Puhutaan uusista ideoista neuroprotektiivisen hoidon tutkimukseen ja kehittämiseen

Chinese Stroke Society Academic Annual Conference ja Tiantan International Cerebrovascular Disease Conference (CSA&TISC) on kansainvälisesti vaikutusvaltainen kansainvälinen aivoverisuonisairauksien konferenssi. 9.–11. heinäkuuta 2021 7. CSA&TISC ottaa käyttöön offline- ja online-muodon. Kokouksen muoto oli upeasti pidetty. Neurologian asiantuntijat ja tutkijat kotimaassa ja ulkomailla kokoontuivat tähän konferenssiin, mikä loi meille erittäin harvinaisen akateemisen juhlan.

organic cistanche

Napsauta cistanche tubulosa -kapseleita varten neuroprotectionia varten

Akuutin iskeemisen aivohalvauksen tärkeimpiä hoitomenetelmiä ovat trombolyysi ja muut aivoverenkierron uudelleenkanavaa edistävät menetelmät ja neuroprotektiivinen hoito. Verrattuna tiukkaan aikaikkunaan ja rekanalisoinnin vasta-aiheisiin, hermosoluja suojaavien aineiden varhaisessa käytössä akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa on laajempi tila.

Tämän konferenssin hermosuojaa käsittelevässä erityisistunnossa asiantuntijat tiivistivät neuroprotektiivisen terapian tutkimus- ja kehitysprosessin ja inspiraation tulevaan tutkimukseen. Tätä istuntoa isännöivät professori Wang Wenzhi Capital Medical Universityyn kuuluvasta Beijing Tiantan Hospitalista ja professori Yang Yi Jilinin yliopiston ensimmäisestä sairaalasta. Isännöi Professori Wang Yongjun Pekingin Tiantanin sairaalasta, joka on yhteydessä Capital Medical Universityyn, professori Fan Dongsheng Pekingistä. Yliopistollinen kolmas sairaala ja professori Guan Yangtai Shanghai Jiao Tong -yliopiston lääketieteelliseen korkeakouluun kuuluvasta Renji-sairaalasta pitivät puheita iskeemiseen aivohalvaukseen liittyvästä neuroprotektiivisesta hoidosta.

Osa 1 Neuroprotektiivisen terapian tutkiminen STAIR-periaatteella

Neuroprotektiivisten aineiden tutkimus ja kehittäminen on aina ollut vaikea ongelma maailmassa. Aiemmin neuroprotektiivisten lääkkeiden kliininen kehitys kohtasi dilemman perustutkimuksesta kliiniseen transformaatioon. Useimmilla hermostoa suojaavilla aineilla on osoitettu olevan hermostoa suojaavia vaikutuksia eläinkokeissa, mutta niillä on saavutettu vain vähän menestystä kliinisissä kokeissa. mikro. Tavoitteenaan hermostoa suojaavien aineiden kehittämisen vaikeudet, professori Wang Yongjun esitteli pääasiassa iskeemisen aivohalvauksen hoidon perusstrategian, hermosuojaa suojaavien aineiden kehittämisen vaikeudet ja valistuksen STAIR-strategiasta hermosuojaa suojaavien aineiden kehittämiseksi.

Professori Wang Yongjun sanoi, että avain iskeemisen aivohalvauksen hoitoon on iskeemisen penumbran palautuminen, ja tärkeimmät hoitomenetelmät ovat reperfuusio (trombolyysi, trombektomia) ja hermosolujen suojaus [1]. Viime vuosina trombolyysin ja trombektomian hoidossa on edistytty merkittävästi, mutta neuroprotektiivisen hoidon tutkimus on edistynyt hitaasti.

cistanche tubulosa dosage

Pyrkiessään siihen, että iskeemisen aivohalvauksen neuroprotektiiviset hoitostrategiat eivät ole saavuttaneet läpimurtoja, tohtori Marc Fisher ja muut perustivat Stroke Therapy Academic Industry Roundtablen (STAIR) Yhdysvaltoihin käymään säännöllisiä keskusteluja akuutin iskeemisen aivohalvauksen kliinisistä tutkimuksista. STAIR-strategia ehdottaa kolmea läpimurtohypoteesia hermosolujen suojaustutkimukselle [2]:

1. Neuroprotektiivisten aineiden prekliininen tutkimus tulisi muuttaa prekliinisiksi tutkimuksiksi ja määrittää vaiheet I, II ja III.

