Avainsanat

Transkutaaninen korvan vagushermon stimulaatio · Vagushermon stimulaatio · Tulehdusrefleksi · Pediatria

Asiaankuuluvien tutkimusten mukaan cistanche on perinteinen kiinalainen yrtti, jota on käytetty vuosisatojen ajan erilaisten sairauksien hoitoon. Sillä on tieteellisesti todistettu olevan anti-inflammatorisia, ikääntymistä estäviä ja antioksidanttisia ominaisuuksia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että cistanche on hyödyllinen potilaille, jotka kärsivät munuaissairaudesta. Cistanchen aktiivisten aineiden tiedetään vähentävän tulehdusta, parantavan munuaisten toimintaa ja palauttavan heikentyneet munuaissolut. Siten cistanchen integroiminen munuaissairauden hoitosuunnitelmaan voi tarjota potilaille suuria etuja tilansa hallinnassa. Cistanche auttaa vähentämään proteinuriaa, alentaa BUN- ja kreatiniinitasoja ja vähentää munuaisvaurioiden riskiä. Lisäksi cistanche auttaa myös alentamaan kolesteroli- ja triglyseriditasoja, jotka voivat olla vaarallisia potilaille, jotka kärsivät munuaissairaudesta.

Napsauta Cistanche Supplement Review -painiketta

【Lisätietoja: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Hyvä toimittaja

Idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä, johon sisältyy minimaalisen muutossairaus, fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi ja kalvonefropatia, on tunnusomaista proteinuria, hypoalbuminemia, turvotus ja dyslipidemia. Lapsuuden nefroottisen oireyhtymän ilmaantuvuus on 2–7 tapausta 100:sta,000 Yhdysvalloissa [1]. Vaikka nefroottinen oireyhtymä on harvinainen, se kuormittaa huomattavasti terveydenhuoltojärjestelmää ja taloutta, ja se muodostaa 12 prosenttia lasten munuaisten vajaatoiminnasta [2].

Vaikka etiologiaa ei ymmärretä selvästi, useimmat nefroottista oireyhtymää sairastavat potilaat reagoivat kortikosteroidihoitoon. Valitettavasti pahenemisvaiheet ovat yleisiä, sillä jopa 50 prosentille lapsista kehittyy usein uusiutuva nefroottinen oireyhtymä (FRNS) ja 10–20 prosentille steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä (SRNS), nimitys, jolla on huono ennuste (esim. eteneminen munuaisten vajaatoimintaan). 35–50 prosentissa tapauksista) [3]. Lisäksi nefroottista oireyhtymää sairastavat lapset altistuvat suurille kumulatiivisille annoksille kortikosteroideja, mikä asettaa heille riskin saada monia sivuvaikutuksia [3]. Steroidien pitkäaikainen käyttö johtaa kasvun hidastumiseen, osteopeniaan, mielialahäiriöihin, kaihiin, diabetekseen, verenpaineeseen, liikalihavuuteen ja immunosuppressioon [4]. Lisäksi oletetuilla steroideja säästävillä hoidoilla, kuten takrolimuusilla, mykofenolaattimofetiililla ja rituksimabilla, on laajat haittavaikutusprofiilinsa [3]. Näistäkin erilaisista hoitovaihtoehdoista huolimatta osa potilaista ei reagoi. Siksi on välttämätöntä tunnistaa turvalliset ja uudet hoitomuodot, joita voidaan käyttää vähentämään altistumista kortikosteroideille ja muille immunosuppressanteille.

Vagushermon stimulaatiota arvioidaan uudeksi, tehokkaaksi hoidoksi monille tulehdus- ja immuunivälitteisille sairauksille [5–10]. Tässä keskustelemme siitä, mitä ymmärretään vagushermostimulaatiosta (VNS) ja tämän modaalin mahdollisesta soveltamisesta nefroottiseen oireyhtymään.

