Glykogeenin varastointisairauksien (GSD) hoitovaihtoehto: Maksansiirto

Lisää information:ali.ma@wecistanche.com

Osa I.: Muokattavissa olevat tekijät, jotka vaikuttavat munuaisten säilymiseen tyypin I glykogeenin varastointisairaudessa maksansiirron jälkeen: yhden keskuksen taipumus-match-kohorttitutkimus

Yi-Chia Chan1, Kai-Min Liu & ai.

Johdanto

Glykogeenin varastointisairaudet(GSD) ovat synnynnäisiä aineenvaihduntavirheitä, joilla on epänormaalia glykogeenin varastointia tai käyttöä ja jotka johtuvat entsyymin puutteesta, joka vaikuttaa glykogeenisynteesiin tai hajoamiseen, tai glykogeeniaineenvaihduntaa säätelevien proteiinien mutaatioista[1]. GSD (Glykogeenin varastointisairaudet) tyyppi I (GSD-1)(Glykogeenin varastointitaudit-1) koostuu kahdesta pääalatyypistä, GSD:stä(Glykogeenin varastointisairaudet)tyyppi la(GSD-Ia) (Glykogeenin varastointitaudit-1a),ja tyyppi Ib(GSD-Ib) (Glykogeenin varastointitaudit-1b), joka johtuu G6PC- ja SLC37A4-geenien mutaatioista. Glykogenolyysissä glukoosi-6-fosfaatti(G6P)kuljetetaan sytosolista endoplasmisen retikulaumin (ER) luumeniin entsyymin, glukoosi-6-fosfaattitranslocasen (G6PT, koodaama SLC37A4-geeni) kautta. G6P hydrolysoidaan vapaaksi glukoosiksi entsyymin, glukoosi-6-fosfataasin (G6Paasi, jota koodaa G6PC-geeni) avulla ER: ssä.Munuaisetja suoliston limakalvo, joka myöhemmin johtaa hypoglykemiaan, maitohappoasidoosiin, hyperurikemiaan ja hyperlipidemiaan. Kliinisiä ilmenemismuotoja esiintyy tyypillisesti ensimmäisen elinvuoden aikana, ja ominaisuuksia ovat usein kasvun hidastuminen, hepatomegalia, rasvamaksa, neutropenia (GSD-Ib) ja munuaisten toimintahäiriö, joka on sekundaarinen nefrokalsinoosille ja/tai glomeruloskleroosille [2-4].

Munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen GSD-I: ssä (Glykogeenin varastointitaudit-1)tapauksista raportoi ensimmäisen kerran Chen et ai. vuonna 1988 [2]. GSD(Glykogeenin varastointisairaudet)nefropatia on usein raportoitu komplikaatio, joka johtuu todennäköisesti pääasiassa entsyymipuutoksestaMunuaisettai se on sekundaarinen epänormaaliin aineenvaihduntaympäristöön nähden, joka johtuu entsyymipuutteesta maksassa[5]. Kuitenkin, jos metabolista häiriötä hallitaan, esiintyvyysmunuainenvauriot voivat olla pienempiä |6]. Lisäksi tutkimus osoitti, että GSD-I (Glykogeenin varastointitaudit-1)potilailla, joilla oli varhainen ruokavaliohoito, oli vähemmän proteinuriaa kuin niillä, joilla oli myöhäinen hoito, mikä viittaa siihen, että metabolisen häiriön korjaaminen varhaisessa vaiheessa voi estää tai hidastaa munuaissairauden etenemistä [7].

Napsauta Cistanche in Urdu saadaksesi lisämunuaisen

GSD: n hoidon periaate(Glykogeenin varastointisairaudet)on ylläpitää normoglykemiaa jatkuvalla tai toistuvalla ravitsemushoidolla glukoosilla, aterioilla tai maissitärkkelyksellä päivin ja öin, mikä vaikuttaa potilaiden ja heidän vanhempiensa elämänlaatuun [4,8]. Erityisesti, vaikka seerumin laktaatti-, lipidi- ja virtsahappotasojen optimointi jatkuvalla glukoosihoidolla voi viivästyttää tai estää siihen liittyvien komplikaatioiden esiintymisen [9, 10], maksan adenooman kehittyminen ei ole harvinaista hyvin kontrolloidussa GSD-I: ssä (Glykogeenin varastointitaudit-1)potilaat, joilla voi olla kasvaimen repeämä, verenvuoto ja pahanlaatuinen transformaatio hepatosellulaariseksi karsinoomaksi [11]. Näistä syistämaksansiirto(LT) on myös tiedetty osoittautuvan tarpeelliseksi joillakin potilailla [4,12-14].

