Translationaaliset todisteet litiumin aiheuttamasta aivojen plastisuudesta ja neurosuojauksesta neuropsykiatristen häiriöiden hoidossa

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 ja Francesco Fornai

Kasvava näyttö osoittaa litiumin (Lit) tehokkuuden neuropsykiatriassa, mikä viittaa päällekkäisiin mekanismeihin, joita esiintyy erillisissä hermosolupopulaatioissa. Itse asiassa sama reitti riippuen siitä, mikä piiri toimii, voi osua psykiatriseen ja/tai neurologiseen alueeseen, Lirestores sekä neurotransmissio että aivojen rakenne paljastaen, että psykiatrisilla ja neurologisilla häiriöillä on yhteisiä dysfunktionaalisia molekyyli- ja morfologisia mekanismeja, joihin voi liittyä erilaisia ​​aivopiirejä. annetaan yleiskatsaus terapeuttisesta/hermoja suojaavaLitin vaikutukset erilaisiin neuropsykiatrisiin häiriöihin korostaakseen yhteisiä molekyylimekanismeja, joiden kautta Li tuottaa mielialaa stabiloivia vaikutuksiaan ja missä määrin nämä ovat päällekkäisiä erilaisten aivojen piirien plastisuuden kanssa. Valaiset mielialaa stabiloivat vaikutukset ovat ilmeisiä tyypillisessä kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä (BD), jolle on ominaista manian tai hypomanian syklinen kulku, jota seuraavat masennusjaksot, kun taas sen teho on heikompi päinvastaisessa mallissa. Keskitymme tässä hermostomuutoksiin, jotka voivat olla psykostimulanttien aiheuttaman psykoottisen kehityksen taustalla, ja herkistymisprosessin kautta, mitkä piirteet ovat yhteisiä BD:ssä ja muissa psykiatrisissa häiriöissä, mukaan lukien skitsofrenia. Li:n monet toiminnot korostetaan tässä sen poikkeuksellisen farmakologian osoittamiseksi, mikä voi auttaa selventämään sen vaikutusmekanismeja. Nämä voivat toimia oppaana kohti usean lääkkeen strategiaa. Ehdotamme, että herkistymisen alkaminen tietyssä BD-alatyypissä voi ennustaa Li:n terapeuttisen tehon. Tämä malli voi auttaa päättelemään BD:ssä mitkä molekyylimekanismit ovat olennaisia ​​Lit:n terapeuttisen tehon kannalta.

Cistanchella on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

JOHDANTO

Litium (Li plus ) on edelleen "kultastandardi" farmakologinen aine sekä tyypin I että tyypin II kaksisuuntaisten mielialahäiriöiden (BD) hoitoon ja uusiutumisen ehkäisyyn. Se on myös tehokas itsemurhakäyttäytymisen ehkäisyssä vakavan masennuksen aikana. Vahvasta tehostaan ​​huolimatta Li plus -valmistetta annettiin viime vuosina yhä harvemmin toksisuuden ja seerumin pitoisuuksien seurantatarpeen vuoksi turvallisten terapeuttisten annosten tiukasti ylläpitämiseksi [1–5]. Kuitenkin vaihtoehtoisia menetelmiä alhaisten mutta tehokkaiden terapeuttisten Li plus -annosten antamiseksi on kehitetty [6]. Sen lisäksi, että se on tehokas psykiatristen häiriöiden oireiden hoidossa ja ehkäisyssä, Li plus tuottaahermoja suojaavavaikutukset moniin hermosolupopulaatioihin, jotka ovat mukana sekä käyttäytymiseen että motoriikkaan liittyvissä piireissä.

Itse asiassa yhä useammat todisteet ovat keskustelun kohteena, mikä osoittaa Li:n ja sen tehonneurodegeneratiivisiahäiriöt, jotka viittaavat yhteisiin solunsisäisiin mekanismeihin, joita esiintyy erillisissä hermosolupopulaatioissa. Tämä koskee Alzheimerin tautia (AD), amyotrofista lateraaliskleroosia/frontotemporaalista dementiaa (ALS/FTD) ja Parkinsonin tautia (PD) [4, 7].

Näiden mekanismien tuntemus voi valaista erilaisten psykiatristen ja neurologisten häiriöiden patogeneesiä ja neuropatologiaa. Li plus:n molekyylimekanismit sisältävät klassisia farmakologisia kohteita, kuten solun pintareseptoreita tai välittäjäaineiden modulaatiota, toissijaisia ​​lähettijärjestelmiä, entsyymikaskadeja ja transkriptiotekijöitä [1, 8].

Tässä on yleiskatsaus terapeuttisesta c/hermoja suojaavaLi plus:n vaikutuksia erilaisiin neuropsykiatrisiin häiriöihin korostaakseen yhteisiä molekyylimekanismeja, joiden kautta Li plus tuottaa mielialaa stabiloivia vaikutuksiaan ja missä määrin tämä on päällekkäistähermosolujen suojauserilaisissa aivopiireissä. Itse asiassa samanlaiset solumuutokset riippuen siitä, mitkä piirit tapahtuvat, voivat kuulua joko psykiatriseen ja/tai neurologiseen alueeseen.

YLEINEN KATSAUS LI plus:N MOLEKUULIMEKANISMEISTA

Jotkut Li plus:n vaikutukset liittyvät fysikaalis-kemialliseen palautuvaan kilpailuun magnesiumionin (Mg2 plus) kanssa tietyissä katalyyttisissä proteiinidomeeneissa, jotka osallistuvat substraatin fosforylaatioon. Todisteet osoittavat Li plus:n kyvyn inhiboida Mg2 plus -riippuvaisia ​​entsyymejä syrjäyttämällä Mg2 plus sen sitoutumiskohdista, mikä vähentää entsyymin stabiilisuutta ja aktiivisuutta [9]. Siten Li plus:n farmakologiset vaikutukset riippuvat enimmäkseen vastavuoroisesta Li plus /Mg2 plus -suhteesta [10]. Nämä vaikutusmekanismit lisäävät Li plus:n [11] monipuolista farmakologiaa sekä sen monia kohteita.

