys ovat samankaltaisia ​​kolmen MPGN-tyypin välillä. Valomikroskopiassa havaitut morfologiset muutokset ovat tyypillisesti hypersellulaarisia glomeruluksia, joissa endoteelisolujen ja mesangiaalisolujen proliferaatio johtaa kapillaaritupin lobulaariseen osaan. Viime vuosina komplementtijärjestelmän ja sen säätelytekijöiden häiriöiden on havaittu olevan tärkeitä patogeneesissä [36]. Tyypit I (MPGN I) ja III (MPGN III) ovat muunnelmia immunokompleksivälitteisistä sairauksista, ja niille on tunnusomaista jatkuvasti alhaiset C3-seerumitasot ja noin 30 prosentissa tapauksista C3NeF:n läsnäolo. Muita komplementtijärjestelmän häiriöitä ovat tekijä H:n toimintahäiriöt tai puutteet, toimintakyvyttömät C3-molekyylit ja vähentyneet tekijä B -tasot.
Tyypin II (MPGN II), joka tunnetaan myös nimellä dense-deposit -tauti (DDD), ei tiedetä liittyvän immuunikomplekseihin, vaan se johtuu vaihtoehtoisen komplementtireitin häiriöstä joko C3NeF:n läsnäolon tai säätelyproteiinien vioista, esim. Tekijä H. MPGN II:ssa hypokomplementemiaa havaitaan usein nestefaasin alhaisilla C3-tasoilla, mutta normaalilla C1q- ja C4-tasolla. EM-analyysi osoittaa elektronitiheiden kerrostumien esiintymisen glomerulusten tyvikalvossa, mikä on MPGN II:n diagnostinen tunnusmerkki. IF osoittaa komplementtiproteiinien kerääntymistä, mukaan lukien C3-, propidiini- ja terminaaliset komplementtikomponentit, ja yleensä IgG:n puuttumisen [37]. MPGN II etenee tyypillisesti loppuvaiheeseenmunuaistenvajaatoiminta ja uusiutumisaste munuaisensiirroissa on myös lähes 100 prosenttia [38]. C3NeF on autovasta-aine, jota löytyy 80 prosentissa tapauksista, ja se on tärkeä tekijä autoimmuunipatogeneesissä. C3NeF on suunnattu C3-konvertaasi C3bBb:tä vastaan, joka on yksi komplementin aktivoitumisen polttopisteistä. Tämä C3-konvertoiva entsyymi pilkkoo ja aktivoi C3:n ja sillä on lyhyt puoliintumisaika. C3NeF pidentää konvertaasin puoliintumisaikaa ja tekee entsyymistä vähemmän herkkiä tekijä H- ja tekijä I -välitteiselle inaktivaatiolle [39]. Lisääntynyt C3-konvertaasiaktiivisuus johtaa lisääntyneeseen C3b:n ja C3a:n tuotantoon ja C3:n kulutukseen, mikä johtaa alhaisiin C3- ja tekijä B -tasoihin plasmassa. C3NeF edustaa heterogeenistä ryhmää IgG- ja IgM-vasta-aineita, ja joissakin tapauksissa toiminta voi olla myös propodiinista riippuvainen.
MPGN III osoittaa samanlaisen kuvion kuin MPGNII immunofluoresenssissa ja immunohistologiassa sillä poikkeuksella, että esiintyy myös subepiteliaalisia immuunikompleksikertymiä. Elektronimikroskopiassa havaitaan kuitenkin yleensä selvempi GBM:n vääristymä, jonka aiheuttavat massiiviset elektronitiheät kerrostumat GBM:n molemmilla puolilla, ja tämä näkökohta eroaa selvästi muiden MPGN-tyyppien havainnoista [40]. Tyyppi III MPGN on harvinainen (noin 15 prosenttia kaikista MPGN:istä) ja se liittyy C3:een ja propodiiniin sekä poikkeuksetta myös immuunikompleksi- ja C1q-kertymiin, jotka johtuvat enimmäkseen toissijaisista syistä (eli hepatiitti B ja C).