Toisin kuin glukoosihoito, LT (maksansiirto) tarjoaa terveen maksasiirteen, joka paitsi korjaa geneettisesti hankittua aineenvaihduntavirhettä myös vähentää adenooman kasvun tai maksakirroosin kehittymisen riskiä [12,14]. Vaikka LT(maksansiirto)korjaa glukoosin homeostaasia ja metabolista häiriötä, jotkut GSD: t(Glykogeenin varastointisairaudet)potilaat, jotka saavat LT:tä(maksansiirto)eteneminen munuaisten vajaatoimintaan tai loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD)[7, 15]. Onko CKD: n kehitys GSD-I: ssä (Glykogeenin varastointitaudit-1)potilaat LT: n jälkeen(maksansiirto)johtuu GSD:n etenemisen luonteestaMunuaisetitse tai toissijainen LT: hen nähden(maksansiirto)leikkaus tai immunosuppressiohoito on edelleen epäselvää. Siksi tämän tutkimuksen tarkoituksena oli määritellä, onko munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen LT: n jälkeen(maksansiirto)liittyy taudin patofysiologiaan ja tutkii tekijöitä, jotka vaikuttavat munuaisten toiminnan pitkän aikavälin tulokseen GSD-I-potilailla LT:n jälkeen(maksansiirto).

Glykogeenin varastointisairaudet aiheuttavat munuaisvaurioita

Potilaat ja menetelmät Tutki väestöä ja suunnittelua

Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan, ylläpitää pitkittäistietokantaa ensisijaisestielävä luovuttaja maksansiirto(LDLT) vastaanottaa ja tallentaa kaikki demografiset, preoperatiiviset, perifunktionaaliset, patologiset ja seurantatiedot. Yhteensä 339 lapselle tehtiin lasten LDLT(elävä luovuttajamaksansiirto)toimielimessämme kesäkuusta 1994 joulukuuhun 2019. GSD-I:tä oli 1l (Glykogeenin varastointitaudit-1)tapauksissa kuitenkin kaksi potilasta kuoli ennen vuotta 2019 (yksi haimatulehduksen vuoksi ja toinen kroonisesta hyljinnästä), ja yhdeksän eloonjäänyttä GSD-I (Glykogeenin varastointitaudit-1)potilaat, joita seurataan säännöllisesti avohoidossa. Kaikille GSD:ille(Glykogeenin varastointisairaudet)GSD:n vastaanottajat, maksan ja munuaisten toiminta, metabolinen biokemia, kasvun kehitys ja geeniekspressio(Glykogeenin varastointisairaudet)mutaatiota tutkittiin. LDLT:hen liittyviin komplikaatioihin liittyvien ennakkoluulojen minimoimiseksi(elävä luovuttajamaksansiirto)toimenpiteet ja pitkäaikaiset immunosuppressiot, jotka voivat vaikuttaa munuaisten toimintaan, ottivat mukaan sapen atresiapotilaita (BA), jotka saivat LDLT:tä(elävä luovuttajamaksansiirto)kontrollina. Sopeutuaksemme perusominaisuuksien vaihteluista johtuvaan harhaan sovelsimme taipumuspisteiden vastaavuusanalyysiä keskuksemme sappi-BA-ryhmissä vertailua varten GSD:hen(Glykogeenin varastointisairaudet)ryhmät. Taipumuspisteet laskettiin logistisen regression perusteella, ja ne säädettiin seuraaviin preoperatiivisiin kovariaatteihin: ikä, sukupuoli, preoperatiivinen seerumin kreatiniinitaso (Scr) ja lasten loppuvaiheen maksasairaus (PELD) -pisteytys. 1:2-ottelu suoritettiin lähimmän naapurin sovitusmenetelmällä. Potilaan ominaisuudet on tiivistetty taulukkoon 1.

Taulukko 1 Tutkimuspopulaation kliiniset ja biokemialliset ominaisuudet

Sisällyttämis- ja poissulkemisperusteet

Tässä retrospektiivisessä tutkimuksessa kaikki elävät GSD-I (Glykogeenin varastointitaudit-1)potilaat (n=9), joille tehtiin LDLT(elävä luovuttajamaksansiirto)huonon vasteen vuoksi lääketieteelliseen hoitoon otettiin mukaan; ennen vuotta 2019 kuolleet potilaat on suljettu pois. Kaikki GSD-I (Glykogeenin varastointitaudit-1)(n=9) ja valitut BA(n=20)-vastaanottajat suostuivat osallistumaan tutkimukseen ilman, että he keskeyttivät seurannan menettämisen vuoksi. Institutionaalinen tarkastuslautakunta (IRB nro 201800281B0C101) on hyväksynyt tutkimuksen, ja ilmoittautuneille potilaille annettiin kirjallinen tietoinen suostumus.