Li plus:n ja Mg2 plus:n välinen sitoutumiskilpailu substraattientsyymikohdissa moduloi useiden entsyymien aktiivisuutta solunsisäisillä reiteillä, jotka osallistuvat biokemiallisiin vaikutuksiin, jotka ovat merkityksellisiä sekä neuropsykiatrisille ettäneurodegeneratiivisiahäiriöt. Näitä ovat inositolimonofosfataasi (IMPaasi), Akt/ -arrestiini-2 ja glykogeenisyntaasikinaasi-3 (GSK-3 ). Siellä on

Kuva 1 Yksityiskohtainen piirustus litiumin hienomolekyylisistä mekanismeista tietyissä solukohteissa. Litium estää PI-sykliä, joka aktivoituu G-kytkettyjen välittäjäainereseptoreiden (GPCR) stimulaation jälkeen. PLC välittää fosfatidyyli-inositoli 4:n, 5-bisfosfaatin (PIP2) hydrolyysin toissijaiseksi lähettiaineen diasyyliglyseroliksi (DAG) ja inositolitrifosfaatiksi (IP3), jotka puolestaan ​​aktivoivat alavirran signalointireittejä, mukaan lukien proteiinikinaasi C:n (PKC) ja IP3:n. reseptori (IP3R) / ER stressi / laskostumaton proteiinivaste (UPR). Tarkemmin sanottuna litium estää (a) inositolin (I) takaisinoton sekä IMPaasin ja IPaasin (b), mikä johtaa IP3:n (c) yleiseen ehtymiseen. Tällä tavalla litium estää autofagian heikkenemistä ja apoptoosia, jotka ovat sitoutuneet IP3R:ään liittyvään ER-stressiin, massiivista Ca2 plus vapautumista ER:stä, epänormaalia UPR:ää sekä väärin laskostuneiden / laskostumattomien proteiinien ja vaurioituneiden mitokondrioiden kertymistä (d). Epänormaali UPR koostuu esimerkiksi TRAF/JNK:n ja XBP1:n lisääntymisestä, mikä edistää apoptoottisia tapahtumia heikentäen samalla autofagiaa. Samaan aikaan litium estää PKC:tä ja GSK3:a (e) estämällä mahdollisesti haitallisia vaikutuksia, jotka laukeavat näiden reittien jälkeen. Näitä ovat (f) vaurioituneista mitokondrioista vuotaneiden reaktiivisten happilajien (ROS) kerääntymisestä johtuva oksidatiivinen stressi ja ydintekijän erytroidi 2:een (NFE2) liittyvän tekijän 2 (NRF2) säätely, joka antioksidanttisten vaikutustensa lisäksi liittyy myös mitofagiaan ja mitokondrioiden syntymiseen; g) neurotrofisten aineiden transkriptio on heikentynyt,hermoja suojaavaja antioksidanttigeenit, kuten BDNF, VEFG, Bcl-2 ja NRF2, jotka sen sijaan palauttaa litium sekä GSK3:n eston että GPCR:istä alavirtaan sijoitetun CREB-transkriptiotekijän aktivoinnin kautta; (h) pro-inflammatoristen sytokiinien tuottaminen, jotka ovat taustalla aktivoitujen B-solujen (NF-k) -reitin STAT/interferoni-gamma (INF)/nukleaarinen tekijä kappa-kevytketjun tehostaja; ja (i) hyperfosforyloidun tau:n kertyminen, joka on sitoutunut sytoskeletaalin muutoksiin ja autofagian heikkenemiseen.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >On arvioitu, että 3000 ihmisen proteiinia, joihin Li plus voi vaikuttaa [17]. Tämä kyky vaikuttaa lukuisiin molekyyleihin, joista jokaisella on toiminnallinen merkitys, tekee Lista sekä tehokkaan farmakologisen aineen ja arvokkaan työkalun kliinisessä ja prekliinisessä tutkimuksessa.

Viime vuosikymmeninä on saatu näyttöä siitä, että Li plus estää useita fosfataaseja toimimalla kilpailukyvyttömänä ja ei-kilpailevana inhibiittorina. Vaikka Li plus -indusoidun fosfataasin eston mekanismeja ei ole vielä täysin paljastettu [18, 19], IMPaasin ja inositolipolyfosfaatti-1-fosfataasin (IPPaasin) kilpailukyvytön esto on äskettäin ehdotettu [19, 20]. IMPaasin ja IPAasin esto alentaa merkittävästi inositolitrifosfaatin (IP3) tasoa, mikä puolestaan ​​moduloi monia solunsisäisiä reittejä, joiden tiedetään olevan merkityksellisiä sekä neuropsykiatrisille että degeneratiivisille häiriöille, kuten autofagialle [1].

Useat välittäjäaineet, mukaan lukien dopamiini (DA), norepinefriini ja serotoniini, toimivat G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien kautta. Siten Li plus:n vaikutukset inositolisykliin voivat muuttua reseptoriaktiivisuuden muuttumiseksi monoamiinistimulaation jälkeen, mikä puolestaan ​​voi heikentää välittäjäaineiden tehokkuutta ja siten indusoida synaptista stabiloitumista [10].

Huomattavaa on, että Li plus stimuloi myös geeniekspressiota, mukaan lukien aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä (BDNF) ja verisuonten endoteeli

kasvutekijä (VEGF). Alhaiset BDNF-tasot masennus- ja maanisten vaiheiden aikana kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilailla [21] on raportoitu kumoavan Li plus -hoidon. Tämän mukaisesti Li plus- ja BDNF-plasmatasot liittyvät toisiinsa [22]. Li plus säätelee myös tulehdusprosesseja ja vaimentaa tulehdusta edistävää vastetta. Yksityiskohtaisesti se vähentää lipopolysakkaridien aiheuttamaa tulehdusta gliasoluissa [23] ja vähentää interleukiini-1 beetan ja tuumorinekroositekijä-alfan tuotantoa. Li plus:n kyky säädellä tulehdusta on tärkeä sen farmakologisten vaikutusten kannalta, koska tulehdusprosesseilla on ratkaiseva rooli sekäneurodegeneraatioja mielialahäiriöt [24, 25].

Li plus kohdistuu laskostumattomaan proteiinivasteeseen (UPR) liittyviin tapahtumiin, kuten endoplasmiseen retikulumiin (ER) stressiin, eksitotoksisuuteen ja autofagian toimintahäiriöön joko synapseissa tai solujen sisällä. Tämän odotetaan indusoivan neuroplastisuutta, joka vaikuttaa käyttäytymiseen ja motoriseen toimintaan päällekkäisten mekanismien kautta eri aivoalueilla (kuva 1).

UPR-aktivaatio indusoi autofagiaa [26, 27], joka torjuu ER-stressiä hajottamalla proteiiniaggregaatteja ja organelleja, mukaan lukien vaurioituneet mitokondriot, tumakalvo ja ER. Lisäksi Li plus pelastaa autofagian epäonnistumisen, josta usein raportoidaanneurodegeneratiivisiasairaudet, mukaan lukien PD, AD, tauopatiat, ALS ja Huntingtonin tauti [7, 12, 25, 28–42]. Samoin autofagian on usein raportoitu olevan säädellyt monissa psykiatrisissa häiriöissä.

Autofagia on fylogeneettisesti konservoitunut eukaryoottisolujen puhdistusjärjestelmä, jolla on tärkeä rooli solujen homeostaasissa [36]. Se erotetaan makroautofagiasta, mikroautofagiasta ja kaperonivälitteisestä autofagiasta, jotka kaikki edistävät lysosomista riippuvaa substraatin hajoamista [37]. Autofagia voidaan indusoida useilla kaskadeilla, joista yksi, jota hallitsee rapamysiinikompleksin 1 (mTORC1) nisäkäskohde, on tärkeä rooli. mTOR-kompleksi edustaa fosfoinositidi-3-kinaasi/fosfataasin ja tensiinihomologi/Akt-reitin alavirran substraattia.