Nefroottinen oireyhtymä ja immuunijärjestelmä

Idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän taustalla oleva patogeneesi on huonosti ymmärretty, mutta siihen liittyy todennäköisesti immuunijärjestelmän säätelyhäiriö. Useimmat nefroottiset potilaat reagoivat kortikosteroidihoitoon, ja uusiutumisen laukaisee usein sairaus, rokotukset tai allergiset jaksot, mikä viittaa immuunivälitteiseen etiologiaan [3]. On oletettu, että podosyyttivauriot voivat johtua toimintahäiriöistä T-soluista, jotka vapauttavat verenkierrossa olevia tekijöitä, kuten sytokiinejä. Tämän osoittavat useat tutkimukset, jotka osoittavat, että tulehdusta edistävien sytokiinien tasot ovat kohonneet uusiutumisen aikana (eli tuumorinekroositekijä [TNF], interleukiini [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferoni-gamma, verisuonten endoteelin kasvutekijä) [11–15]. Viimeaikaiset genomitutkimukset ovat tunnistaneet TNF-, IL-4- ja IL-13-polymorfismeja, jotka liittyvät herkkyyteen nefroottiselle oireyhtymälle, ja transkriptomiset tutkimukset ovat osoittaneet TNF:n aktivoitumisen lapsilla ja aikuisilla, joilla on nefroottinen oireyhtymä [15– 17]. Rotilla, joille oli infusoitu TNF- ja IL{19}}, proteinuria lisääntyi [18]. Tarkka mekanismi, jolla nämä sytokiinit osallistuvat, on kuitenkin epäselvä.

Lisäksi se, että jotkut nefroottista oireyhtymää sairastavat lapset reagoivat B-soluja tuhoavaan rituksimabihoitoon, osoittaa, että T-soluilla ei ehkä ole merkittävää roolia tämän taudin patogeneesissä [19–21]; B-solut voivat erittää kiertävää autovasta-ainetta kiihottavana permeabiliteettitekijänä. Viimeaikainen kehitys eläin- ja ihmistutkimuksissa on osoittanut, että nefriinipodosyyttiproteiinin vasta-aine on mahdollinen läpäisytekijä [22, 23]. Weins-ryhmä löysi kiertäviä anti-nefriinivasta-aineita lapsilla, joilla oli minimaalinen muutossairaus ja jotka korreloivat sairauden aktiivisuuden kanssa, ja IgG:tä munuaisbiopsiakudoksesta, joka kolokalisoituu nefriinin kanssa [23].

On myös teoriassa mahdollista, että nefroottinen oireyhtymä voi olla seurausta jostakin prosessista, joka aiheuttaa podosyyttivaurioita, joita ei ole vielä tunnistettu. Tarkasta mekanismista riippumatta immuunijärjestelmän säätelyhäiriöt ovat todennäköisesti idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän tärkeä piirre.

Tulehdusrefleksi

Vagushermo on parasympaattisen hermoston pääkomponentti, joka säätelee tärkeitä autonomisia toimintoja koko kehossa. Vasen ja oikea vagushermo koostuvat sensorisista (afferenteista) ja motorisista (efferenteistä) kuiduista, jotka kulkevat aivorungosta hermottamaan sisäelimet, mukaan lukien munuaiset [24]. Nucleus tractus solitaries (NTS) vastaanottaa suurimman osan vagus afferenteista signaaleista aivorungossa; toinen aivorunkoon kohdistuva ydin on selkärangan ydin. Signaalit välitetään sitten korkeampiin aivorakenteisiin NTS:n kautta. Efferentit vagushermosäikeet ovat peräisin kahdesta ytimestä, selän motorisesta ytimestä ja ambiguous-ytimestä aivorungon pitkittäisydin.

Tulehdusrefleksi, jonka ensimmäisen kerran kuvasivat 2 vuosikymmentä sitten Tracey et ai. [25] on hermopiiri, joka koostuu vagusafferenteista ja efferenteistä signaaleista, jotka moduloivat synnynnäistä immuunivastetta. Perifeeriset tulehdussignaalit aktivoivat vagushermossa afferentteja toimintapotentiaalia, jotka välittyvät aivorungon ytimiin ja korkeampiin aivorakenteisiin. Anti-inflammatoriset signaalit palaavat ainakin kahta reittiä (kuva 1) [25].