2. Neuroprotektiohoito on yhdistettävä reperfuusiohoitoon, jotta varmistetaan, että lääke pääsee sujuvasti iskeemiselle alueelle ja vaikuttaa.

3. Hermosuojaa suojaava aine on edullisesti lääke, jolla on monia terapeuttisia vaikutuksia.

STAIR-strategiassa hermosolujen suojauksen ja reperfuusion yhdistelmän inspiraation perusteella ESCAPE-NA1-tutkimukseen[3] osallistui 1 105 iskeemistä aivohalvausta sairastavaa potilasta, jotka satunnaistettiin saamaan kerta-annoksena suonensisäistä nerinetidia (NA{4}}) tai lumelääkettä endovaskulaarisen hoidon aikana. Valitettavasti kaikkien tutkimuspopulaatioiden analyysitulokset osoittivat, että koeryhmän ja kontrolliryhmän välillä ei ollut merkittäviä tilastollisia eroja ensisijaisessa ja toissijaisessa päätepisteessä.

Kuitenkin sen alaryhmäanalyysissä niiden potilaiden osuus NA-1-ryhmässä, jotka eivät saaneet alteplaasia (rt-PA), oli hyvä toiminnallinen ennuste, oli 59,3 prosenttia, mikä oli merkittävästi korkeampi kuin kontrolliryhmän ( 49,8 prosenttia). Tämä viittaa siihen, että NA-1:n käyttö suoran trombektomian aikana saattaa parantaa potilaiden ennustetta. Tällä hetkellä on meneillään kliininen tutkimus yksinkertaisesta trombektomiasta yhdistettynä NA-1:aan (REPERFUSE-NA1), ja se on myös yksi avaintutkimuksista, jota kannattaa odottaa tulevaisuudessa.

Myös STAIR-strategian valistuksen pohjalta on tehty läpimurtoja monikohdeisten hermosoluja suojaavien aineiden kehittämisessä. STROKE, American Heart/Stroke Associationin (AHA/ASA) virallinen lehti, julkaisi 16. helmikuuta 2021 edaravone dex borneolin vaiheen III kliinisen TASTE-tutkimuksen tulokset [4]. Tutkimus osoitti, että edaravoniin verrattuna edaravone dex borneol lisäsi merkittävästi akuuttia iskeemistä aivohalvausta sairastavien potilaiden osuutta, kun todennäköisyyssuhde (OR) oli 1,42 toiminnallisen itsenäisyyden 90. päivänä. Edaravonin ja dex borneolin parantava vaikutus oli kaikissa alaryhmissä parempi kuin edaravonilla. Turvallisuustulokset 90 päivän aikana seurannasta eivät eronneet merkittävästi Edaravone-ryhmän tuloksista.

Voidaan nähdä, että hermosuojaa suojaavien aineiden tutkimusta ja kehitystä voidaan ohjata paremmin STAIR-periaatteella, ja edaravone dex borneol noudatti tiukasti STAIR-periaatetta suunnittelunsa alusta lähtien ja saavutti TASTE-tutkimuksessa tyydyttäviä terapeuttisia vaikutuksia.