5'-AMP-aktivoidun proteiinikinaasin aktivaatio ja GSK3- [8, 41] esto ovat muita hyvin tunnettuja reittejä, jotka ohjaavat autofagian alkamista.

Sen lisäksi, että autofagia hajottaa hapettuneita/väärin laskostuneita proteiineja ja vaurioituneita organelleja, se moduloi avainsolujen toimintoja hermoputken ja synapsien kehityksestä välittäjäaineiden vapautumiseen ja synaptiseen plastisuuteen sekä hermotulehdukseen ja immuniteettiin [4, 43].

Vaikka Li plus inhiboi GSK-3 , joka vähentää autofagiaa mTOR-aktivaation kautta, Li plus:n vallitseva vaikutus on mTOR-riippumaton autofagian aktivaatio, koska Li plus inhiboi voimakkaasti IMPaasia [7, 44]. Tämän mukaisesti inositolin vähenemisellä on mielialaa stabiloivia vaikutuksia [1, 42], kun taas tauopatioissa Li plus:lla voi olla kaksinkertainen suojaava rooli estämällä GSK-3 [45], mikä tuottaa vahvaa autofagiasta riippumatonta.hermoja suojaavavaikutukset ja taun kertymisen estäminen autofagian aktivoitumisen kautta ([46], kuva 1).

Autofagian aktivaation odotetaan puhdistavan vaurioituneet mitokondriot (mitofagia), ja samaan aikaan lisääntyvä mitokondrioiden synty nopeuttaa mitokondrioiden kiertoa, mikä parantaa mitokondrioiden toimintaa. Li plus -indusoitu mitokondrio ja mitofagia esiintyy sekä endoteelisoluissa [47] että erityisesti eri hermosolutyypeissä [27, 34].

Tällainen vaikutus, joka on selvästi ratkaisevaneurodegeneraatio, koskee myös mielialahäiriöitä, koska mitokondrioiden toimintahäiriöitä on raportoitu kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilailla [48, 49].

Siten, vaikka otetaan huomioon vahvat terapeuttiset vaikutukset mielialahäiriöihin, on todennäköistä, että autofagia on keskeisessä asemassa sen antimaanisessa ja masennuslääkkeessä. Tämä ei ole yllättävää, kun otetaan huomioon, että useilla autofagiaa indusoivilla lääkkeillä, jotka on merkitty muiden terapeuttisten indikaatioiden kanssa, on mielialaa stabiloivia vaikutuksia (eli valproaatti, rapamysiini, [46]). Samoin useiden psykotrooppisten lääkkeiden erityinen teho mielialahäiriöihin voi osittain liittyä autofagiaa indusoiviin vaikutuksiin [50–52].

LITIUMIANEURODEGENERATIIVINENJA PSYKIATRIA

cistanche tubolosan edut: suojaa hermosoluja

HÄIRIÖT

Neurodegeneratiivinenhäiriöt: AD ja PD ja ALS/FTD

Yhä useammat todisteet viittaavat siihenhermoja suojaavaLi plus:n vaikutukset. Potilailla, joilla on BD, joille on annettu pitkäaikaista Li plus -yhdistelmää, on pienempi riski saada dementia, mukaan lukien AD [53, 54]. Meta-analyysitutkimus [55] osoittaa, että Li plus -hoito vähentää merkittävästi kognitiivista heikkenemistä lumelääkkeeseen verrattuna, mikä osoittaa, että Li plus voi olla hyödyllinen kognitiivisen toiminnan edistämisessä.

suorituskyky potilailla, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI) ja AD.

Li plus voi toimia useissa vaiheissa biokemiallisissa kaskadeissa, jotka liittyvät AD:n alkamiseen ja etenemiseen (kuvio 1). Esimerkiksi GSK-3:n esto voi estää patologista lisääntynyttä entsyymiaktiivisuutta, jota esiintyy potilailla, joilla on MCI ja AD [56]. GSK-3 osallistuu amyloidogeneesiin ja tau-fosforylaatioon, joita prekliinisellä tasolla inhiboi Li plus antaminen [57]. Jälleen Li plus:n aiheuttama autofagia voi estää autofagian suppressiota, jota on odotettavissa AD-potilailla, koska mTOR-aktiivisuus lisääntyy asteittain taudin kulun aikana [35, 58]. Lisäksi Li plus edistää neurotrofisten tekijöiden synteesiä ja vapautumista, erityisesti BDNF:n ja VEGF:n, joiden lisääntynyt saatavuus suojaa hermosoluja neurotoksisilta loukkauksilta, stimuloi hippokampuksen neurogeneesiä ja lisää synaptista plastisuutta [2]. Itse asiassa BDNF-polymorfismien on raportoitu lieventävän prekliinisen AD:n A-peräistä kognitiivista heikkenemistä [59], ja BDNF vähentää A:ta aivoissa [60]. Kuitenkin lyhyt puoliintumisaika ja kyvyttömyys ylittää veri-aivoeste heikentää BDNF:n terapeuttista potentiaalia [61].

Tällaisen rajoituksen voittavat pienet molekyylit, kuten BDNF-mimeettiset yhdisteet, jotka pystyvät suojaamaan primaarisia hermosoluja A:n aiheuttamalta toksisuudelta ja edistämään synaptogeneesiä [62]. Lisäksi Li plus pystyy aktivoimaan tehokkaasti molekyylireitin, mikä lisää BDNF-synteesiä [10] On syytä huomata, että eläinmalleilla on keskeinen rooli AD-tutkimuksessa, mikä myös edistää kliinisiä tutkimuksia potilailla arvioidakseen Li plus -tehokkuutta vastakkaisissa A- ja tau-patologioissa [10]. 63].

ALS on motoristen hermosolujen sairaus, joka kuuluu ryhmään neurologisia häiriöitä, jotka vaikuttavat selektiivisesti kehon vapaaehtoisia lihaksia ohjaaviin motorisiin hermosoluihin. ALS voidaan luokitella familiaaliseksi tai satunnaiseksi sen mukaan, onko suvussa esiintynyt tautia vai ei. Vaikka perheen määritelmästä ei ole yksimielisyyttä, useiden geenien katsotaan aiheuttavan taudin.