Kolinerginen tulehdusta ehkäisevä reitti

Efferenttien vagushermosäikeiden kautta kulkevat signaalit estävät tulehdusta edistävien sytokiinien vapautumista. Tätä hermopolkua kutsutaan kolinergiseksi anti-inflammatoriseksi poluksi (CAP). Vagushermon efferentit kuidut välittävät toiminnallisia signaaleja pernahermoon keliakian suoliliepeen ganglionkompleksin kautta vapauttamaan norepinefriiniä. Norepinefriini sitoutuu sitten pernan lymfosyytteihin stimuloidakseen asetyylikoliinin (ACh) vapautumista pernan T-solujen (CD4 plus ChAT plus T-solujen) toimesta. Pro-inflammatoriset solut, kuten makrofagit, ilmentävät pinnallaan alfa7-nikotiinisia ACh-reseptoreita, jotka ACh:n stimuloinnissa estävät transkriptiotekijän NF-KB:n tuman translokaatiota ja JAK2-STAT3-reitin aktivaatiota [25]. Adrenerginen vagushermosignalointi aktivoi myös ACh:n vapautumista, mikä estää tulehdusta edistävien sytokiinien, mukaan lukien TNF:n ja muiden välittäjien, vapautumisen [25]. Lisäksi vagushermon stimulaatio säätelee B-solujen kulkua kypsymisen aikana vasta-aineita tuottaviksi soluiksi [25]. Streptokokki-infektion hiirimallissa Mina-Osorio et ai. osoitti, että VNS johti pysäytettyyn B-solujen migraatioon ja vähentyneeseen vasta-aineeritykseen, mikä osoittaa, että CAP säätelee vasta-ainetuotantoa B-solujen antigeeneille altistumisen jälkeen [26].

Anti-inflammatorinen hypotalamuksen aivolisäkkeen lisämunuaisen akseli

Tällä reitillä tulehdusärsykkeet saavat afferentit sensoriset vagus-säikeet stimuloimaan NTS:ää, mikä puolestaan ​​aktivoi hypotalamuksen neuroneja vapauttamaan adrenokortikotrofista hormonia (ACTH) aivolisäkkeen etuosassa. Lisämunuaiset vapauttavat sitten glukokortikoideja tukahduttaakseen perifeerisen tulehduksen [27].

Vagus-hermostimulaatio

Bioelektroninen lääketiede on kasvava ala, joka hyödyntää teknologiaa moduloidakseen hermostoa lähestymistapana sairauksien ja vammojen hoitoon. Yhdysvaltain liittovaltion lääkevirasto hyväksyi implantoitavan VNS:n epilepsian hoitoon vuonna 1997 ja hoitoresistentin masennuksen hoitoon vuonna 2005. Kiinnostus kasvaa myös ei-invasiivisista menetelmistä, joilla voidaan stimuloida vagushermoa, mukaan lukien transkutaaninen auricular VNS (taVNS) käyttämällä ulkokorvaan kiinnitettyjä pinta-ihoelektrodeja tulehdusrefleksiin kytkemiseksi stimuloimalla sähköisesti vagushermon korvahaaraa [28]. Symbaalikonchaa hermottavat yksinomaan vagushermon afferentit kuidut, kun taas vagushermon haarat hermottavat myös korvakäytävän taka- ja alaseinämiä [29]. Vagushermon korvahaara koostuu afferenteista sensorisista säikeistä, jotka stimuloituina lähettävät anterogradisia toimintapotentiaalia NTS:hen. Ihmisen toiminnalliset magneettikuvaukset ja aivorungon potentiaalitutkimukset ovat osoittaneet, että symbaalikonchan sähköinen stimulaatio aktivoi NTS:n aivoissa [28]. Alun perin raportoimme, että taVNS ihmisillä vähensi sytokiinituotantoa mitattuna käyttämällä endotoksiini-stimuloituja kokoveri-elinviljelmiä. Havaitsimme, että taVNS vähensi TNF:ää 80 prosentilla, IL-6 73 prosentilla ja IL-1 50 prosentilla verrattuna hoitoa edeltäviin tasoihin terveillä aikuisilla sen jälkeen, kun symbaalikonchaa oli stimuloitu korvassa 2–5 minuutin ajan [ 5]. Nämä sytokiinimuutokset kestivät jopa 24 tuntia yhden taVNS-istunnon jälkeen, mikä viittaa siihen, että tämä voi olla mahdollista suorittaa kerran päivässä annettavana hoitona. Paljon jää kuitenkin tuntematta, mukaan lukien sähköstimulaation optimaaliset asetukset: anatominen sijainti, sähkövirran intensiteetti, pulssin leveys, taajuus, toimintajakso ja istunnon kesto. Tähän mennessä kliinisissä tutkimuksissa, joissa on käytetty taVNS:ää, on käytetty kymmeniä muunnelmia näistä asetuksista, eikä optimaalista standardia taVNS:lle tällä hetkellä tunneta [28].