Professori Wang Yongjun sanoi vihdoin, että aiemmin useiden hermosoluja suojaavien lääkkeiden negatiiviset tulokset kliinisessä vaiheessa ovat tuoneet valtavan iskun neuroprotektiivisten lääkkeiden tutkimukselle ja kehitykselle. STAIR-strategian ohjauksessa prekliiniset kokeet ovat standardoituneet, TASTE-tutkimuksen positiiviset tulokset sekä ESCAPE-NA1-tutkimuksen positiiviset tulokset alaryhmässä, jossa ei käytetä rt-PA:ta, ovat injektoineet annoksen globaalin kehityksen hermostoa suojaavat lääkkeet Stimulantit, anna ihmisten nähdä toivoa hermosolujen ovien uudelleenkäynnistämisestä!

Osa 2 Free Radical Scavenger - Neuroprotektiivisen hoidon kulmakiven laskeminen

On olemassa monenlaisia hermostoa suojaavia aineita, kuten kalsiumionikanavan salpaajat, glutamaattireseptoriantagonistit, -aminovoihappo (GABA) -reseptoriagonistit, vapaiden radikaalien sieppaajat, solukalvon stabiloijat, mitokondrioita suojaavat aineet jne. Niistä vapaiden radikaalien sieppaajilla on pitkä historia ja niitä on käytetty menestyksekkäästi kliinisesti useiden vuosien ajan, ja ne ovat edustavimpia hermosoluja suojaavia aineita. Professori Fan Dongsheng esitteli pääasiassa vapaiden radikaalien alkuperää, vapaiden radikaalien poistajien merkitystä lääketieteen alalla sekä vapaiden radikaalien poistajien tutkimusta ja kehittämistä iskeemisen aivohalvauksen alalla.

Jo vuonna 1900 amerikkalainen venäläinen tiedemies Gomberg vangitsi trityylivapaita radikaaleja ensimmäistä kertaa, ja vapaiden radikaalien käsite syntyi [5]. Science-lehdessä vuonna 2005 julkaistu tutkimus osoitti, että geenimanipuloidut hiiret elivät 19 prosenttia pidempään kuin luonnonvaraiset hiiret. Tämä tutkimus on vahvistanut kiistanalaista ikääntymisen teoriaa ja tukenut näkemystä, jonka mukaan "vapaat radikaalit ovat yksi ikääntymisen syistä", mutta lisätutkimusta tarvitaan vielä tämän eliniän pidentämisen tarkan mekanismin selvittämiseksi[6].

cistanche nootropics depot

Professori Fan Dongsheng korosti, että muutokset vapaissa radikaaleissa iskemian/reperfuusion jälkeen voivat johtaa aivokudoksen turvotukseen, hermosolujen vaurioitumiseen, infarktin laajenemiseen jne., jotka liittyvät läheisesti iskeemisen aivohalvauksen ennusteeseen. Siksi vapaiden radikaalien sieppaajien tutkimuksella iskeemisen aivohalvauksen alalla on suuret näkymät.

NXY-059 on vapaiden radikaalien sieppaaja, jolla on suhteellisen terapeuttinen potentiaali. Sen III-vaiheen kliinisen vaiheen I (SAINT-I) tulokset ovat saavuttaneet merkittäviä tuloksia, ja tulokset ovat rohkaisevia. SAINT-II-tutkimuksessa tärkein tehon päätetapahtuma on kuitenkin erilainen kuin Ei eroa lumelääkkeeseen [7].

Japanissa suoritettu vaiheen III kliininen tutkimus (MCI-186) osoitti Edaravonen tehon iskeemiseen aivohalvaukseen [8]. Tutkimukseen osallistui yhteensä 252 potilasta, ja mRS:ää käytettiin arvioimaan 3 kuukautta taudin alkamisen jälkeen. Tulokset osoittivat, että Edaravone-ryhmä parani merkittävästi lumelääkeryhmään verrattuna (p{4}}.0382).