Li plus on parantanut motorisia oireita viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Siten kliinisessä tutkimuksessa Li plus -hoito 15 kuukauden ajan osoitettiin olevan turvallinen ja yhdistetty merkittävästi hitaampaan taudin etenemiseen ja kuolemaan [28]. G93A-hiirimallissa osoitettiin merkittävää neurosuojaa, johon liittyi viivästynyt taudin puhkeaminen ja pidentynyt elinikä [28]. On syytä huomauttaa, että useita ALS-geenisiä hiirimalleja on kehitetty [64]. Vaikka ne ovatkin erittäin hyödyllisiä prekliinisissä tutkimuksissa, ne edustavat osittain patologiaa ja litiumin tehokkuus näissä malleissa ansaitsee lisätutkimuksen [65].

Päivittäiset Li plus -annokset, jotka johtavat plasmapitoisuuksiin, jotka vaihtelevat välillä {{0}},4–0,8 mM, hidastavat taudin etenemistä pienessä ryhmässä ALS-potilaita [28]. Tämä vahvistettiin lisäksi kerrostetussa tutkimuksessa ALS-potilailla, joilla oli UNC13A-variantti, jossa Li plus kaksinkertaistaa eloonjäämisajan [29], kun taas heterogeenisessä ALS-populaatiossa nämä Li plus:n suojaavat vaikutukset ovat kyseenalaisia. Näin ollen on selvää, kuinka Li plus vaikuttaa useisiin kohteisiin, jotka kaikki todennäköisesti edistävät ALS:n paranemista, kuten autofagia, johon liittyy Li plus estävä vaikutus GSK- 3- ja IP3-kiertoon tai gliasolujen aktivaation tukahduttaminen selkäytimessä [4].

Li plus indusoi autofagiaa torjumaan ER-stressiä ja muuttunutta UPR:ää ja pelastaa autofagian epäonnistumisen sekä ALS/FTD:ssä että BD:ssä [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Huomionarvoista on, että UPR-markkerien (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 ja CHOP) on osoitettu ennustavan Li plus vastetta kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilailla [70].

Li plus -responsiiviset psykiatriset häiriöt, kuten BD, masennus ja ahdistuneisuus, voivat usein edeltää ALS/FTD:tä, ja potilailla, joilla on psykiatrisia häiriöitä, jotka saavat säännöllisesti Li plus -hoitoa, ALS:n ja dementian esiintyvyys on vähentynyt [73].

Tämä todiste osoittaa sen jälleen kerranneurodegeneratiivisiasairauksilla ja mielialahäiriöillä voi olla yhteisiä hermomekanismeja, joissa Li plus toimii terapeuttisena, mikä viittaa vahvasti siihen, että nämä mekanismit ovat ratkaisevia etiologiassa.

Li plus -tehoa PD:ssä on tutkittu huonosti, ja tulokset osoittavat, että se ansaitsee merkittäviä kliinisiä tutkimuksia lupaavan hermosolujen suojauksen varmistamiseksi, kuten kokeelliset mallit ehdottavat.

Parkin-mutanttisiirtogeenisessä hiiressä pienet annokset Li plus estävät motorisia heikkenemistä sekä dopaminergistä aivojuovion rappeutumista, parkin-indusoitua striataalista astroglioosia ja mikrogliaaktivaatiota. Nämä tulokset vahvistavat edelleen Li plus:n mahdollisena PD:n hoitona [74]. Ensi silmäyksellä tämä saattaa kuulostaa oudolta, koska Li plus estäen DA:n tuottaman herkistymisen [75] odotetaan heikentävän pitkäaikaisen L-DOPA-vasteen tehokkuutta, joka on tärkeä osa L-DOPA:n oireenmukaista vaikutusta. Siten Li plus:n oireeton häiriö PD:n kanssa voi piilottaa Li plus:n tuottaman sairautta modifioivan vaikutuksen, joka vaikuttaa autofagiasta riippuvaisiin jatkuviin rappeutumisvaiheisiin [7, 69].

Alfa-synukleiini, autofagian pääsubstraatti, kerääntyy Lewyn kappaleisiin, joita esiintyy enimmäkseen substantia nigra pars compactan [76] säästyneissä dopaminergisissä hermosoluissa sekä ekstranigraalisissa neuronipopulaatioissa [77].

Lisäksi Atg7:n geneettinen ablaatio erityisesti DA-neuroneissa toistaa täysin PD-patologian, mukaan lukien alfa-synukleiinilla värjättyjen Lewy-kappaleiden muodostumisen. On saatu näyttöä autofagian keskeisestä roolista DA:hen liittyvissä sairauksissa [78] ja Li plus:n mahdollisena PD:n hoitona [4].

Psyykkiset häiriöt: BD, vakava masennushäiriö (MDD) ja skitsofrenia

Li plus:n on johdonmukaisesti raportoitu vähentävän tehokkaasti itsemurhariskiä sekä unipolaarisilla että kaksisuuntaisilla potilailla [83] ja mahdollisesti vaikuttaa GABA:han [67] aggressiivisuuden ja impulsiivisuuden moduloimiseksi [84–86] autofagian kautta [87]. .

Li plus ei ole tehokas skitsofreniassa, kuten viime vuosikymmenien kirjallisuudessa on dokumentoitu (katso [86]). Vaikka Li plus -valmistetta annetaan yhdessä tiettyjen psykoosilääkkeiden kanssa joidenkin sivuvaikutusten lievittämiseksi, tämä ei tarkoita, että Li plus olisi tehokas skitsofrenian hoidossa [88, 89]. Tämä saattaa kuulostaa odottamattomalta, koska skitsofrenialla ja BD:llä on yhteisiä toiminnallisia ja oireenmukaisia ​​piirteitä. Itse asiassa tämä terapeuttinen ero vahvistaa sen, mitä Emil Kraepelin alun perin osoitti, joka vuonna 1899 erotti "dementia praecoxin" (kutsutaan edelleen skitsofreniaksi) "maanis-depressiivisesta", "maanis-depressiivisestä hulluudesta" ja maanis-masennushäiriöstä, jota nykyään kutsutaan nimellä BD. . Tällainen ero säilyy tällä hetkellä joistakin ristiriitaisista hypoteeseista huolimatta [90].

Emme halua käsitellä tällaista nosografista kysymystä; haluamme pikemminkin korostaa, kuinka Li plus:n ristiriitaiset vaikutukset näissä häiriöissä voivat riippua erilaisista molekyylimekanismeista, jotka toimivat skitsofreniassa verrattuna BD:iin, erillisten molekyylikohteiden vuoksi

Tämä on ratkaiseva seikka, koska skitsofrenialla ja BD:llä on yhteisiä käyttäytymis- ja välittäjäainemuutoksia (esim. DA ja glutamaatti). Lisäksi näiden sairauksien välillä on osoitettu geneettisiä korrelaatioita ja yhteisiä geenejä [91–93].

Nämä yhtäläisyydet viittaavat siihen, että näillä häiriöillä on joitain päällekkäisiä vaiheita molekyylimekanismeissaan. Kuitenkin se yksinkertainen tosiasia, että Li plus on huonosti tai ei ole tehokas skitsofreniassa, pakottaa tutkimaan, mitkä Li plus -riippuvaiset tai Li plus -riippumattomat molekyylireitit ovat BD:ssä verrattuna skitsofreniaan, vastaavasti [94, 95].

