Amyloidirakenteiden ja -tautien ymmärtäminen: jatkuva haaste terveystutkimuksessa
Apr 10, 2023
Neurodegeneratiiviset häiriöt (NDD), mukaan lukien Alzheimerin, Parkinsonin ja Huntingtonin taudit, ovat erittäin yleinen sairauksien luokka, joilla on yhteisiä poikkeavia aggregaatteja, joita kutsutaan amyloideiksi hermostossa [1]. Amyloidogeeniset proteiinit ovat suhteellisen pieniä, tyypillisesti liukoisia ja luontaisesti epäjärjestyneitä proteiineja, jotka käyvät läpi merkittäviä konformationaalisia uudelleenjärjestelyjä, jotka liittyvät aggregaatio- ja itsekokoamisprosessiin, joka lopulta johtaa amyloidifibrilleiksi nimettyjen fibrillaaristen aggregaattien muodostumiseen.
Klikkaa nähdäksesi herba Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoitoon
Vaikka viime vuodet ovat osoittaneet kasvavaa kiinnostusta amyloidogeenisten proteiinien itsekokoamiseen [2], monitieteisten tieteellisten lähestymistapojen lisääntyessä, ehjistä proteiiniprekursoreista muodostuneiden amyloidifibrillien atomirakenteen selvittämisessä ja fibrilliin liittyvissä mekanismeissa sairaudeksi muodostuminen on jäänyt vaikeaksi.
Muutaman viime vuosikymmenen aikana on tehty laajoja yrityksiä kehittää uusia inhibiittoreita ja modulaattoreita mahdollisiksi terapeuttisiksi lääkkeiksi amyloidogeenisen proteiinin aggregaatioon ja amyloiditaudin kehittymiseen [3]. Tähän asti lääkehoitoja on kuitenkin käytetty tuottamaan lähes yksinomaan oireenmukaisia etuja, ja edelleen tarvitaan kiireesti tarkkoja diagnostisia lähestymistapoja ja innovatiivisia terapeuttisia menetelmiä, jotka pystyvät estämään tai viivyttämään taudin puhkeamista. Kuten Jin et al. ovat tyylikkäästi arvioineet tässä erikoisnumerossa. [4], amyloidogeeniset proteiinit ovat houkuttelevia potentiaalisia biomarkkereita neurodegeneratiivisille sairauksille, mutta niiden diagnostinen menestys kietoutuu yhdistettyjen havaitsemisstrategioiden kehittämiseen, jotka sisältävät muun tyyppisiä biomarkkereita, elinjärjestelmiä ja erittäin herkkiä tekniikoita.
Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että transtyretiini (TTR), tunnettu kilpirauhashormonien (TH) ja A-vitamiinin kuljettaja, on merkittävä amyloidibeetan (A) sitoja aivo-selkäydinnesteessä ja sillä on olennainen rooli A-aggregaation estämisessä neurodegeneratiivisissa patologioissa. [5]. Kuten Saponaro et ai. [6], TTR/A-kompleksi on nousemassa mahdolliseksi biomarkkeriksi Alzheimerin taudille (AD), mikä korostaa TTR-stabilisaattoreiden kiehtovaa potentiaalia uusina kohteina terapeuttisessa interventiossa AD:ssa.
Yhdistämällä ydinmagneettinen resonanssi (NMR) -spektroskopia, laskennallinen simulaatio ja biokemialliset määritykset, Kim et ai. [7] havaitsi, että pieni sarja difenyylimetaanipohjaisia kilpirauhashormonianalogeja, mukaan lukien hyvin karakterisoitu lipidejä alentava aine Sobetirome [8], alunperin nimeltään GC-1, ja äskettäin kehitetty TR-selektiivinen agonisti IS25 ja sen aihiolääke TG68 [ 9,10] toimivat TTR:n stabilaattoreina ja tehokkaina TTR-aggregaation suppressoijina, mikä laajentaa entisestään tyromimeettien potentiaalia monitoimisina terapeuttisina molekyyleinä TTR:hen liittyvissä patologioissa, mukaan lukien NDD:t.
Lisäksi Bcl-xL:n, eloonjäämistä edistävän proteiinin, joka osallistuu apoptoosin säätelyyn [11], on aiemmin raportoitu muodostavan erilaisia kuituja natiivista amyloidikonformaatioihin. Gonneaud et ai. kehittämällä spesifisiä monoklonaalisia vasta-aineita (mAb:t), jotka on suunnattu Bcl-xL:n amyloidogeenisiä konformaatioita vastaan. [12] pystyivät havaitsemaan Bcl-xL:n läsnäolon amyloidiaggregaateissa neuroblastooma SH-SY5Y -solulinjoissa.