Määritelmät ja kaavat

Arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) laskettiin käyttäen päivitettyä Schwartz-kaavaa lapsille (1-18-vuotiaat) ja siirrettiin ruokavalion muutos munuaissairaudessa (MDRD) -kaavaan aikuisuuden saavuttamisen jälkeen [16,17]. Mikroalbuminuria on määritelty albumiinin erittymisnopeuden epänormaaliksi nousuksi tietyllä alueella 30-299 mg albumiinia grammaa kohti kreatiniinia (mikroalbumiinin ja kreatiniinin suhde, ACR); makroalbuminuria on määritelty epänormaaliksi albumiinin erittymisnopeuden nousuksi 300 mg albumiinia kohti g kreatiniinia kohti tai enemmän [18]. Hyväksyimme määritelmätkrooninenmunuainensairaus(CKD)käytetään munuaissairaudessa: Globaalin tuloksen parantaminen (KDIGO)2012 -ohjeessa[19], jossa se on määritelty munuaisvaurioksi tai MDRD: ksi, jolla on eGFR<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

AkuuttimunuainenVahinkoa(AKI) lapsilla määritettiin KDIGO-kriteereillä ja luokiteltiin kolmeen vaiheeseen Scr:n [20] lisääntymisen mukaan: vaihe 1 viittaa cre-atiniinin≥0,3 mg/dl:n lisääntymiseen 48 tunnin tai 1,5–1,9-kertaisen lähtötilanteen sisällä7 päivän kuluessa, vaiheella 2 tarkoitetaan kreatiniinin lisääntymistä 2,0–2,9-kertaiseksi lähtötilanteessa7 päivän kuluessa, vaihe 3 viittaa kreatiniinin lisääntymiseen>3,0 kertaa lähtötilanteessa tai≥4,0 mg/dl, akuutilla lisäyksellä vähintään 0,5 mg/dl tai munuaisten korvaushoidon tarpeella 7 päivän kuluessa. Virtsaneritystä ei kirjattu tässä tutkimuksessa, eikä sitä sisällytetty AKI:n luokitukseen (AkuuttimunuainenVahinkoa). Luutnanttipäivän jälkeinen aika(maksansiirto)AKI-tunnus(AkuuttimunuainenVahinkoa)perustuu SCr:n muutoksiin lähtötilanteen kreatiniinista 7 päivän kuluessa leikkauksen jälkeen [21].

Ultraäänitutkimuksia käytettiin määrittämäänmunuainenpituus mitattuna suurimpana napa-napa-etäisyytenä pitkittäistasoa pitkin senttimetreinä (cm). Bilateraalinenmunuainenmitattu pituus ilmaistiin z-pistemääränä, joka vastasi normaalijakaumaa saman ikäryhmän sisällä [22, 23]. Nefromegalia määritellään siten, että se ei kuulu 2 keskihajonnan (SD) ulkopuolelle, jotka ylittävät keskimääräisen koon ikäryhmittäin.

Tiedonkeruu

Demografisia ja operatiivisia muuttujia olivat ikä, sukupuoli ja maksasairauden taustalla oleva etiologia sekä maksan adenooman sattumanvarainen diagnoosi eksplantoidun maksan histologisessa tutkimuksessa. Mitattuja preoperatiivisia muuttujia ovat PELD-pistemäärä, kehon pituus (BH), ruumiinpaino (BW), painoindeksi (BMI), seerumin albumiini, aspartaattitransaminaasi (AST), kokonaisbilirubiini (Bil), SCr, eGFR, paastoglukoosi, virtsahappo (UA), kokonaiskolesteroli (Chol) ja triglyseriditasot (TG). Perioperatiivisia muuttujia ovat intraoperatiivinen verenhukka ja siirteen ja vastaanottajan painosuhde (GRWR). Postoperatiivisia tietoja olivat de novo hypertensio (HTN), AKI(AkuuttimunuainenVahinkoa), kasvun kehittymistä sekä maksan ja munuaisten toimintaa seurataan jatkuvasti kolmen tai kuuden kuukauden välein avohoitoklinikalla.

Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos oli munuaisten toiminnan dynaamiset pitkäaikaiset muutokset LT: n jälkeen(maksansiirto)seerumin Cr: n, eGFR: n, albuminurian esiintymisen ja sonografisten muutosten arvioinnin mukaanmunuainenpituus. Toissijaisia tuloksia olivat GSD(Glykogeenin varastointisairaudet)taiwanilaisten geneettinen tutkimus, aineenvaihduntahäiriöiden korjaus ja vastaanottajien ikäsäädetyt kasvuparametrit (pituus, paino ja BMI) LDLT:n jälkeen(elävä luovuttajamaksansiirto).

Maksa elinsiirron hoitomunuainensairausAiheuttamaGlykogeenin varastointisairaudet

Leikkausta edeltävä arviointi, päätöksenteko ja LDLT(elävä luovuttajamaksansiirto)menettely

Leikkausta edeltävä arviointi sisälsi psykologisen tutkimuksen ja radiologisen arvioinnin sekä luovuttajan että vastaanottajan maksan verisuoni-sappianatomiasta maksatietokonetomografialla (CT) angiografialla, magneettikuvauksella ja kaikukuvauksella. Päätös siirtyä LDLT:hen(elävä luovuttajamaksansiirto)tehtiin viikoittaisissa monialaisissa kokouksissa.

Immunosuppressiohoito

Kaikki LDLT(elävä luovuttajamaksansiirto)kohortin potilaat saivat syklosporiini A:n (CyA), prednisoloonin ja atsatiopriinin ensimmäisen tavanomaisen kolminkertaisen immunosuppressio-ohjelman. Seerumin CyA-tavoitetasoja laskettiin vähitellen 1000:sta 100-150 ng/ml:aan ensimmäisen kuukauden aikana LDLT:n jälkeen(elävä luovuttajamaksansiirto). Prednisoloni vieroitettiin yhdestä kahteen vuoden aikana, ja atsatiopriini lopetettiin vuoden kuluttua LDLT: stä(elävä luovuttajamaksansiirto). Kun hyljintä tapahtui tai lapsipotilaat siirtyivät aikuisuuteen, CyA vaihdettiin käyttämään suun kautta takrolimuusia (FK) vaihtoehtoisena kalsineuriinin estäjänä (CNI). Potilaille, joilla oli kohonnut SCr seurannan aikana, rakamysiinin (mTOR) estäjän nisäkäskohde annettiin keskushermoston tilalle munuaisten toiminnan säilyttämiseksi.

DNA:n uuttaminen ja Sangerin sekvensointi

Kaikkien yhdeksän GSD-I: n genominen DNA (Glykogeenin varastointitaudit-1)potilaat uutettiin kokoverestä käyttäen Gentra Puregene Blood Kitiä (QIAGEN), jota seurasi valmistajan protokolla. Alukkeet suunniteltiin potilaan DNA:n G6PC- ja SLC37A4-geenin eksonisekvensointiin (lisätiedosto 1:Taulukko S1). Polymeraasiketjureaktio (PCR) suoritettiin käyttämällä T100-lämpösykliä (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) fast-run"Advanced Taq Master Mix (Protech, Taiwan). PCR-tuotteet sekvensoitiin sitten ABI3730 DNA-sekvensserillä (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Cistanche ravitsee munuaisia ja parantaa munuaisten toimintaa

Tilastollinen analyysi

Tiedot kerättiin ja analysoitiin IBM SPSS:n version 20 tilasto-ohjelmistolla (IBM Corporation, Armonk, NY). Laadulliset muuttujat molemmissa GSD:ssä(Glykogeenin varastointisairaudet)ja BA-ryhmät ilmaistiin tapahtumien tiheydenä ja kumulatiivisena esiintyvyytenä (prosentteina) ja niitä verrattiin chi-neliötestillä. Kvantitatiiviset muuttujat ilmaistiin niiden mediaanilla vaihteluvälillä ja verrattiin Mann-Whitney U -testillä. Ennen LT:tä(maksansiirto)ja LT:n jälkeen(maksansiirto)tietoja verrattiin Wilcoxonin allekirjoitetun sijoitustestin avulla. EGFR:n (keskiarvo±2 SSD:iden) vuosimuutos ryhmiteltiin ja laskettiin yleistetyllä arviointiyhtälöllä. Maissitärkkelyksen aloittamisiän ja mikro-albuminurian välinen yhteys suoritettiin Spearmanin testillä. P-arvo<0.05 was="" considered="" statistically="">

KLIKKAA TÄSTÄ OSAAN II.