Miksi sitten Li plus on tehokas BD:ssä ja sen teho on huono, jos ollenkaan, skitsofreniassa? Keskustelemme tällaisesta erosta osoittamalla BD:n pyöräilyluonnetta verrattuna skitsofrenian etenemiseen.

On tärkeää huomata, että molekyylireitit, jotka liittyvät herkistymisilmiöön, ovat ratkaisevia skitsofreniassa, BD:ssä sekä väärinkäytettyjen psykostimulanttien psykotogeenisissa vaikutuksissa. Itse asiassa BD:n syklinen luonne voi olla avainasemassa erityisessä herkistymismallissa, joka kehittyy tällaisessa häiriössä, toisin kuin etenevä eteneminen, joka muuten tapahtuu skitsofreniassa.

Li plus tukahduttaa tai hidastaa tehokkaasti psykostimulanttien aiheuttamaa herkistymistä [96] vaikuttamalla joihinkin yhteisiin mekanismeihin, jotka myös jakavat skitsofrenian ja BD:n.

Vaikka molemmilla häiriöillä on yhteisiä herkistymismekanismeja, vain BD on herkkä Li plus:lle, joka on edelleen etsimässä selitystä.

Ehdotamme, että molemmissa häiriöissä esiintyy herkistymisprosessia, vaikka tällaisen herkistymisen aika vaihtelee, mikä selittää samanlaisen farmakologisen manipulaation erilaiset tulokset.

Herkistyminen on prosessi, jossa toistuva ajoittainen altistuminen tietylle ärsykkeelle, kuten stressille, traumalle tai psykostimulanteille, johtaa tehostettuihin käyttäytymisvasteisiin myöhemmässä altistumisessa [97–99].

Käyttäytymisherkistymisen esiintymisen BD-potilailla on ehdotettu selittävän uusiutumista ja käyttäytymishäiriön etenemistä [97, 100].

Psykostimulanttien vaikutukset ovat tärkeitä tutkittaessa molekyylimekanismeja, jotka toimivat psykiatrisissa häiriöissä tapahtuvassa herkistymisprosessissa, joka on yhteinen skitsofrenialle ja BD:lle. Itse asiassa, kun psykostimulantteja käytetään kroonisesti väärin, psykoottisia tai maanisia oireita voi esiintyä, mikä edelleen todistaa näissä häiriöissä toimivien molekyylimekanismien välisen järjettömän päällekkäisyyden.

Siksi keskitymme tässä psykostimulanttien vaikutuksiin huumeiden väärinkäytön ja psykoottisen kehityksen taustalla oleviin hermostollisiin mukautuksiin korostaaksemme herkistymisprosessin kautta, mitkä piirteet ovat yhteisiä tai eivät skitsofrenian ja BD:n välillä.

Li plus, dopamiiniin liittyvä herkistyminen ja solujen puhdistusjärjestelmät

Amfetamiinin (AMPH) toistuva antaminen indusoi käyttäytymiseen liittyvää herkistymistä paljastaen sopivan maanisen prekliinisen mallin [101–103]. Psykostimulanttien psykologiselle stressille herkistymisen translaatiopätevyyttä [97, 104–106] tukee myös niiden hermostovaikutusten päällekkäisyys, erityisesti dopaminergisen siirtymisen suhteen. Tämä saattaa myös selittää, miksi AMPH aiheuttaa maanisia oireita sekä terveillä vapaaehtoisilla että BD-potilailla [107].

Prekliinisen mallin krooninen kokaiini aiheuttaa käyttäytymisen herkistymistä ja alentaa -kateniinitasoja prefrontaalisessa aivokuoressa, amygdalassa ja selän aivojuoviossa. Vastaavasti GSK-3-aktiivisuustasot näillä alueilla lisääntyvät [108]. Li plus -hoito pelastaa kateniinitasot ja estää kokaiinin aiheuttaman herkistymisen [108]. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​Li plus -indusoidun GSK-3:n eston ja sitä seuraavan -kateniinitasojen nousun kanssa. Kuitenkin vastakkaiset tulokset osoittavat kohonneita kateniinitasoja nucleus accumbensissa, mikä vastaa kokaiinin herkistymisen ilmentymistä. Molemmat ilmiöt pelastettiin Li plus -annolla [109, 110], mikä muodostaa skenaarion, jossa Li plus -vaikutukset näyttävät ristiriitaisilta.

Välittäjäaineiden mahdollista osallistumista on ajateltu selittämään näitä eroja ja hermoverkkojen roolia, joissa aivoalueiden väliset vastavuoroiset vaikutukset voivat vaikuttaa niihin eri tavalla [109].

Metamfetamiini (METH) samoin kuin muut psykostimulantit aiheuttavat yleensä psykooseja, joilla on skitsofrenian kaltaisia ​​oireita. Tällainen vaikutus tekee METH:n käytöstä/väärinkäytöstä yleisesti katsottavan skitsofrenian kokeelliseksi malliksi. Korkea pre-synaptinen DA-synteesi ja vapautuminen ovat ominaisia ​​skitsofrenialle [111–113]; samoin METH:n psykostimulantit perustuvat lisääntyneeseen DA-synteesiin ja massiiviseen DA:n vapautumiseen limbisilla ja dorsaalisilla striataalisilla alueilla sekä postsynaptisten DA-reseptorien (DAR), pääasiassa D1-alatyypin (D1Rs) epänormaaliin stimulaatioon [114, 115]. Toisaalta skitsofreniapotilaat ovat yliherkkiä ja yliherkkiä AMPH:ille [98, 111]. METH säätelee useita skitsofrenialle alttiusgeenejä, kuten DISC1, NRG1/ErbB4 ja CRMP2, joiden tiedetään osallistuvan presynaptisen DA:n vapautumisen tai postsynaptisten D1R:ään liittyvien kaskadien säätelyyn. Huomionarvoista, että ne kaikki konvergoivat mTOR-signalointiin, joten D1R:n epänormaali stimulaatio aktivoi merkittävästi mTOR:ta, joka estää autofagiakoneistoa [116]. Tämä viittaa siihen, että muuttuneet mTOR- ja heikentyneet autofagiareitit muodostavat yhteisen keskipisteen

psykostimulanttien aiheuttama neuroplastisuus ja skitsofrenia. METH heikentää ubikvitiini-proteasomijärjestelmän (UPS) toimintaa,