Siksi nämä mAb:t voivat edelleen auttaa kehittämään uusia diagnostiikkaa ja hoitoja hyödyntämällä Bcl-xL:ää strategisena kohteena NDD:ille. On tärkeää huomata, että vaikka monoklonaalisten vasta-aineiden menestyksekkäästä käytöstä AD-hoidossa keskustellaan edelleen [13], Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi lokakuussa 2020 Biogenin monoklonaalisen vasta-aineen Aducanumabin potentiaaliseksi AD-lääkkeeksi, kuten myös Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) kesäkuussa 2021.
Kuten Robinson et al.:n raportissa [14] kuvataan, peptidipohjaiset A-aggregaation estäjät ovat mahdollisia ehkäiseviä strategioita, joilla on joitain etuja verrattuna monoklonaalisiin vasta-aineisiin (mAb:t), mukaan lukien alhainen immunologinen profiili, pieni koko ja viritettävä, lääkeaine kuten ominaisuudet. Käyttämällä hiiren hippokampuksesta peräisin olevia HT22-soluja kirjoittajat osoittivat, että kaksi testatuista synteettisistä pseudopeptidin estäjistä, nimittäin SG-estäjät, jotka kehitettiin käyttämällä rationaalista lääkesuunnittelun lähestymistapaa ja joiden ennustettiin sitovan A:ta anti-rinnakkaissuuntaisesti, osoittivat hermosuojan A:ta vastaan ( 1–42).
Toisaalta kolmas estäjä, jonka ennustettiin sitoutuvan rinnakkain A:n kanssa, ei ollut hermoja suojaava. He osoittivat myös, että SG-estäjien myristoylaatio, jonka tarkoituksena oli parantaa veri-aivoesteen (BBB) läpikulkua, johti sytotoksisuuteen. Kaiken kaikkiaan Robinson et ai. soveltamalla kolmea erilaista metodologista lähestymistapaa, mukaan lukien molekyylidynamiikan simulaatiot, yhden molekyylin biofysikaaliset tutkimukset ja in vitro solujen elinkelpoisuusmääritykset. tarjosi perustavanlaatuisia vihjeitä peptidien aggregaation estäjien tulevalle kehitykselle A-toksisuutta vastaan. Seerumin amyloidi A (SAA) on yksi tärkeimmistä prekursoriamyloidiproteiineista ja sillä on tärkeä vaihe amyloidi A:n (AA) amyloidoosissa [15].
Lin et al. [16] osoitti, että rosmariinihappo (RA), joka on hyvin tunnettu amyloidin (A ) aggregaation estäjä, osoitti estävää aktiivisuutta SAA:n aggregaatiota vastaan in vitro käyttäen mikrolitraa mittakaavaa korkean suorituskyvyn seulontajärjestelmää (MSHTS) kvanttipohjaisella seulontajärjestelmällä. -piste nanokoettimet. Nämä havainnot viittaavat siihen, että RA:n saanti ravinnosta lisäsi veren amyloidiaggregaatiota estävää aktiivisuutta ja tukahdutti SAA:n kertymistä elimiin.
Tämä tutkimus osoitti myös, että MSHTS-järjestelmää voidaan soveltaa in vitro -seulonnassa ja veren imeytyneiden metaboloituneiden elintarvikkeiden kokonaisaktiivisuuden seurantaan. Viimeaikaiset tiedot osoittavat, että molekyylikaperonit ja kaperonin kaltaiset proteiinit voivat estää patologisten amyloidifibrillien muodostumista [17]; siksi äskettäin on ehdotettu amyloidoosin kaperonipohjaista hoitoa [18].
Vaikka monet tutkimukset osoittavat, että nämä proteiinit voidaan kohdistaa spesifisesti ja tehokkaasti hidastamaan tai estämään amyloidisairauden etenemistä, niiden vaikutukset kypsiin amyloidifibrilleihin ovat tällä hetkellä paljon vähemmän tutkittu ongelma. Ottaen huomioon, että amyloidoosi havaitaan usein taudin myöhäisissä vaiheissa, kun potilaan kehoon on jo kertynyt suuri määrä amyloidiplakkeja, kypsien amyloidifibrillien kohdistaminen on erittäin tärkeää etenevän amyloidoosin hoidossa.
