Telomeraasi- ja kasvainsuppressorien tehostaminen: keskittyminen ikääntymistä ehkäiseviin toimenpiteisiin, osa 1

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

TIIVISTELMÄ:Suurin osa ihmispopulaatioista käy läpi demografista muutosta ikärakenteensa suhteen. Tämä siirtymä näkyy kroonisissa ei-tarttuvissa sairauksissa, jotka ovat yksi tärkeimmistä sairaustaakan aiheuttajista. Kun otetaan huomioon, että ikääntyminen on tällaisten tilojen merkittävä riskitekijä, ikääntymisen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien taustalla olevien mekanismien ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää kehitettäessä strategioita ihmisten terveyteen vaikuttamiseksi väestön ja/tai yksilön tasolla. Vanhenemisprosessin kahden eri näkökohdan (eli telomeerien lyhenemisen ja DNA-vaurioiden kertymisen) osoitettiin vaikuttavan positiivisesti hiirten keskimääräiseen eloonjäämiseen. Strategioista, joilla tällainen tieto muutetaan todellisiksi ihmisten terveydellisiksi hyödyiksi, ei kuitenkaan ole vielä keskusteltu. Tässä käsikirjoituksessa esittelemme mahdollisia altistuksia, jotka soveltuvat väestötason interventioihin ja kontekstualisoimme väestön roolit (perustuen käyttäytymiseen altistumiseen) ja yksilötasolla (perustuu pienimolekyyliseen antoon) ikääntymistä ehkäisevien interventioiden eri sairauksissa. ehkäisy. Suosittelemme altistumista, kuten kohtuullista viinin kulutusta. kalorien saannin ja aktiivisen elämäntavan vähentäminen on mahdollisesti hyödyllistä primordiaalisessa ja primaarisessa ehkäisyssä, kun taas pienet molekyylit, jotka aktivoivat telomeraasi- ja/tai kasvainsuppressiovasteita, sopivat paremmin sekundaariseen ja tertiääriseen ehkäisyyn (vaikkakin tärkeä primaarisessa ehkäisyssä tietyissä populaatioiden alaryhmissä). Osoitamme myös tarpeen tutkia näiden altistusten erilaisten yhdistelmien vaikutuksia ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin hyvin toteutetuissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ja ehdotamme Mendelin satunnaistamista arvokkaana vaihtoehtona kerätä tietoa ihmispopulaatioiden vaikutuksista. mahdollisia ikääntymistä estäviä interventioita.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Avainsanat:Ikääntyminen, telomeraasi, kasvainten suppressio, väestötason interventiot, sairauksien ehkäisyn tasot

Ikään liittyvät vammat ja sairaudet ovat tällä hetkellä maailmanlaajuisesti yleisimpiä sairastuvuuden ja kuolleisuuden syitä. Sydän- ja verisuonitaudit, syöpä ja diabetes muodostavat merkittävän osan sairaustaakasta useimmissa maissa, koska väestön ikärakenne on muuttunut ja muuttuu edelleen kohti vanhusten osuuden kasvua. (eli elinajanodotteen pidentymisen ja syntyvyyslukujen laskun seurauksena)[1]. Vaikka ikääntymisprosessi ei ole tällaisten sairauksien ainoa riskitekijä, se on perustavanlaatuinen ja ennustettavin syy vanhuksilla esiintyviin vammoihin. Siksi fysiologisen ikääntymisprosessin taustalla oleviin mekanismeihin kohdistuvat interventiot ovat lupaavia ikääntymiseen liittyvien sairauksien hoidossa ja (ainakin osittaisessa) ehkäisyssä.On olemassa useita mekanismeja, joiden on todistettu aiheuttavan tai suosivan ikääntymistä, ja se on hiljattain sisällytetty monitekijäiseen ikääntymiseen liittyvään prosessiin. Tässä suhteessa ehdotetut ikääntymisen tunnusmerkit ovat mekanismeja, jotka vaikuttavat ensisijaisesti molekyyli- tai solutasolla, mikä johtaa organismin ikääntymiseen kunkin yksittäisen tekijän kumulatiivisten vaikutusten sekä kahden tai useamman näistä melko monimutkaisesta vuorovaikutuksesta. ].cistanche peniksen kasvuHuolimatta siitä, että tunnustetaan ikääntymisprosessin monimutkaisuus ja monitekijäinen luonne sellaisena kuin se tällä hetkellä ymmärretään, tämä käsikirjoitus keskittyy telomeeribiologiaan ja tarkemmin sanottuna telomeerien pituuden ja kasvaimen suppressiovasteiden vuorovaikutukseen aikuisten kantasolujen (ASC) toiminnassa. Tämä on perusteltua sillä, että telomeeribiologia on yksi parhaiten vakiintuneita ja tutkituimpia ikääntymismekanismeja, minkä merkitys voidaan havaita siinä, että vuoden 2009 lääketieteen ja fysiologian Nobel-palkinto myönnettiin telomeraasin löytäjille [3]. Lisäksi tarkastellaan kahta muuta ikääntymisen tunnusmerkkiä sekä niiden vuorovaikutusta: DNA-vaurion kertyminen (tässä käsitellään kasvaimen suppressiovasteiden osalta) ja ASC-uupumus; näin ollen ainakin osa monimutkaisesta vuorovaikutuksesta ikääntymisen eri syytekijöiden välillä on käsitelty.