Viime vuosina vagushermovälitteisestä tulehduksellisesta refleksistä on tullut kroonisten immuunivälitteisten sairauksien hoidon tutkimuksen painopiste. Useat eläimillä ja ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että VNS:llä on immunomodulatorisia vaikutuksia ja se johtaa paranemiseen erilaisissa sairaustiloissa [10]. Crohnin taudin pilottitutkimuksessa seitsemän yhdeksästä osallistujasta saavutti pitkäaikaisen remission VNS:n kanssa käyttämällä kirurgisesti istutettua VNS-laitetta [7]. Toisessa pilottitutkimuksessa taudin vakavuuspisteiden aleneminen havaittiin kuudella kahdeksasta Crohnin tautia sairastavasta osallistujasta [8]. Nivelreumatutkimuksessa, johon osallistui 18 potilasta, joilla oli implantoitu laite, VNS johti TNF-tasojen laskuun ja oireiden vähenemiseen [9].

Clinicaltrials.gov-sivustolla on tällä hetkellä rekisteröity yli 200 tutkimusta, ja monet julkaistut raportit kliinisistä tutkimuksista osoittavat taVNS:n hyödyn erilaisissa immuunivälitteisissä tiloissa. Yksi monikeskustutkimus, jossa oli 30 kohtalaista tai vaikeaa nivelreumaa sairastavaa potilasta, osoitti, että päivittäinen taVNS johti sairauden aktiivisuuspisteiden merkittävään laskuun 12 viikon jälkeen [30]. Vastaavasti tutkimuksessa 16 nivelreumapotilasta, joilla oli korkea sairausaktiivisuus, aktiivisuuspisteet olivat alhaisemmat 4 päivän taVNS-hoidon jälkeen; aktiivisuuspisteissä ei tapahtunut muutosta 20 potilaalla, joilla oli alhainen sairausaktiivisuus [31]. Kuudella nivelreumapotilaalla, joita hoidettiin taVNS:llä kahdesti päivässä 2 päivän ajan, havaittiin parannusta taudin vakavuuspisteissä ja yleisissä terveysarvioissa ja CRP-tasot laskivat merkittävästi [5]. Lisäksi satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa 18 systeemistä lupus erythematosusta sairastavaa potilasta, jossa verrattiin 5 minuutin taVNS-hoitoa ja näennäistä 4 päivän ajan, raportoitiin kivun, väsymyksen ja yleisten terveyspisteiden paranemisen taVNS-hoitoryhmässä 12 päivän kohdalla [6].

Tavernojen sivuvaikutukset

Efferentin vagushermon suora kirurginen stimulaatio on liitetty sivuvaikutuksiin, kuten bradykardiaan, mahalaukun motiliteettiin, verisuonten laajentumiseen ja pupillien supistumiseen, mutta nämä eivät ole monimutkaisia ​​tavernoja. TaVNS:llä hoidetun 1 322 aikuisen systemaattisessa analyysissä yleisimmät sivuvaikutukset olivat ihoärsytys, nenänielutulehdus, päänsärky ja huimaus; yksi raportti oireista bradykardiaa [32]. Tutkimus, jossa tarkasteltiin taVNS:n vaikutuksia imeväisiin, joiden ruokintaviive havaittiin taVNS:ssä, siedettiin hyvin ilman haitallisia vaikutuksia [33]. Travisia on käytetty myös muissa lapsitutkimuksissa ilman vakavia haittavaikutuksia [34–36].