6.3. Geoepidemiologia

Munuaisbiopsiarekisterien tiedot osoittavat, että MPGN on yleisin GN-tyyppi Itä-Euroopassa, Afrikassa ja osissa Aasiaa, ja sen esiintyvyys on jopa 30 prosenttia [35]. Länsi-Euroopassa MPGN:n esiintyvyys on noin 6 prosenttia potilaista, joilla on biopsialla todettu GN [6,24], ja esiintyvyys on vähentynyt huomattavasti viimeisen vuosikymmenen aikana, mikä johtuu luultavasti perussairauksien paremmasta hoidosta. Kiinan raportissa MPGN muodosti vain noin 1 prosentin primaarisesta GN:stä [3] ja äskettäin tehdyssä retrospektiivisessä yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 1 228 munuaisbiopsiasta potilailta, joilla oli primaarinen GN, prosenttiosuus aikuisilla 1,2 prosenttia ja 0,2 prosenttia nuoria aikuisia (20–39 vuotta) löydettiin MPGN:lle [25]. Toinen yhdysvaltalainen tutkimus raportoi MPGN:n iän ja sukupuolen mukaan otetun ilmaantuvuuden olevan 0,1–0,6/100.{23}} asukasta vuosina 1974–2003 [21].

6.4 Ympäristöagentit

MPGN voidaan jakaa tiloihin, joissa on sekakryoglobulinemia tai ei. Kryoglobulinemiaa sisältävä MPGN kehittyy todennäköisesti hepatiitti C -infektioiden (70–90 prosenttia potilaista) tai muiden infektioiden, kuten bakteeriperäisen endokardiitin tai hepatiitti B:n, yhteydessä. Se liittyy myös systeemisiin verisuonisairauksiin eli SLE:hen tai pahanlaatuisiin kasvaintilanteisiin. MPGN ilman kryoglobulinemiaa liittyy muihin bakteeri-infektioihin, kuten endokardiitti tai absessi, infektoitunut ventriculo shunt tai virusinfektiot, kuten HBV, HCV, HGV, HIV ja Hantavirus. Se voi esiintyä myös yhdessä muiden sairauksien, kuten SLE:n, hypokomplementemiavaskuliitin ja pahanlaatuisten kasvainten kanssa. Muita yleisiä syitä ovat perinnölliset ja hankitut komplementin puutteet.

7. Yhteenveto

IgG-luokan autovasta-aineita löytyy useista primaarisen glomerulonefriitin muodoista, ja ne näyttävät olevan äärimmäisen tärkeitä patogeneesille, mikä oikeuttaa näiden sairauksien katsomiseen autoimmuuniperäisiksi. Autovasta-aineet ohjataan joko glomeruluskimppussa oleviin molekyyleihin, kuten GBM GP:ssä ja podosyytteihin MN:ssä, tai immuunijärjestelmän komponentteihin, kuten C3-konvertaasiin MPGN:ssä ja IgA:han IgAN:ssa.(IgA nefriitti). Diagnostisten käytäntöjen ja luokittelukiistat hämärtävät vertailevia epidemiologisia tutkimuksia, mutta maiden välillä näyttää olevan valtavia eroja ilmaantuvuusmäärien välillä, ja ajan myötä sekä geneettisillä tekijöillä että infektioilla näyttää olevan merkitystä, mutta vahvoja viitteitä muiden ympäristötekijöiden roolista puuttuu edelleen. .

Viestit kotiin
• Autovasta-aineet ovat tärkeitä glomerulonefriitin patogeneesissä.
• MN- ja anti-GBM-sairauksissa autovasta-aineet kohdistuvat munuaisen sisältämiä komponentteja vastaan.
• MPGN- ja IGAN-muodoissa(IgA nefriitti)immuunijärjestelmän komponentteja eli komplementteja ja Ig-molekyylejä vastaan ​​löydetään autovasta-aineita.
• Eri maiden eri indikaatiot biopsian ottamiseen vaikeuttavat eri maiden tulosten vertailua.
• Biopsiaan perustuvista tutkimuksista lasketut epidemiologiset luvut ovat hyvin samankaltaisia ​​verrattaessa Eurooppaa ja Kiinaa, mutta poikkeavat hyvin paljon Yhdysvalloissa tehdyistä tutkimuksista.