Telomeerit, kasvaimen suppressio ja ASC:t ikääntymisessä ja syövässä: yleiskatsaus

Telomeerit ovat guaniinirikkaita (5' TTAGGGG 3') DNA-toistoja peräkkäin, jotka sijaitsevat eukaryoottikromosomien päissä yhdessä shelteriiniksi kutsutun proteiinikompleksin kanssa [4]. Telomeerien eheys on välttämätöntä, jotta kromosomien päitä ei tunnisteta kaksijuosteisiksi DNA-katkoiksi ja ne fuusioituisivat yhteen [5]. Koska solukoneisto ei pysty replikoimaan lineaaristen kromosomien päitä (eli loppureplikaation ongelma)[6] ja muista ilmiöistä, kuten oksidatiivisesta stressistä [7], telomeerit lyhenevät jokaisen solun jakautumisen jälkeen. Joissakin solutyypeissä - mukaan lukien alkion kantasolut, ituradan kantasolut ja ASC:t - ribonukleoproteiinikompleksin, jota kutsutaan telomeraasiksi, aktiivisuus estää telomeerien lyhenemisen pidentämällä näitä rakenteita de novo -käänteistranskription kautta [8, 9]. Telomeraasi koostuu pääasiassa kahdesta alayksiköstä: telomeraasin käänteistranskriptaasista (koodaa TERT -EntrezGene ID:7015), jonka ilmentyminen on tärkein telomeraasiaktiivisuuden nopeutta rajoittava tekijä (koska toista komponenttia löytyy vaihtelevalla tasolla useissa kudoksissa) . Tämä alayksikkö katalysoi reaktiota RNA-templaatin perusteella, jota kutsutaan telomeraasi-RNA-komponentiksi (koodaa TERC-EntrezGene ID:7012). Telomeerien toimintahäiriö (johtuu progressiivisesta telomeerien lyhenemisestä tai telomeerien sulkeutumisesta) laukaisee kasvaimen suppressiovasteita (apoptoosia ja/tai vanhenemista), mikä rajoittaa solujen elinkelpoisuutta. ASC:issä telomeraasitasot riittävät vain viivästyttämään telomeerien lyhenemistä [10], jolloin ASC:t saavuttavat lopulta kriittisen telomeeripituuden tilan ajan myötä. Ottaen huomioon ASC:iden perusroolit organismin homeostaasin ylläpitämisessä edistämällä kudosten itsensä uusiutumista, telomeerien lyhenemisellä on tärkeä rooli organismin ikääntymisessä ja ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa rajoittamalla ASC:iden elinkelpoisuutta.cistanche-salsan edutTodellakin, tyylikäs tutkimus siirtogeenisillä hiirillä osoitti, että vanhenevien [eli pl6(Ink4a)-positiivisten] solujen poistaminen voi pidentää terveyttä paitsi ehkäisemällä tai viivästyttämällä kudosten toimintahäiriöitä, myös lievittämällä jo todettuja ikääntymiseen liittyviä häiriöitä [11].