joka on suurelta osin riippuvainen DA:sta [117–122]. Proteasomi

Kuva 2 Litium, amfetamiiniin liittyvä herkistys ja solujen puhdistusjärjestelmät. Litium estää IMPaasia ja IPaasia sekä PKC:tä ja GSK3:a, jotka laukeavat dopamiinin GPCR:istä myötävirtaan. Tämä johtaa vähentyneeseen tuotantoon ja fosfo-tau/väärin laskostuneisiin proteiineihin ja solunpuhdistusjärjestelmien pelastamiseen, joita heikentää mTOR-hyperaktivaatio, joka on sijoitettu alavirtaan D1 DA-reseptoreista ja/tai epänormaalit määrät fosfo-tau:ta. Samanaikaisesti litium hajottaa GSK{8}}aktivoivat proteiinit -ARR ja PP2A niiden muodostamasta kompleksista GPCR:ien/AKT:n kanssa samalla kohdistaen ne hajoamiseen solunpuhdistusjärjestelmien toimesta. Tällä tavalla litium säätää dopamiinin epätasapainoa, joka ilmenee psykostimulanttien saannin/annon jälkeen, ja GPCR:iden ja niihin liittyvien alavirran signaalireittien epänormaali aktivaatio säätelee DA:n presynaptista vapautumista ja reseptoreita ja postsynaptisia DAR:eja. DAD2-reseptorin alatyypin (D2Rs) aktivoituminen edistää DA-riippuvaisten METH-indusoitujen käyttäytymismuutosten ilmentymistä myös -arrestiini 2:sta ( -arr2), AKT:sta ja proteiinifosfataasi-2A:sta (PP2A) koostuvan signalointikompleksin kautta. , joka Li plus on GSK-3:n suora estäjä ja estää myös GSK-3-aktiivisuutta solussa epäsuoran mekanismin kautta, johon liittyy Akt-aktivaatio. Li plus:n kyky häiritä -arr2-välitteistä Akt/GSK- 3-signalointia auttaa estämään tehostetun DA-lähetyksen käyttäytymisvaikutuksia (kuva 2, [123–127]).

D2R:t aktivoivat -arr2:sta, Akt:sta ja PP2A:sta koostuvan signalointikompleksin, joka aktivoi GSK-3 [123–126, 128, 129] ja edistää METH:n indusoimia DA-riippuvaisia ​​käyttäytymismuutoksia. Li plus vastustaa DA:hen liittyvää käyttäytymiseen liittyvää herkistymistä estämällä GSK-3 (Kuva 2, [123–127]). Kaikki GSK3:a aktivoivan kompleksin komponentit, mukaan lukien -arr2, AKT ja PP2A, ovat UPS-substraatteja, joiden esto, kuten METH ja DA, aktivoi GSK:n-3, kun taas näiden todisteiden perusteella ehdotamme, että herkistymisen esiintyminen BD:n alatyypissä voi olla merkityksellistä Li plus:n terapeuttisen tuloksen kannalta samassa BD-fenotyypissä. Tämä voi antaa mahdollisuuden päätellä, mitkä molekyylimekanismit ovat merkityksellisiä litiumin terapeuttisille vaikutuksille BD:ssä.

Li plus on tunnetusti erittäin tehokas BD1:ssä verrattuna hypomaaniseen vaiheeseen, joka luonnehtii tyypin 2 häiriötä (BD2). Vaikka tällaisen BD1:n ja BD2:n välisen eron hyödyllisyydestä ei jaeta yksimielisesti [132], se edustaa tärkeätä elementtiä Li plus:n toiminnan ymmärtämisessä yhdessä tylsistyneen Li plus:n tehokkuuden kanssa BD-masennusta maniaan verrattuna.

Todisteet Li plus terapeuttisesta tehosta BD1:ssä osoittavat selvästi, että sen vaikutus liittyy läheisesti häiriön erityispiirteeseen, nimittäin syklisyyteen. Itse asiassa on oikeutettua päätellä, että vaiheen aikana, jossa mania lisääntyy asteittain ("mania rising"), kuten käyttäytymisfenotyyppi ilmaistaan, Li plus:lla on jonkinlainen korkeampi "affiniteetti" [133] hermotapahtumiin, jotka kiihdyttävät "maaniaa". nousta."

Tähän affiniteettiin vaikuttavia tekijöitä tulisi etsiä "dynaamisista" järjestelmistä, joissa joukko molekyylikoneistoja olisi "palossa" huippuun asti. Itse asiassa oireyhtymä "kehittyy" progressiivisesti kohti maanisen vaiheen täydellistä ilmentymistä (kuvio 3). Tämän "dynaamisen" tilan molekyylitekijät ovat vakava ehdokas paljastamaan, mitkä mekanismit sallivat litiumin olla tehokkain BD1:n tässä vaiheessa.

Kuten edellä on raportoitu, herkistymistä ohjaavat DA:n välittymiseen liittyvät molekyylireitit, jolla on ratkaiseva rooli BD:ssä [134]. Aivojen DA "manian nousu" -vaiheen aikana on dramaattista ja aiheuttaa herkistymistä, kuten käyttäytymis-, hermo- ja farmakologiset todisteet osoittavat selvästi ([134], tarkastettavaksi).

Tärkeää on, että herkistyminen etenee eri tavalla eri sairauksissa. Siten, kuten myös käyttäytymismuutoksista käy ilmi, BD1:ssä manian huippu saavutetaan viikkojen ajallisessa järjestyksessä. Psykostimulanttien aiheuttama herkistyminen osuu samanlaiseen (jopa lyhyempään) ajalliseen ikkunaan. Skitsofreniassa prosessi, jota kutsutaan myös endogeeniseksi herkistymiseksi [135], kehittyy pidemmän ajan kuluessa.

cistanche phelypaes

Kussakin taudissa voidaan erottaa kaksi vaihetta etenemisen aikana: toinen johtaa hermotoiminnan muutokseen "huippuun asti", kun taas toinen stabiloi muuttuneen aktiivisuuden vakaan tilan, kun huippu on ohi. Itse asiassa BD:ssä maniavaihe palautuu kohti sopeutumista, joka johtaa seuraavaan vaiheeseen (eutymia tai masennus). Molekyylimekanismit ovat enimmäkseen päällekkäisiä näissä kolmessa sairaustilassa; Kuitenkin, koska ne esiintyvät eri ajan kuluessa, ne todennäköisesti osallistuvat monimuotoisiin ja spesifisiin molekyylireitteihin. Tällainen erilainen eteneminen voi selittää Li plus:n ehdollisen tehon sen antoaikaikkunan perusteella.