Tässä suhteessa Stepanenko et al. [19] osoittivat, että lämpöshokkiproteiini, alfa-B-kristalliini, joka pystyy estämään fibrillogeneesiä ja jota esiintyy suuria määriä osana amyloidiplakkeja, voi indusoida kypsien amyloidien hajoamista vähentämällä näiden proteiiniaggregaattien järjestystä. fysiologisissa olosuhteissa. Kirjoittajat korostavat, että chaperonien ja chaperonin kaltaisten proteiinien aktiivisuudessa on Janus-pään piirteitä, joiden patofysiologinen ilmeneminen voi riippua solujen proteostaasin tasapainosta. Siksi on tarpeen ottaa huomioon, että kaperonipohjainen amyloidoosin hoito saattaa vaatia erityistä varovaisuutta.
Vaikka syntymässä olevien A-monomeerien osallistumista AD:n patologiseen reittiin pidetään tällä hetkellä olennaisimpana [20,21], nouseva näkökulma viittaa siihen, että syntyvällä A:lla on amyloidogeenisen reitin ulkopuolella fysiologinen ja suojaava rooli, erityisesti aivoissa [22]. Rondelli et ai. [23] raportoi, että kun syntyvä A-monomeeri pilkkoutuu alkuperäisestä amyloidiprekursoriproteiinista (APP), se voi olla vuorovaikutuksessa lähellä olevan kalvoympäristön kanssa matkalla kohteeseen.
Siksi kirjoittajat pystyivät havainnoimaan A-monomeerien ja kalvojen vuorovaikutuksen yksityiskohtia käyttämällä innovatiivista integroitua lähestymistapaa, johon kuuluu pienikulmainen neutronien sironta (SANS), differentiaalinen pyyhkäisykalorimetria, röntgensironta ja neutroniheijastusmitta (NR). , ilman invasiivisuutta.
Erityisesti heidän työnsä paljasti, että monomeerin ja kalvon välisen yhteyden säännöt ja niistä johtuvat rakenteelliset vaikutukset määräytyvät kalvon kemiallis-fysikaalisista ominaisuuksista pikemminkin kuin A-peptidivarianteista. Mielenkiintoista on, että he paljastivat myös A-monomeerien tuntemattoman rakenteellisen roolin vierekkäisten monimutkaisten kalvojen kiristymisen indusoimisessa, mikä vaikuttaa solujen välisen adheesion ja solujen liikkuvuuden perusrakenteelliseen tapahtumaan. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että aivot reagoivat vahingollisiin ärsykkeisiin. sijoittaa palautusmekanismeja, jotka perustuvat pääasiassa astrosyyttien ja mikroglian suojaavaan toimintaan [24].
Kuten Lana et ai. Heidän katsauksessaan [25] astrosyyttien ja mikroglioiden yhteistoiminta hermosolujen triadien muodostuksessa auttaa tunnistamaan vaarasignaalit ja hävittämään vaurioituneet hermosolut tai hermosolujen jätteet fagosytoosin avulla.
Degeneroituvat hermosolut nielaisevat mikrogliat, ja reaktiiviset astrosyytit tekevät yhteistyötä fagosyyttitapahtumassa, mikä mahdollisesti estää haitallisten hermosolujen leviämisen kudokseen. Erityisesti astrosyyttien ja mikroglian välinen keskinäinen vuorovaikutus voi johtaa hyveisiin / noidankehoihin, jotka eroavat aivojen eri alueilla. Kuten Lana et al. ehdottavat, astrosyyttien ja mikroglioiden erilainen reaktiivisuus hippokampuksen CA1- ja CA3-alueilla A-kerrostuman siirtogeenisessä hiirimallissa (TgCRND8-hiiret) [26] voi olla vastuussa näiden kahden alueen erilaisesta herkkyydestä. loukkauksia.
Siksi glian alueellisten erojen ja roolien ymmärtäminen auttaa merkittävästi arvioimaan, kuinka nämä vuorovaikutukset voivat vaikuttaa taudin tilaan ja etenemiseen, ja se on kriittistä AD:n terapeuttisten interventioiden tunnistamisessa. Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikki tässä erityisnumerossa julkaistut artikkelit antavat merkittävän panoksen amyloidirakenteiden ja niiden roolien NDD:ssä jatkuvaan ymmärtämiseen. Vierailevalla toimittajalla on ilo kiittää kaikkia kirjoittajia heidän tärkeästä panoksestaan tämän erikoisnumeron laatimisessa ja tietämyksen lisäämisestä tarkkaa diagnoosia ja terapeuttisia toimenpiteitä varten.