VNS ja munuainen

Merkittävä osa prekliinisistä tutkimuksista paljastaa yhteyden VNS:n ja munuaisten immunomoduloivien vaikutusten välillä [37–44]. Inoue et ai. [40] havaitsivat, että VNS lievittää tulehdusta ja suojaa munuaisten iskemia-reperfuusiovauriota vastaan ​​hiirillä. Vagushermon stimulaatio 24 tuntia ennen loukkausta (mutta ei välittömästi ennen loukkausta) johti alentuneeseen kreatiniiniin, parempaan histologiaan ja sytokiinien vähenemiseen, minkä vaikutukset kestivät 48 tuntia. Kokeet osoittivat, että perna oli välttämätön osa tulehdusrefleksisignalointia immunomoduloivan vaikutuksen kannalta [40]. Samanlaisessa tutkimuksessa reperfuusiovauriosta Gigliotti et ai. [38] käytti pernan pulssiultraääntä yrittääkseen laukaista tulehdusrefleksin. Ultraäänisovellus 24 tuntia ennen iskemiaa heikensi munuaisvaurioita hiirillä ja vähensi kiertäviä sytokiinejä. Vaikutusta ei havaittu hiirillä, joilta oli poistettu perna, mikä osoittaa jälleen, että tulehduksellinen refleksisignaali pernassa on kriittinen komponentti munuaisten neuromodulaatiossa [38].

Tanakan et ai. [45] kartoitti kaksi hermopolkua, jotka osallistuvat munuaisten neuro-immuunisuojaukseen VNS:llä iskemia-reperfuusiovaurion hiirimallissa käyttämällä optogenetiikkaa hermosäikeiden selektiiviseen stimulointiin. Sekä efferenttien että afferenttien vagushermojen anterogradinen stimulaatio johti munuaissuojaukseen, ja suoja välitti perna. Vaikutus ei havaittu hiirillä, joilta oli poistettu perna, ja toisessa kokeessa splenosyyttien adoptiivinen siirto VNS-käsitellyistä hiiristä suojasi naiivien hiirten munuaisia. Vagus-efferenttireitti vaikutti aktivoimalla CAP:tä, kun taas vagus-afferenttireitti suojasi munuaisia ​​aktivoimalla pernahermon kautta pernaan johtavan vagosympaattisen reitin, joka oli peräisin rostral ventrolateral medullasta C1-hermosoluista.

tavernat nefroottisessa oireyhtymässä

Ottaen huomioon, että VNS aktivoi tulehdusrefleksiä, joka vaikuttaa sytokiinien vapautumiseen ja B- ja T-solujen toimintaan, on uskottavaa, että VNS voisi olla idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän hoito. TaVNS:n onnistunut käyttö immuunivälitteisissä olosuhteissa kliinisissä eläin- ja ihmistutkimuksissa viittaa taVNS:n mahdolliseen rooliin lasten nefroottisen oireyhtymän hoidossa.

Tanakan et al. [45] tarjoaa teoreettisen kehyksen siitä, kuinka taVNS voi olla vuorovaikutuksessa munuaisten kanssa nefroottisessa oireyhtymässä. Oletamme, että vagushermon korvahaaran afferenttien sensoristen hermosolujen stimulaatio taVNS:llä johtaa (1) NTS:n stimulaatioon, (2) C1-hermosolujen aktivaatioon rostraalisessa ventrolateraalisessa ydinytimessä, (3) CAP:n aktivoitumiseen pernahermo pernaan, (4) norepinefriinin ja ACh:n stimulointi, (5) sytokiinien, B-solujen ja T-solujen toiminnan estäminen ja (6) suoja munuaisen podosyyttien immuunijärjestelmään liittyviltä vaurioilta. On myös mahdollista, että taVNS voi värvätä muita mekanismeja (esim. anti-inflammatorinen hypotalamuksen aivolisäkkeen lisämunuainen akseli, reniini-angiotensiinijärjestelmä, typpioksidijärjestelmä tai vaikutukset metaboliseen oireyhtymään ja munuaisten välittämään verenpaineeseen) ja ne voivat vaikuttaa suoraan podosyytteihin munuaisissa, mikä vaatii lisätutkimuksia. On myös järkevää ajatella, että taVNS voi saada aikaan T-ChAt:n vapautumisen pernasta, säätelevän T-solujen alajoukon, joka estää tulehdusta kulkeutumalla munuaiseen vapauttamaan ACh:ta. Nämä ja muut hypoteettiset VNS:n mekanismit ihmisen nefroottisessa oireyhtymässä vaativat lisätutkimuksia.