Sivussa tarkastelkaamme lyhyesti, että kun maaninen vaihe on ohi, jotkin "manian nousuun" liittyvät molekyylireitit ovat mukana myös masennuksen vaiheessa [126], mahdollisesti vastapainoksi herkistymisen säätöjen käänteismekanismien kautta. Tämä voi ylittää tarvittavan mukautuksen, mikä tuottaa tuloksen, joka on manian "vastakohta". Voidaan olettaa, että Li plus:n toiminta näillä reiteillä vastustaa masennusta; Siitä huolimatta biologinen substraatti, johon Li plus sitoutuu, ei ole tarpeeksi runsas, jotta stokastinen Li plus -sitoutuminen olisi riittävä lyhyessä ajassa. Tämä ei salli Li plus:n täysin ilmaista farmakologista aktiivisuuttaan. Tätä näkemystä tukevat prekliiniset todisteet, jotka osoittavat, että AMPH-vieroitus toistuvan annon jälkeen aiheuttaa masennusta muistuttavaa käyttäytymistä [99, 136]. Li plus voisi kuitenkin ylläpitää tylsistynyttä masennustilaa tasapainottamalla motivaatiojärjestelmien taustalla olevia hermomekanismeja, joita DA-transmissio säätelee [106, 134, 137].

Tämä eteneminen tuo mieleen BD:n arvostetun tutkijan Athanasios Koukopoulosin lauseen: "Mania on tuli ja masennus sen tuhka" [138, 139]. Tämä johtaa siihen, että harkitaan Li plus -toiminnan ratkaisevaa vaikutusta, nimittäin kykyä, kun maniavaihe on ohi (korjattu), ylläpitää toiminnallista tasapainoa, joka johtaa "vakautukseen".

On tärkeää ottaa huomioon, että terapeuttinen teho (vaikkakin merkittävällä prosentilla potilaista) on merkityksellinen BD1:ssä, monissa psykostimulanttiherkistystapauksissa, vaikka se käytännössä puuttuu skitsofrenian tapauksessa, kun sen teho on minimaalinen nopeassa pyöräilyssä ja BD2.

Tärkeimmät erot herkistymisessä näiden sairauksien välillä perustuvat muuttuneen biokemian, lääkeherkkyyden ja häiritsevän käyttäytymisen ajan kulumiseen ja intensiteettiin (vakavuuteen). Selkeimmät erot ajan kulussa esiintyvät BD1:n ja

skitsofrenian sekä hitaasti ja nopeasti pyörähtävän BD1:n välillä, kun taas maanisen fenotyypin oireiden voimakkuuden merkittävin ero on BD1:n ja BD2:n tai "sekatilojen" välillä [140].

Tärkeää on, että skitsofreniapotilailla havaittiin huomattava lisääntyminen DA-transmissiossa akuutin AMPH-altistuksen jälkeen verrattuna terveisiin kontrollihenkilöihin. Nämä vaikutukset olivat ilmeisiä potilailla, joilla sairaus alkoi ja jotka eivät koskaan olleet aiemmin altistuneet neurolepteille, tai potilailla, joilla oli sairauden pahenemisjakso, mutta ei remissiovaiheen aikana [111]. Nämä todisteet osoittavat, että skitsofreniapotilaalla esiintyy DA-hyperaktiivisuutta oireiden alkaessa, uusiutumisvaiheissa ja mahdollisesti prodromaalijakson aikana.

Tämä viittaa siihen, että merkittävä Li plus -tehokkuus BD1:ssä johtuu massiivisesta DA-aktivaatiosta, myöhemmästä herkistymisestä ja molekyylimekanismeista, jotka aktivoituvat paljon enemmän muihin sairauksiin verrattuna. DA-ylikuormituksen aktivoimat molekyylisubstraatit voisivat tarjota Li:lle sekä etuoikeutetun "kiinnityksen", joka johtaisi tehokkaaseen säätelytoimintaan ja puolestaan ​​tehokkaaseen hoitoon.

KESKUSTELU, RAJOITUKSET JA PÄÄTELMÄT

Tässä käsikirjoituksessa keskityimme Li plus:n terapeuttisiin vaikutuksiin korostaaksemme yhteisiä vaikutusmekanismeja erilaisissa neuropsykiatrisissa häiriöissä. Nämä mekanismit tarjoavat arvokasta tietoa, joka auttaa ymmärtämään niiden häiriöiden etiologiaa, joihin ne liittyvät, ja osoittavat mahdollisia terapeuttisia kehityssuuntia. Li plus moduloi useita biokemiallisia reittejä aivoissa, jotka liittyvät neuroplastisuuteen ja hermosolujen suojaamiseen.

Li plushermoja suojaavatoiminta perustuu useiden solunsisäisten reittien modulaatioon, jotka liittyvät ER-stressiin, mitokondrioiden toimintaan, Ca2 plus -toksisuuteen, UPR:ään ja autofagiaan. Vaikutukset autofagiakoneistoon ovat edelleen keskeisiä molekyylimekanismeja, jotka selittävät Li plus:n suojaavia vaikutuksianeurodegeneratiivisiasairaudet, mikä osoittaa, kuinka Li plus hyödyntää samanlaista molekyylikoneistoa modifioimaan eri alueisiin kuuluvien erilaisten häiriöiden kulkua.

Tällaisella molekyylikoneistolla voi olla ahermoja suojaavaja neurotrofinen vaikutus AD:hen ja muihin degeneratiivisiin dementioihin. Itse asiassa GSK{0}}-aktiivisuuden lisääntyminen, jota Li plus estää,

esiintyy AD:ssa.

Autofagiasta riippuvaisen väärin laskostuneiden proteiinien käsittelyn epäonnistuminen estää näiden soluun kerääntyvien substraattien puhdistuman. Siksi taustalla on yhteinen patogeneesineurodegeneratiivisiahäiriöt on yhdistetty mTOR-aktivaatiosta johtuvaan autofagian estoon. Li:ssä ja suojaavissa vaikutuksissa on mukana yhteisiä mekanismejaneurodegeneratiivisiaALS/FTD-sairaus, mikä on osoittanut motorisen toiminnan merkittävän paranemisen Li plus -hoidolla viimeisen kahden vuosikymmenen aikana kliinisissä ja prekliinisissä tutkimuksissa.

Li plus -ominaisuus moduloida autofagiaa tarjoaa mahdollisia terapeuttisia strategioita neuropsykiatristen häiriöiden hoitoon ja korostaa autofagian yhdistävää risteystä,neurodegeneratiivisiahäiriöt ja mielialan vakauttaminen (antimaaninen aktiivisuus). On huomattavaa, että manian etenemisen molekyylitapahtumat koskevat neuroplastisia mekanismeja, jotka liittyvät neurotransmissioon sekäneurodegeneraatio.

Herkistyminen on neuroplastinen prosessi, joka on ratkaisevan tärkeä tärkeimpien mielialahäiriöiden patogeneesissä. Pienetkin erot herkistymisprosessissa näiden häiriöiden välillä voivat auttaa tunnistamaan, miksi jotkut niistä ovat herkkiä Li plus:lle, kuten BD1:n tapauksessa. Psykostimulanttien aiheuttamaa herkistymistä ohjaavat DA-välittymiseen liittyvät molekyylireitit, ja se viittaa useisiin psykopatologiaan liittyviin mekanismeihin, joista useimmat ovat myös ratkaisevianeurodegeneratiivisiahäiriöt.