Myöhemmin Japanissa suoritettu laajan otoksen real-world tutkimus (RWS) vahvisti myös edaravonin tehon. Tutkimukseen osallistui 61 048 akuuttia iskeemistä aivohalvauspotilasta, jotka olivat vähintään 18-vuotiaita. Muutos lähtötasosta (pääsyn yhteydessä) National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) -pistemäärässä. Tutkimuksen tulokset osoittivat suurempaa neurologista paranemista potilailla, jotka saivat edaravonia (verrattuna ei edaravonia) mihin tahansa iskeemisen aivohalvauksen alatyyppiin [9].

Oksidatiivisen stressin tuottamat ylimääräiset reaktiiviset happilajit voivat estää rt-PA:n fibrinolyyttistä vaikutusta, ja edaravonilla on vapaita radikaaleja poistava vaikutus, mikä voi lievittää tätä estävää vaikutusta ja tehostaa rt-PA:n trombolyyttistä vaikutusta. Monikeskustutkimuksessa, jossa Edaravone yhdistettiin rt-PA:han akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoidossa, osoitettiin myös, että Edaravone voi tehostaa rt-PA:n trombolyyttistä vaikutusta [10]. Lisäksi jotkin tutkimukset ovat osoittaneet, että edaravoni voi suojata tyvikalvoa ja vähentää verenvuotomuutoksen riskiä [11].

Professori Fan Dongsheng sanoi lopulta, että koko iskeemisen aivohalvauksen iskeemisessä kaskadireaktiossa vapaiden radikaalien aiheuttama solukuolema on vain tärkeä linkki. Edaravone Dexborneolilla, joka on kehitetty usean kohteen strategian mukaisesti STAIR-periaatteella, on kaksi tehtävää: poistaa vapaita radikaaleja ja ehkäistä tulehdusta. TASTE-tutkimuksessa [4] edaravoni ja deksaborneoli osoittivat parempia terapeuttisia vaikutuksia akuuttiin iskeemiseen aivohalvaukseen, mikä on lisäsublimaatio, joka perustuu edaravonin tehoon, ja sen odotetaan myös poistavan tehokkaasti vapaita radikaaleja. , Neuroprotection, tehokkaammat lääkkeet ilmestyvät.

Osa 3 Aivohalvauksen jälkeinen tulehdusvaste ja kohdennettu interventio

Varhain aivohalvauksen jälkeen veri-aivoeste vaurioituu, ja perifeeriset neutrofiilit ja lymfosyytit siirtyvät vaurioituneelle aivoalueelle ja vapauttavat tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja reaktiivisia happilajeja, jotka pahentavat aivojen parenkymaalisia vaurioita ja veri-aivoesteen vaurioita[12]. Siksi varhainen anti-inflammatorinen hoito on myös yksi hermosolujen suojauksen painopisteistä. Professori Guan Yangtai puhui tässä kokouksessa aivohalvauksen jälkeisen tulehdusvasteen mekanismista, tulehduskipulääkkeiden kohdennetusta interventiosta, kantasoluhoidosta ja tulehduksen säätelystä. Tavoitteena on saada meidät kiinnittämään enemmän huomiota aivohalvauksen jälkeiseen tulehdusvasteeseen ja kiinnittämään enemmän huomiota. aivohalvauksen jälkeiseen Tulehduksen vastainen merkitys.

cistanche tubulosa powder

Professori Guan Yangtai sanoi, että iskeemisen aivohalvauksen hoidossa verisuonten rekanalisointi on edelleen ensisijainen hoitovaihtoehto, mutta potilaat, jotka voivat hyötyä siitä, ovat rajallisia tiukan aikaikkunan vuoksi. Jopa sen jälkeen, kun potilaat ovat revaskularisaatiossa, esiintyy eriasteisia iskemia-reperfuusiovaurioita. Iskemia-reperfuusiovauriossa tulehduksella on erittäin tärkeä rooli. Tulehdus on ilmennyt akuutissa vaiheessa ja voi seurata iskemia-reperfuusiovaurion koko ajan.