Mikä on Cistanchen mekanismi Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoitoon?
Cistanche sisältää useita bioaktiivisia yhdisteitä, joilla voi olla mahdollisia terapeuttisia vaikutuksia Alzheimerin tautiin (AD) ja Parkinsonin tautiin (PD). Yksi Cistanchen päämekanismeista on sen kyky moduloida immuunijärjestelmää, erityisesti lisäämällä immuunisolujen ja niiden signaalimolekyylien tuotantoa. Tämä immuunimodulaatio voi auttaa vähentämään tulehdusta aivoissa, mikä on sekä AD:n että PD:n yhteinen piirre. Lisäksi jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että Cistanchella voi olla antioksidanttisia ominaisuuksia, jotka voivat myös auttaa suojaamaan aivoja oksidatiivisen stressin aiheuttamilta vaurioilta. Oksidatiivinen stressi on toinen tekijä, joka on yhdistetty neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten AD ja PD, kehittymiseen. Lopuksi Cistanche sisältää yhdisteitä, kuten ekinakosidi, akteosidi ja verbaskosidi, joiden on osoitettu suojaavan hermosoluja vaurioilta ja edistävän niiden selviytymistä. Tukemalla neuronien terveyttä Cistanche voi auttaa hidastamaan AD:n ja PD:n etenemistä.
Viite
1. Jellinger, KA Patogeenisten proteiinien välinen vuorovaikutus neurodegeneratiivisissa sairauksissa. J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 1166–1183. [CrossRef]
2. Iadanza, MG; Jackson, kansanedustaja; Hewitt, EW; Ranson, NA; Radford, SE Uusi aikakausi amyloidirakenteiden ja -sairauksien ymmärtämiselle. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2018, 9, 4517. [CrossRef]
3. Giorgetti, S.; Greco, C.; Tortora, P.; Aprile, FA Targeting Amyloid Aggregation: Overview of Strategies and Mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2677. [CrossRef]
4. Jin, Y.; Vadukul, DM; Gialama, D.; Ge, Y.; Sammas, R.; Valkoinen, JT; Aprile, FA Amyloidogeenisten proteiinien diagnostinen potentiaali. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 4128. [CrossRef]
5. Li, X.; Buxbaum, JN Transtyretiini ja aivot uudelleen: Onko transtyretiinin neuronaalinen synteesi suojaava Alzheimerin taudissa? Mol. Neurodegener. 2011, 6, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
6. Saponaro, F.; Kim, JH; Chiellini, G. Transtyretiinin stabilointi: nouseva strategia Alzheimerin taudin hoitoon? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8672. [CrossRef] [PubMed]
7. Kim, B.; Ko, YH; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Ortore, G.; Chiellini, G.; Kim, JH Difenyyli-metaanipohjaiset tyromimeettiset estäjät transtyretiiniamyloidoosiin. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3488. [CrossRef]
8. Tancevski, I.; Demetz, E.; Eller, P. Sobetirome: Selektiivinen tyromimeetti dyslipidemian hoitoon. Viimeaikainen pat. Cardiovasc. Drug Discov. 2011, 6, 16–19. [CrossRef] [PubMed]
9. Runfola, M.; Sestito, S.; Bellusci, L.; La Pietra, V.; D'Amore, VM; Kowalik, MA; Chiellini, G.; Gul, S.; Perra, A.; Columbano, A.; et ai. ADME-toksisuusanalyysin ylläpitämien uusien TR-selektiivisten agonistien suunnittelu, synteesi ja biologinen arviointi. euroa J. Med. Chem. 2020, 188, 112006. [CrossRef] [PubMed]
10. Saponaro, F.; Sestito, S.; Runfola, M.; Rapposelli, S.; Chiellini, G. Selektiiviset kilpirauhashormonireseptori-beeta (TR ) -agonistit: Uusia näkökulmia aineenvaihdunta- ja neurodegeneratiivisten häiriöiden hoitoon. Edessä. Med. 2020, 7, 331. [CrossRef]
11. Sattler, M.; Liang, H.; Nettesheim, D.; Meadows, RP; Harlan, JE; Eberstadt, M.; Yoon, HS; Shuker, SB; Chang, BS Bcl-xL-Bak-peptidikompleksin rakenne: Apoptoosin säätelijöiden välinen tunnustaminen. Science 1997, 275, 983–986. [CrossRef] [PubMed]