Lähettäjä:'Autoimmuuniset munuaissairaudetMårten Segelmark, Thomas Hellmark ⁎

---Autoimmunity Reviews 9 (2010) A366–A371 DOI:10.1016/j.autrev.2009.11.007

Viitteet

[1] Haas M, Spargo BH, Wit EJ, Meehan SM. Akuutin etiologiat ja seurauksetmunuaistenvajaatoiminta vanhemmilla aikuisilla: amunuaisten259 tapauksen biopsiatutkimus. Am J Kidney Dis 2000;35(3):433–47.
[2] Wang HL, Chen SJ, Zhang LN, Zhi LM, Dong DC, Chen QR, et ai. Tekijä VIII:aan liittyvä antigeenin määritys glomerulaarisessa sairaudessa. Chin Med J (engl.) 1983;96(2):117-20.
[3] Zhou FD, Zhao MH, Zou WZ, Liu G, Wang H. Primaaristen munuaiskerästen sairauksien muuttuva kirjo 15 vuoden sisällä: tutkimus 3331 potilaasta yhdessä kiinalaisessa keskustassa. Nephrol Dial Transplant 2009;24(3):870–6.
[4] Naumovic R, Pavlovic S, Stojkovic D, Basta-Jovanovic G, Nesic V.Munuaisetbiopsiarekisteri yhdestä Serbian keskustasta: 20 vuoden kokemus. Nephrol Dial Transplant 2009;24 (3):877–85.
[5] Rivera F, Lopez-Gomez JM, Perez-Garcia R. Kliiniset korrelaatiotmunuaistenpatologia Espanjassa. Kidney Int 2004;66(3):898–904.
[6] van Paassen P, van Breda Vriesman PJ, van Rie H, Tervaert JW. Ohuen tyvikalvonefropatian merkit ja oireet: tuleva alueellinen tutkimus primaarisesta glomerulaarisesta sairaudesta - LimburgMunuaisetRekisteri. Kidney Int 2004;66 (3):909–13.
[7] Fuiano G, Mazza G, Comi N, Caglioti A, De Nicola L, Iodice C, et ai. Nykyiset indikaatiotmunuaistenbiopsia: kyselypohjainen tutkimus. Am J Kidney Dis 2000;35(3):448–57.
[8] Hudson B, Wieslander J, Butkowski R, Langeveld J, Wisdom B, Noelken M. Kollageeni IV:n pallomaisen domeenin molekyyliominaisuudet: Goodpasture-antigeenin kryptiset ominaisuudet. Julkaisussa: Shibata S, editor. Kellarikalvot. Elsevier; 1985. s. 219–26. 0 toim.
[9] Segelmark M, Hellmark T, Wieslander J. Anti-glomerulaaristen tyvikalvovasta-aineiden spesifisyyden, tiitterin ja affiniteetin prognostinen merkitys Goodpasturen taudissa. Nephron Clin Pract 2003;94(3):c59–68.
[10] Lerner RA, Glassock RJ, Dixon FJ. Anti-glomerulaarisen tyvikalvovasta-aineen rooli ihmisen glomerulonefriitin patogeneesissä. J Exp Med 1967; 126: 989–1004.

[11] Yang R, Hellmark T, Zhao J, Cui Z, Segelmark M, Zhao MH, et ai. Epitooppispesifisten autovasta-aineiden tasot korreloivatmunuaistenvaurioita anti-GBM-taudissa. Nephrol Dial Transplant 2009;24(6):1838–44.
[12] Hellmark T, Segelmark M, Unger C, Burkhardt H, Saus J, Wieslander J. Kollageeni IV:n kliinisesti merkityksellisen immunodominantin alueen tunnistaminen Goodpasturen taudissa. Kidney Int 1999;55(3):936–44.
[13] Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Alportin oireyhtymä, Goodpasturen oireyhtymä ja tyypin IV kollageeni. N Engl J Med 2003;348(25):2543–56.
[14] Borza DB, Bondar O, Colon S, Todd P, Sado Y, Neilson EG, et ai. Goodpasturen autovasta-aineet paljastavat kryptiset epitoopit erottamalla selektiivisesti autoantigeenikomplekseja, joista puuttuu rakenteellinen vahvistus: uudet mekanismit immuunioikeuteen ja autoimmuunipatogeneesiin. J Biol Chem 2005;280(29):27147-54.
[15] Bolton WK, Chen L, Hellmark T, Wieslander J, Fox JW. Goodpasturen antigeenin T-soluepitoopin indusoima epitoopin leviäminen ja autoimmuuninen glomerulonefriitti rotilla. J Am Soc Nephrol 2005;16(9):2657–66.
[16] Salama AD, Levy JB, Lightstone L, Pusey CD. Goodpasturen tauti. Lancet 2001;358(9285):917–20.
[17] Cui Z, Zhao MH, Xin G, Wang HY. Kiinalaisten potilaiden ominaisuudet ja ennuste, joilla on antiglomerulaarinen tyvikalvosairaus. Nephron Clin Pract 2005;99(2):c49–55.
[18] Westman KW, Ericsson UB, Hoier-Madsen M, Wieslander J, Lindstedt E, Bygren PG, et ai. Glomerulonefriittiin liittyvien autovasta-aineiden esiintyvyys, ei vaikuta kehonulkoisen shokkiaallon litotripsian jälkeenmunuaistencalculi, kolmen vuoden seurannassa. Scand J Urol Nephrol 1997;31(5):463–7.
[19] Donaghy M, Rees AJ. Tupakointi ja keuhkojen verenvuoto glomerulonefriitissä, jonka aiheuttavat autovasta-aineet glomerulusten tyvikalvolle. Lancet 1983;2:1390–3.
[20] Tumlin JA, Madaio MP, Hennigar R. Idiopaattinen IgA-nefropatia: patogeneesi, histopatologia ja hoitovaihtoehdot. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2(5):1054–61.
[21] Kanwar YS, Farquhar MG. Endoteelin ja epiteelin irtoaminen munuaisten tyvikalvosta neuraminidaasin kanssa. Lab Invest 1980;42:375–84.
[22] Galla JH. IgA-nefropatia. Kidney Int 1995;47(2):377–87.
[23] Narita I, Gejyo F. IgA1:n poikkeavan glykosylaation patogeneettinen merkitys IgA-nefropatiassa. Clin Exp Nephrol 2008;12(5):332–8.
[24] Gesualdo L, Di Palma AM, Morrone LF, Strippoli GF, Schena FP. Italian kokemus kansallisesta rekisteristämunuaistenbiopsiat. Kidney Int 2004;66(3):890–4.
[25] Nair R, Walker PD. Onko IgA-nefropatia yleisin primaarinen glomerulopatia nuorten aikuisten keskuudessa Yhdysvalloissa? Kidney Int 2006;69(8):1455–8.