Äskettäin raportoimme pienen taVNS-pilottitutkimuksen tuloksista seitsemän nefroottisen oireyhtymän lapsen hoidossa [46]. Lyhyesti sanottuna kaupallisesti saatavilla oleva transkutaaninen sähköinen hermostimulaatioyksikkö toimitti sähköstimulaatiota vagushermon korvahaaraan vasemman korvan symbaalikonchan kautta 5 min/päivä 26 viikon ajan. Kolmella lapsella, joilla oli FRNS (ei ollut immunosuppressiossa vähintään 3 kuukauden ajan), kaikki säilyivät ilman uusiutumista tutkimusjakson aikana. Kolmen SRNS-lapsen taVNS-hoitoon (vakailla lääkkeillä vähintään 3 kuukautta) liittyi proteinurian 25–76 prosentin väheneminen lähtötasoon verrattuna. Yhden SRNS-osallistujan virtsan proteiini: kreatiniini laski arvosta 2,1 arvoon {{10}},5 26 viikossa. (Huomautus: Tämä osallistuja saavutti täydellisen remission virtsan proteiinilla: kreatiniini 0,2 23 kuukauden kuluttua tutkimuksen julkaisemisesta.) Kuten odotettiin, yksi osallistuja, jolla oli synnynnäisen nefroottisen oireyhtymän geneettinen muoto, ei reagoinut ja pysyi nefroottisena. Seerumin TNF-tasot laskivat merkittävästi lähtötasoon verrattuna tutkimuspopulaatiossamme taVNS-hoidon aikana. Haittavaikutuksia tai sivuvaikutuksia ei raportoitu. Tulokset säilyivät kolmella osallistujalla, jotka jatkoivat päivittäistä taVNS-hoitoa tutkimuksen jälkeen (15–21 kuukautta), kun taas hoidon keskeyttäneillä ilmeni uusiutumista/lisääntynyttä proteinuriaa.

Tulevaisuuden suuntia

Travisilla on useita teoreettisia etuja kokeellisena vaihtoehtona lasten nefroottisen oireyhtymän hoitoon, koska se on kotona käytettävä, ei-farmakologinen menetelmä. Travis on myös steroideja säästävä hoitomuoto, jossa ei ole immuunivastetta heikentävien lääkkeiden haitallisia sivuvaikutuksia lapsille, joilla on nefroottinen oireyhtymä. Lisäksi SRNS:ään liittyvien huonojen pitkäaikaisten tulosten vuoksi taVNS:ää voitaisiin käyttää lisäproteinuriaa alentavana hoitona, mikä voisi hidastaa kroonisen munuaissairauden etenemistä näillä henkilöillä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että pilottitutkimuksemme tulokset viittaavat siihen, että taVNS-hoito voi olla hyödyllinen ehkäisemään nefroottisen oireyhtymän uusiutumista potilailla, joilla on FRNS ja vähentynyt proteinuria potilailla, joilla on ei-synnynnäinen SRNS. Travis on mahdollisesti lupaava, uusi, ei-farmakologinen, ei-invasiivinen, steroideja säästävä lähestymistapa lasten idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän kokeellisessa hoidossa. TaVNS:n tehokkuutta ja turvallisuutta nefroottisen oireyhtymän hoidossa tulee tutkia tarkemmin ja vahvistaa satunnaistetulla kontrolloidulla tutkimuksella.

Eturistiriitailmoitus

Tri Sethna oli Kite Medicalin konsultti.

Rahoituslähteet

Dr. Sethna sai apurahaa Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Early Career Development Award -palkinnolta. Tri Chavan sai apurahaa NIH R01GM132672:lta. Tri Tracey sai apurahaa R35GM:ltä118182-01. Tohtori Datta-Chaudhuri sai apurahaa General Electriciltä ja United Therapeuticsilta. Dr. Zanos sai apurahaa General Electriciltä ja BARDalta. Dr. Seth Na on NIH:n rahoittamien CureGN- ja NEPTUNE-sivustojen PI.

Tekijän panokset

Kaikki kirjoittajat käsittelivät ja suunnittelivat tutkimuksen ja tarkastelivat kriittisesti käsikirjoitusta tärkeän henkisen sisällön suhteen. Kaikki kirjoittajat hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen sellaisena kuin se on toimitettu ja sitoutuvat olemaan vastuussa kaikista työn näkökohdista. Tri Christine B. Sethna laati alkuperäisen käsikirjoituksen.