12. Gonneaud, A.; Fakhir, F.-Z.; Landas, E.; Le Tallec, E.; Chartier-Garcia, E.; Almunia, C.; Chenal, A.; Forge, V.; Marquette, C. Konformaatiovasta-aineiden kehittäminen Bcl-xL:n amyloidiaggregaattien havaitsemiseksi metalli-indusoiduissa apoptoottisissa neuroblastoomasoluissa. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7625. [CrossRef]
13. Oxford, AE; Stewart, ES; Troy, TR Alzheimerin taudin kliiniset tutkimukset: este parannuskeinon tiellä. Int. J. Alzheimer's Dis. 2020, 2020, 5380346. [CrossRef]
14. Robinson, M.; Lou, J.; Mehrazma, B.; Rauk, A.; Beazely, M.; Leonenko, Z. Pseudopeptidi-amyloidiaggregaation estäjät: In Silico, Single Molecule and Cell Viability Studies. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1051. [CrossRef]
15. Jayaraman, S.; Gantz, DL; Haupt, C.; Gursky, O. Seerumin amyloidi A muodostaa stabiileja oligomeerejä, jotka hajottavat rakkuloita lysosomaalisessa pH:ssa ja edistävät reaktiivisen amyloidoosin patogeneesiä. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, E6507–E6515. [CrossRef] [PubMed] 16. Lin, X.; Watanabe, K.; Kuragano, M.; Kurotaki, Y.; Nakanishi, U.; Tokuraku, K. Rosmariinihapon saanti ravinnosta lisää seerumin estoaktiivisuutta amyloidi A:n aggregaatiossa ja estää laskeutumista hiirten elimiin. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6031. [CrossRef] [PubMed]
17. Kim, YE; Hipp, MS; Bracher, A.; Hayer-Hartl, M.; Hartl, F. Molecular Chaperone Functions in Protein Folding and Proteostasis. Annu. Rev. Biochem. 2013, 82, 323–355. [CrossRef] [PubMed]
18. Friesen, EL; De Snoo, ML; Rajendran, L.; Kalia, LV; Kalia, SK Chaperone-pohjaiset terapiat Parkinsonin taudin sairauden modifikaatioon. Parkinsonin tauti. 2017, 2017, 5015307. [CrossRef]
19. Stepanenko, OV; Sulatsky, MI; Mikhailova, EV; Stepanenko, OV; Povarova, OI; Kuznetsova, IM; Turoverov, KK; Sulatskaya, AI Alfa-B-kristalliinin vaikutus kypsiin amyloidifibrilleihin: erilaiset hajoamismekanismit ja sytotoksisuuden muutokset. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7659. [CrossRef]
20. Hardy, J.; Selkoe, DJ Alzheimerin taudin amyloidihypoteesi: edistyminen ja ongelmat matkalla terapiaan. Tiede 2002, 297, 353–356. [CrossRef]
21. Morley, JE; Farr, SA; Nguyen, AD; Xu, F. Mikä on amyloidi-beetaproteiinin fysiologinen tehtävä? J. Nutr. Terveys ikääntyminen 2019, 23, 225–226. [CrossRef]
22. Brothers, HM; Gosztyla, ML; Robinson, SR Amyloidi-peptidivinkin fysiologiset roolit uusissa tavoissa Alzheimerin taudin hoitoon. Edessä. Ikääntyminen Neurosci. 2018, 10, 118. [CrossRef] [PubMed]
23. Rondelli, V.; Salmona, M.; Colombo, L.; Fragneto, G.; Fadda, GC; Cantu', L.; Del Favero, E. A Beyond the AD Pathology: Exploring the Structural Response of Membranes Altistic Ascent A peptid. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8295. [CrossRef] [PubMed]
24. Guo, T.; Zhang, D.; Zeng, Y.; Huang, TY; Xu, H.; Zhao, Y. Alzheimerin taudin patogeneesin taustalla olevat molekyyli- ja solumekanismit. Mol. Neurodegener. 2020, 15, 40. [CrossRef] [PubMed]
25. Lana, D.; Ugolini, F.; Giovannini, MG:n avaruudesta riippuvainen glia-neuronin vuorovaikutus -amyloidikertymän siirtogeenisten mallien hippokampuksessa. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9441. [CrossRef] [PubMed]
26. Ugolini, F.; Lana, D.; Nardiello, P.; Nosi, D.; Pantano, D.; Casamenti, F.; Giovannini, MG: Erilaiset neurodegeneraatio- ja gliaaktivaatiomallit TgCRND8-hiirten CA1- ja CA3-hippokampusalueilla. Edessä. Ikääntyminen Neurosci. 2018, 10, 372. [CrossRef]