Monien ikään liittyvien sairauksien osoitettiin olevan telomeerien toimintahäiriö tärkeänä syytekijänä. Todellakin, kokoelmaa telomeeriin liittyviä häiriöitä, joita kutsuttiin äskettäin "telomeerioireyhtymiksi", ehdotettiin tärkeäksi ikään liittyvien sairauksien ymmärtämisen kannalta[12]. Tässä suhteessa on tärkeää huomata, että telomeeribiologialla on myös kriittinen rooli syövässä. Telomeerien toimintahäiriön aiheuttama genominen epävakaus altistaa erittäin mutaatioiden kertymiselle ja siten tuumorigeenisten ominaisuuksien hankkimiselle [13]. Lisäksi telomeraasiaktiivisuus on tärkein kasvainten kuolemattomuusmekanismi (jota esiintyy noin 85 prosentissa -90 prosentissa ihmisen syövistä)[14,15], ja se on siten erittäin yleinen syövän biomarkkeri. Itse asiassa sekä telomeerien toimintahäiriötä että telomeraasiaktiivisuutta pidetään kahtena syövän tunnusmerkkinä [16]. Siksi altistuminen havainnollistaa telomeeribiologian ja kasvaimen suppression välistä vuorovaikutusta ikään liittyvissä heikentymissä (erityisesti kudosten itsensä uusiutumisen epäonnistumisessa) ja syövässä, ja kasvaimen suppressiokoneiston kyky havaita kriittisesti lyhentyneet telomeerit ovat ratkaisevassa roolissa. tasapaino" näiden kahden ikääntymiseen liittyvän tilan välillä telomeerien toimintahäiriön suhteen. Tällaista vuorovaikutusta keskusteltiin yksityiskohtaisemmin muualla synnynnäisen dyskeratoosin (telomeerioireyhtymän) yhteydessä[17].

Telomeerien pituus ja kasvaimen suppressio: mahdolliset ikääntymistä estävät vaikutukset

Yksi varhaisimmista käsityksistä, että kromosomien päät liittyivät jotenkin solujen kykyyn jakautua in vitro, vahvistettiin yli 30 vuotta sitten julkaistussa in vitro -ikääntymisen teoriassa [18]. Varhaisimpien kiinteiden kokeellisten todisteiden joukossa telomeerien roolista ikääntymisessä voidaan mainita ihmisen fibroblastien in vitro -tutkimukset, jotka osoittivat, että telomeerien lyheneminen tapahtuu sarjasiirrosten aikana [19] ja että telomeerien alkuperäinen pituus ennustaa kykyä replikoitua in vitro [20]. ]. On tärkeää huomata, että siihen mennessä kasvaimen suppression rooli telomeerien lyhenemisestä riippuvaisen vanhenemisen indusoinnissa (jonka osoitettiin riippuvan DNA-vaurion tarkistuspisteproteiineista, kuten TP53:n ja RB1:n koodaamista proteiineista, kuten TP53 ja RB1; EntrezGene ID:7157 ja 5925) oli jo tunnustettu [21].cistanche tubulosa annostus redditMyöhemmin osoitettiin, että TERT-ilmentymisen lisääminen palauttaa telomeraasiaktiivisuuden ja pidentää normaalien ihmissolujen elinikää (samanaikaisesti pitkien telomeerien, voimakkaan solunjakautumisen ja vähentyneen vanhenemisen kanssa) in vitro [22-24].