Tietojen saatavuusilmoitus Kaikki tämän tutkimuksen aikana luodut tai analysoidut tiedot sisältyvät tähän artikkeliin. Lisätiedustelut voi osoittaa vastaavalle kirjoittajalle.

Viitteet

1 McEnery PT, Strife CF. Nefroottinen oireyhtymä lapsuudessa. Hoito ja hoito potilailla, joilla on minimaalinen muutossairaus, mesangiaalinen proliferaatio tai fokaalinen glomeruloskleroosi. Pediatr Clin North Am. 1982;29(4):875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J, et ai. Yhdysvaltain munuaistietojärjestelmä. 2017 USRDS:n vuosiraportti: munuaissairauden epidemiologia Yhdysvalloissa. Olen J Kidney Dis. 2018;71(3 Suppl 1): S1-672.

3 Noone DG, Iijima K. Idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä lapsilla. Lansetti. 2018; 392(10141):61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Lapset, joilla on steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä: peräkkäisen steroidihoidon pitkäaikaiset tulokset. Biomed Environ Sci. 2016; 29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA, et ai. Nivelreuman tutkimushoito ulkokorvaan kiinnitettävällä vibrotaktiilisella laitteella. Bioelectron Med. 2019; 5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S, et ai. Transkutaaninen korvan vagushermon stimulaatio vähentää kipua ja väsymystä potilailla, joilla on systeeminen lupus erythematosus: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, valekontrolloitu pilottitutkimus. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C, et ai. Krooninen vagushermon stimulaatio Crohnin taudissa: 6-kuukauden seuranta-pilottitutkimus. Neurogastroenterol Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Zitnik R. Kliininen tutkimus Vagus-hermostimulaation vaikutuksista biologisesti refraktaarisessa Crohnin taudissa. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et ai. Vagushermon stimulaatio estää sytokiinien tuotantoa ja heikentää taudin vakavuutta nivelreumassa. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G, et ai. Vagushermostimulaatio tulehduksen hoitoon: systemaattinen katsaus eläinmalleista ja kliinisistä tutkimuksista. Bioelectron Med. 2016; 3:1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA, et ai. Interferonilla indusoituva proteiini-10 ilmentyy voimakkaasti rotilla, joilla on kokeellinen nefroosi. Olen J Pathol. 1996; 148(1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 indusoi monosyyteistä peräisin olevien makrofagien kerääntymisen munuaisiin, mikä pahentaa puromysiiniaminonukleosidin nefroosia. Clin Exp Immunol. 2015; 180(2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Lapsuuden idiopaattisen nefroottisen oireyhtymän patogeneesi: paradigman muutos T-soluista podosyytteihin. Maailman J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Seerumin tuumorinekroositekijä-alfa-tasot lapsilla, joilla on nefroottinen oireyhtymä: Pilot Study. Isr Med Assoc J. 2017; 19.30-3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Interleukiini-4- ja interleukiini-13-geenipolymorfismit lapsilla, joilla on idiopaattinen nefroottinen oireyhtymä. Edessä PediatrNov. 2020; 198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S, et ai. Moniulotteinen tietojen integrointi tunnistaa tuumorinekroositekijän aktivoitumisen nefroottisessa oireyhtymässä: malli tarkkuusnefrologialle. Medrxiv. 2021.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y, et ai. TNF-alfa- ja IL-10-geenipolymorfismien korrelaatio primaarisen nefroottisen oireyhtymän kanssa. Exp Ther Med. 2020;20(5):87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG, et ai. Interleukiinin-13 liiallinen ilmentyminen aiheuttaa minimaalisen muutoksen kaltaista nefropatiaa rotilla. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(5):1476–85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituksimabi potilailla, joilla on steroidiresistentti nefroottinen oireyhtymä. N Engl J Med. 2007;356(26):2751–2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituksimabi: onko syklofosfamidin ja kalsineuriinin estäjien korvaaminen mahdollista steroidiriippuvaisessa nefroottisessa oireyhtymässä? Pediatr Nephrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S, et ai. Rituksimabin uusi käyttö steroidiriippuvaiseen nefroottiseen oireyhtymään lapsilla. Olen J Nephrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K, et ai. Uusi anti-nefriinivasta-ainevälitteinen podosyyttivauriomalli käyttäen C57BL/6-hiirikantaa. Nephron. 2018; 138(1):71–87.