[26] Galla JH. Molekyyligenetiikka IgA-nefropatiassa. Nephron 2001;88(2):107–12.
[27] Komatsu H, Fujimoto S, Hara S, Sato Y, Yamada K, Kitamura K. Tonsillektomian ja steroidipulssihoidon vaikutus IgA-nefropatian kliiniseen remissioon: kontrolloitu tutkimus. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(5):1301–7.
[28] Smerud HK, Fellstrom B, Hallgren R, Osagie S, Venge P, Kristjansson G. Gluteeniherkkyys potilailla, joilla on IgA-nefropatia. Nephrol Dial Transplant 2009;24(8):2476–81.
[29] Jacob S, Hery M, Protois JC, Rossert J, Stengel B. Orgaanisen liuottimen altistumisen vaikutus kroonisen munuaissairauden etenemiseen: GN-PROGRESS-kohorttitutkimus. J Am Soc Nephrol 2007;18(1):274–81.
[30] Ponticelli C. Membraaninen nefropatia. J Nephrol 2007;20(3):268–87.
[31] Heymann W, Hackel DB, Harwood S, Wilson SG, Hunter JL. Nefroottisen oireyhtymän tuotanto rotilla Freundin adjuvanteilla ja rotan munuaissuspensioilla. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100(4):660-4.
[32] Beck Jr LH, Bonegio RG, Lambeau G, Beck DM, Powell DW, Cummins TD, et ai. M-tyypin fosfolipaasi A2-reseptori kohdeantigeeninä idiopaattisessa kalvonomaisessa nefropatiassa. N Engl J Med 2009;361(1):11–21.
[33] Choi IJ, Jeong HJ, Han DS, Lee JS, Choi KH, Kang SW jne. Analyysi 4 514 tapauksestamunuaistenbiopsia Koreassa. Yonsei Med J 2001;42(2):247–54.
[34] Schena FP, Alpers CE. Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti ja kryoglobulineminen glomerulonefriitti. Kattava kliininen nefrologia. Edinburgh: Mosby; 2007.
[35] Razukeviciene L, Bumblyte IA, Kuzminskis V, Laurinavicius A. Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti on edelleen yleisin glomerulonefriitti Liettuassa. Clin Nephrol 2006;65(2):87–90.
[36] Pickering MC, Cook HT. Käännösminiarvostelusarja komplementtitekijästä H:munuaistenkomplementtitekijään H liittyvät sairaudet: uusia näkemyksiä ihmisiltä ja eläimiltä. Clin Exp Immunol 2008;151(2):210-30.
[37] Walker PD. Tiheä talletusairaus: uusia oivalluksia. Curr Opin Nephrol Hypertens 2007;16(3):204–12.
[38] Joshi K, Nada R, Minz M, Sakhuja V. Toistuva glomerulopatiamunuaistenallograft. Transplant Proc 2007;39(3):734–6.
[39] Berger SP, Daha MR. Täydennys munuaiskerästen vaurioissa. Semin Immunopathol 2007;29(4):375–84.
[40] Strife CF, McEnery PT, McAdams AJ, West CD. Membranoproliferatiivinen glomerulonefriitti, johon liittyy glomerulusten tyvikalvon häiriö. Clin Nephrol 1977;7(2):65-72.