Vaikka voitaisiin mainita useita eri luonteisia tutkimuksia, kaksi hiirillä tehtyä maamerkkitutkimusta tarjosivat arvokasta näyttöä tämän keskustelun kannalta. Yksi niistä käytti eleganttia geenitekniikan strategiaa, joka mahdollisti TERT:n indusoitavan uudelleenaktivoinnin myöhäisen sukupolven telomeraasivapailla hiirillä (eli telomeeripuutteellisilla eläimillä) osoittaakseen, että telomeraasi voi kääntää ikääntymiseen liittyvän kudosten rappeutumisen useissa elimissä (esim. kiveksissä). , perna ja suolet), mukaan lukien hermokudos (jota pidetään vähäkiertoisena kudoksena)[25]. Toisessa tutkimuksessa yhdistettiin konstitutiivinen TERT-ilmentyminen epiteelikudoksissa (eli KRT5 EntrezGene ID: 3852 - -promoottorin säätelyn alaisena) ja kasvainsuppressiogeenien lisääntynyt ilmentyminen (niiden normaalissa säätelyssä) [eli CDKN2A (EntrezGene ID: 1029), joka koodaa proteiineja p16 ja Arf- ja TP53], mikä johtaa pitkäikäisiin syöpäresistentteihin hiiriin nimeltä SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Näitä hiiriä käytettiin arvioimaan telomeraasin pitkäikäisyysvaikutuksia syöpää vastustavalla taustalla (mikä on tärkeää, kun otetaan huomioon konstitutiiviseen telomeraasiaktiivisuuteen liittyvä syöpäriski). Sekä yleisillä että syöpävapailla hiirillä telomeraasilla on selvä vaikutus mediaanieloonjäämisen pidentämiseen. havaittiin [26]. Lisäksi on tärkeää ottaa huomioon, että kasvainsuppressiogeenien lisääntyneen ilmentymisen hiirillä on jo osoitettu suojaavan ikääntymistä vastaan ​​[27], mikä on sen käsityksen mukaista, että tuumorisuppressorit hillitsevät ASC:iden lisääntymistä (täten viivästyttävät niiden uupumusta) ja on todistettu vähentävän tai estävän DNA-vaurioita sisältävien ASC-solujen kertymistä [28].

Sen lisäksi, että SUPER-M-hiiritutkimus edusti merkittävää panosta ikääntymisen ja syövän telomeraasin ja kasvaimen suppression ymmärtämiseen, tarkempi havainto mediaanien eloonjäämistuloksista (kuten esitetään myöhemmässä julkaisussa [29]) paljastaa. että telomeraasi ja tuumorisuppressio ovat toistensa vaikutusten modifioijia sekä yleisillä että syövistä vapailla eläimillä (taulukko 1). Itse asiassa tällainen vaikutuksen modifikaatio voitiin jo havaita vertaamalla TgTERT-Sp53:n ja SUPER-M-syöpäresistenttien hiirten keskimääräisiä eloonjäämiseroja, jolloin viimeksi mainitulla oli paljon suurempi ero (ja sitten telomeraasin voimakkaampi vaikutus) kuin ensimmäisessä. .kuinka paljon cistanchea ottaaTaulukon 1 perusteella voidaan kuitenkin myös todeta, että sama koskee kasvaimen suppressiota (eli sillä on paljon suurempi vaikutus mediaaniin eloonjäämiseen, kun sitä esiintyy samanaikaisesti konstitutiivisen telomeraasiaktiivisuuden kanssa epiteelissä).

Tärkeää on, että taulukon 1 arvot osoittavat myös [vaikka mediaani eloonjäämisaika SUPER-M-hiirillä (verrattuna Sp53-hiiriin) oli suurempi syöpämaksueläimillä], että TgTERT:n lisäämisellä syöpää vastustavaan taustaan ​​on samanlaisia, ellei hieman suurempia vaikutuksia. kokonaiseloonjäämisen mediaanista. Tällainen havainto mahdollistaa spekuloinnin, että jos telomeraasiaktiivisuuden lisääntyminen yhdistetään syöpäresistenssiin, se ei (ainakaan) lisää syöpäriskiä, ​​ja sillä saattaa olla jopa vaatimattomia syövän vastaisia ​​vaikutuksia. Toisaalta havaitut erot kokonais- ja syöpävapaiden eläinten mediaanielossa, kun verrataan SUPER-M- ja Sp53-hiiriä, voivat yksinkertaisesti osoittaa, että tällainen eliniän pidentyminen viittaa siihen, että syöpä on tärkeä kuolinsyy jopa telomeraasi- ja kasvaimen suppression lisäsääntely. Tällainen perustelu on yhdenmukainen syövän monitekijäisen luonteen kanssa (jossa on monia muita tunnusmerkkejä kuin telomeerien toimintahäiriö ja DNA-vaurio/mutaatioiden kertyminen)[16] ja käsitys, jonka mukaan tuumorigeenistä telomeraasiaktivaatiota pidetään yleisesti karsinogeneesin suhteellisen myöhäisenä tapahtumana, joka voi mahdollisesti tapahtua seurauksena esimerkiksi telomeerien toimintahäiriön aiheuttamasta genomisesta epävakaudesta [13].

Tämä artikkeli on poimittu julkaisusta Aging and Disease • Volume 5, Number 1, Helmikuu 2014