Aivohalvauksen jälkeisen tulehdusvasteen tunnistaminen on inspiroinut monia prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia. 4-integriini on avainmolekyyli tulehdusprosessissa, ja natalitsumabi on monoklonaalinen CD49-vasta-aine, joka kohdistuu 4-integriiniin. Prekliinisissä tutkimuksissa natalitsumabihoito vähensi infarktin määrää ja leukosyyttien tunkeutumista aivoihin kortikaalisen aivohalvauksen jälkeen [13]. Valitettavasti kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, ACTION I ja ACTION II, joissa tutkittiin natalitsumabin vaikutusta akuutin iskeemisen aivohalvauksen hoitoon, kumpikaan natalitsumabi ei osoittanut merkittävää tehoa[14-15].

Fingolimodi on lääke, jota käytetään multippeliskleroosin hoitoon. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että fingolimodi voi vähentää infarktin tilavuutta ohimenevän iskemia-reperfuusion hiirimallissa [16]. Tutkimuksessa, jossa fingolimodia yhdistettiin laskimonsisäiseen trombolyysiin, fingolimodin ja rt-PA:n yhdistelmä oli hyvin siedetty ja paransi rt-PA:n tehoa. Pienen otoskoon vuoksi kliinisiä lisätodistuksia tarvitaan kuitenkin [17].

Dekstampholilla on tunnustettu anti-inflammatorinen vaikutus. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että Dxamphol voi merkittävästi estää iskemia-reperfuusiovaurion aiheuttamien tulehdusvälittäjien TNF-, iNOS-, IL-1- ja COX-2-ilmentymistä ja estää tulehdusta [18].

Edaravone dexborneol sisältää kaksi vaikuttavaa ainetta, edaravoni ja deksborneoli. TASTE-tutkimuksessa [4] mITT-analyysitulokset osoittivat, että edaravone dex borneoli -ryhmän mRS-pistemäärä oli 0-. Yksi pisteen saaneiden koehenkilöiden osuus oli merkittävästi suurempi kuin Edaravone-ryhmän. primaarinen ja toissijainen tehon päätepisteet saavuttivat ylivoimaisen tehon.

Lisäksi kantasoluterapia on kehittynyt viime vuosina hyvään suuntaan. Tulehdusvasteen säätely on aivohalvauksen kantasoluhoidon avainmekanismi. Mesenkymaaliset kantasolut (MSC:t) voivat säädellä immuunivastetta erittämällä erilaisia tulehdustekijöitä, ja niitä pidetään tällä hetkellä tehokkaimpana kantasolutyyppinä immuunivasteen säätelyssä [19]. Neuraaliset kantasolut (NSc) voivat estää tulehdusta parakriinisten vaikutusten kautta ja niillä on myös tiettyjä anti-inflammatorisia vaikutuksia, mutta vaikutus ei ole yhtä hyvä kuin MSC-soluilla[20].

Lopuksi professori Guan Yangtai tiivisti puheen sisällön:

1. Tulehdus on yksi mahdollisista iskeemisen aivohalvauksen terapeuttisista kohteista;

2. Edaravonin ja dex borneolin on osoitettu parantavan neurologista toimintaa potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus;

3. Tulehdusvasteen säätely on yksi aivohalvauksen kantasoluhoidon avainmekanismeista;

4. Aivohalvauksen tulehdusta ehkäisevä hoito tarvitsee edelleen enemmän näyttöön perustuvaa näyttöä.

Tee yhteenveto

Neuroprotektiivisten aineiden tutkimus ja kehittäminen on aina ollut vaikea ongelma maailmassa. On ilahduttavaa, että STAIR-periaatteen ohjauksessa on nähty uutta toivoa hermosoluja suojaavien aineiden tutkimukselle ja kehitykselle. Edaravone dex borneolilla, joka on suunniteltu STAIRin monitavoiteiseen hermosuojastrategiaan perustuen, on kaksi vapaita radikaaleja poistavaa ja tulehdusta estävää vaikutusta, ja sen parantava vaikutus perustuu Edaravoneen, vapaiden radikaalien poistajaan, jota on käytetty kliinisesti pitkään Anti- tulehdus on myös yksi niistä vaikutusmekanismeista, joihin on keskityttävä aivohalvauksen alan hermostoa suojaavassa terapiassa. Lisäksi toivotaan, että STAIR-periaatteen ohjauksessa kehitetään tehokkaampia hermosoluja suojaavia aineita, jotka hyödyttävät monia iskeemisiä aivohalvauksia sairastavia potilaita.