23 wattia A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Nefriiniin kohdistuvien autovasta-aineiden löytäminen minimaalisen muutossairauden yhteydessä tukee uutta autoimmuunisairautta. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1):238–52.

24 Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Neuroimmuuniviestinnän mekanismit ja terapeuttinen merkitys. Immuniteetti. 2017; 46(6):927–42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Hermorefleksit tulehduksessa ja immuniteetissa. J Exp Med. 2012; 209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Hermoston signalointi pernassa säätelee B-soluvasteita veren välityksellä leviävälle antigeenille. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M, et ai. Nykyiset suunnat korvan vagushermon stimulaatiossa I: fysiologinen näkökulma. Edessä Neurosci. 2019; 13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A, et ai., Kansainvälinen konsensuspohjainen katsaus ja suositukset raportoinnin vähimmäisstandardeista transkutaanisen vagushermon stimulaation tutkimuksessa. Edessä Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. Ihmisen korvakalvon hermohuolto. Clin Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H, et ai. Ei-invasiivinen vagushermostimulaatio nivelreumaan: käsitteen todistava tutkimus. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR, et ai. Lyhytaikainen transkutaaninen ei-invasiivinen vagushermon stimulaatio voi vähentää taudin aktiivisuutta ja tulehdusta edistäviä sytokiinejä nivelreumassa: pilottitutkimuksen tulokset. Scand J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R, et ai. Transkutaanisen vagushermostimulaation turvallisuus ja siedettävyys ihmisillä; järjestelmällinen tarkastelu. Aivojen stimulaatio. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH, et ai. Transkutaaninen korvan vagushermostimulaatio parilliseen kuntoutukseen vastasyntyneiden promoottoriruokintaongelmiin: avoin pilottitutkimus. Edessä Hum Neurosci. 2020; 14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M, et ai. Neurostimulaatio vatsakipuun liittyviin toiminnallisiin ruoansulatuskanavan häiriöihin nuorilla: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, valekontrolloitu tutkimus. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F, et ai. Akuutin transkutaanisen vagushermostimulaation vaikutukset tunteiden tunnistamiseen nuorten masennuksessa. Psychol Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H, et ai. Transkutaaninen korvan vagushermon stimulaatio täydentävänä hoitona lasten epilepsialle: pilottitutkimus. Epilepsiakäyttäytyminen. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA, et ai. GTS-21 kolinergisen anti-inflammatorisen reitin aktivointi heikentää sisplatiinin aiheuttamaa akuuttia munuaisvauriota hiirillä. PLoS One. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA et ai. Ultraääni moduloi pernan neuroimmuuniakselia AKI:n vaimentamisessa. J Am Soc Nephrol. 2015;26(10):2470–81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S, et ai. Ultraääni estää munuaisten iskemia-reperfuusiovauriota stimuloimalla pernan kolinergistä tulehdusta estävää reittiä. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L, et ai. Vagushermostimulaatio välittää suojaa munuaisten iskemia-reperfuusiovauriota vastaan ​​alfa7nAChR:n ja pernasolujen kautta. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J et ai. DC-isoketaalimodifioidut proteiinit aktivoivat T-soluja ja edistävät verenpainetta. J Clin Invest. 2014;124(10):4642–56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F, et ai. Nikotiini suojaa munuaista munuaisiskemialta/reperfuusiovauriolta kolinergisen anti-inflammatorisen reitin kautta. PLoS One. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE, et ai. Oligoklonaalisilla CD8- ja T-soluilla on kriittinen rooli verenpainetaudin kehittymisessä. Hypertensio. 2014; 64(5):1108–15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F, et ai. Munuaisten denervaatio estää immuunisolujen aktivoitumisen ja munuaistulehduksen angiotensiini II:n aiheuttamassa verenpaineessa. Circ Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE, et ai. Vagushermostimulaatio aktivoi kaksi erillistä neuroimmuunipiiriä, jotka yhtyvät pernassa suojellakseen hiiriä munuaisvaurioilta. Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118(12.

46 Kauppias K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Transkutaaninen korvan vagushermon stimulaatio (taVNS) lasten nefroottisen oireyhtymän hoitoon: pilottitutkimus. Bioelectron Med. 2022; 8:1.

【Lisätietoja: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】