Cistanchen hermosuojavaikutuksen mekanismi

Cistanche on kasvi, jota on perinteisesti käytetty kiinalaisessa lääketieteessä sen erilaisten terveyshyötyjen vuoksi, mukaan lukien hermosolujen suojaaminen. Vaikka Cistanchen hermoja suojaavan vaikutuksen tarkkaa mekanismia ei täysin ymmärretä, useat tutkimukset ovat tutkineet sen mahdollisia vaikutusmekanismeja. Eräs ehdotettu mekanismi viittaa siihen, että Cistanche voi toimia antioksidanttina lisäämällä antioksidanttientsyymien, kuten superoksididismutaasin (SOD) ja katalaasin (CAT) aktiivisuutta aivojen oksidatiivisen stressin vähentämiseksi. Lisäksi Cistanche voi lisätä solunsisäisten antioksidanttien, kuten glutationin, tasoa, mikä voi auttaa suojaamaan hermosoluja oksidatiivisilta vaurioilta.

Toinen ehdotettu mekanismi liittyy tulehduksen säätelyyn. Krooninen tulehdus on yhdistetty erilaisiin neurologisiin sairauksiin, ja Cistanchella on useissa tutkimuksissa osoitettu olevan anti-inflammatorisia ominaisuuksia. Se voi estää tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten tuumorinekroositekijä-alfan (TNF-alfa) ja interleukiini-1-beetan (IL-1beeta), vapautumisen, jotka edistävät hermoston tulehdusta. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat korostaneet Cistanchen potentiaalia edistää neuroplastisuutta ja neurogeneesiä. Esimerkiksi Cistanche-uutteen on havaittu lisäävän hermokasvutekijän (NGF) tuotantoa ja aktivoivan aivoista peräisin olevaa neurotrofista tekijää (BDNF), jotka molemmat ovat välttämättömiä neurogeneesille ja hermosolujen selviytymiselle.

Kaiken kaikkiaan havainnot viittaavat siihen, että Cistanchen hermoja suojaava vaikutus saattaa johtua sen antioksidanttisista, anti-inflammatorisista ja neurotrofisista ominaisuuksista.

Viitteet:

[1] Kiinalaiset ohjeet akuutin iskeemisen aivohalvauksen diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi 2018 [J]. Chinese Journal of Neurology, 2018, 51(9): 666-682.

[2] WANG Yong-Jun et ai. Chinese Journal of Stroke, 2021, 16(02): 101-118.

[3] Tariq S, et ai. International Journal of Stroke, 2020, 15(3): 174749301989566.

[4]xu J, et ai. Stroke, 2021, 52(3): 772-780.

[5] Yang Siya et ai. Journal of Molecular Science, 2003 (04): 221-227.

[6] Shu Hua. Basic Medicine and Clinic, 2005, 025(006): 569-569.

[7] Diener HC, et ai. Stroke, 2008, 39 (6): 1751 -1758.

[8] Edaravone Acute Infarction Study Group. Cerebrovaskulaariset sairaudet 2003; 15 (3): 222-9

[9] Kobayashi S, et ai.. Stroke, 2019, 50(7): 1805-1811.

[10] Morihara Ret al. Translational Stroke Research, 2016, 7(2): 111-119.

[11]Yamashita T, et al. solunsiirto. 2011: 20(1) 95-7.

[12]Shi et al. Lancet Neurol. 2019

[13] Gemma Llovera et ai. Science Translational Medicine, 2015.