Li plus, kuten yleisesti tunnustetaan, on monitoiminen voima siinä mielessä, että se vaikuttaa erilaisiin molekyylireitteihin. BD1:n maanisen vaiheen tapauksessa monet reitit ja erilaiset mekanismit, joissa Li plus vaikuttaa, voivat muodostaa monifunktionaalisen kompleksin, joka edistää sen aktiivisuutta (kuvio 1).

"Manian nousun" aikana herkistyminen solunsisäisellä tasolla värvää joukon molekyylireittejä, joita vastaa sama määrä substraatteja, jotka sitovat Li plus:a.

cistanchen terveyshyöty: Parkinsonin taudin torjunta

Herkistysprosessi kehittyy eri DAR-alatyyppien, pääasiassa D1:n, D2:n ja D3:n, säätelyhäiriön kautta presynaptisella ja/tai postsynaptisella tasolla [126], mukaan lukien DA-kuljettajan osallistuminen. On pidettävä mielessä, että vaikka mesoaccumbens ja striatal polut ovat merkittävästi vaikuttaneet, aivokuoren rakenteilla, jotka säätelevät subkortikaalisia alueita integroiduissa järjestelmissä, on keskeinen rooli. Siten herkistymisen vuoksi mediaalisen prefrontaalin aivokuoren monoaminergiset järjestelmät käyvät läpi reseptori- tai metabolisia mukautuksia, jotka eivät ole rinnakkaisia ​​subkortikaalisilla alueilla tapahtuvien kanssa [105, 106, 132, 141–143]. Siksi molekyylireitit, joihin liittyy verkon sisäisiä muutoksia, tarjoavat todennäköisesti lisää substraatteja Li plus -teholle.

On huomionarvoista, että jotkin Li plus:n ilmeiset ristiriitaiset vaikutukset molekyyli- ja/tai systeemitasolla voivat todistaa samanaikaista aktiivisuutta noissa eri järjestelmissä tai alajärjestelmissä [14, 144].

Li plus:n ainutlaatuinen terapeuttinen teho maniassa voi perustua myös ionin kykyyn vaikuttaa useisiin molekyylireitteihin ja tekijöihin, jotka säätelevät hermovälitystä [145], neuroplastisuutta ja hermosolujen suojausta. Voidaan olettaa, että toiminnalliset muutokset "manian nousussa" tuovat peliin molekyylitapahtumia, joihin Li plus sitoutuu vastustaakseen siirtymistä pois vakaasta tilasta (homeostaasi). Huomionarvoista on, että Li plus:n on osoitettu vetäytyvän BD-potilaiden aivohermosoluista eikä terveiden koehenkilöiden neuroneista [133], mikä osoittaa ionin "affiniteetin" toimimattomiin hermosolujen molekyylisubstraatteihin. Tätä affiniteettia voivat myös muuttaa geneettiset tekijät, jotka ilmeisesti liittyvät yksilöllisiin eroihin terapeuttisessa tehossa. Nopeassa pyöräilyhäiriöissä näiden kahden tilan oireet lyhyessä ajassa sulkevat pois syklisyyden, joka kuvaa BD1:n etenemistä. On houkuttelevaa olettaa, että Li plus:n alhaisempi tehokkuus näissä häiriöissä johtuu syklisyyden puutteesta ja pidemmästä ajankulusta ja voimakkaammista biokemiallisista muutoksista. Tämä on jyrkästi ristiriidassa BD1:ssä tapahtuvan kanssa, ja sen oletetaan estävän huomattavaa substraattia joutumasta koukkuun Li plus:n tehokkaan terapeuttisen vaikutuksen vuoksi. Li plus:n monet toiminnot osoittavat sen poikkeuksellisen farmakologian, mikä voi auttaa selventämään sen vaikutusmekanismeja. Li plus -toimet voivat toimia oppaana kohti usean lääkkeen strategiaa ja tehokkaamman terapeuttisen lähestymistavan kehittämistä.

Näkemyksemme ei ole vailla rajoituksia. Tarkastelimme molekyylimekanismeja, jotka ovat yhteisiä useille häiriöille, korostaen niiden roolianeurodegeneraatioja hermosolujen suojaus, jossa käsitellään autofagiakoneistoa merkityksellisenä mekanismina hermosäätelylle ja dysregulaatiolle molemmissaneurodegeneratiivisiaja psykiatriset häiriöt. Mahdollinen rajoitus on syvällisen analyysin puuttuminen siitä, miten kaikki nämä mekanismit johtavatneurodegeneraatio, eri neuronipopulaatioissa eri aivoalueilla. Itse asiassa voimakasta aivokudoksen muutosta tapahtuu hermoston rappeutumishäiriöissä sekä skitsofreniassa ja BD:ssä [146].

cistanche tubolosan edut: hermosolujen suojaus

Toinen rajoitus, joka on luonnostaan ​​analysoitu edellisessä tekstissä, on laajan analyysin puute erilaisista solupopulaatioista, mukaan lukien erilaiset vuorovaikutukset hermoverkkojen sekä hermosolujen ja gliasolujen välillä [147, 148] Näihin sisältyy erityinen analyysi tietyillä aivoalueilla sijaitsevista hermosoluista. olla osa monimutkaisia ​​verkkoja, joiden yhteydet voivat suosia tai vaimentaaneurodegeneratiivisiaprosessit [131] Tällainen monipuolisen analyysin puute voi olla ratkaisevan tärkeää, kun viitataan herkistysprosessiin, joka on keskeisessä asemassa tässä esitetyssä skenaariossa. Itse asiassa, tarkoituksellisesti ja ehkä puolueellisella tavalla, keskityimme DA-transmission dysregulaatioon, mikä johti korostamaan erilaisia ​​DAR-tyyppejä, joiden muuttaminen voi tuottaa erilaisia ​​​​vaikutuksia riippuen siitä, ovatko ne presynaptisia vai postsynaptisia. Lisäksi dopaminergiset hermosolut saavat yhteyksiä useista neuroneista vastavuoroisissa DA aivokuoren ja aivokuoren verkostoissa erilaisten välittäjäaineiden ja neuromodulaattoreiden kanssa, jotka puolestaan ​​voivat moduloida neurodegeneratiivisia prosesseja. Nämä ovat vain esimerkkejä, jotka osoittavat, kuinka tässä käsitellyt prosessit ymmärretään; Ihmisissä ja prekliinisissä malleissa tarvitaan laajempaa systeemiperspektiiviä relevanttien translaatiotulosten saavuttamiseksi.

Itse asiassa kuvantamis- ja molekyylianalyysimenetelmät voivat helpottaa molekyylien ja neurobehavioralisten biomarkkerien löytämistä. Tästä näkökulmasta Li plus osoittautuu erinomaiseksi työkaluksi patogeenisten mekanismien ymmärtämiseen ja tehokkaiden hoitojen kehittämiseen.

Siinä vaarassa, että vaikutamme liian "konservatiiviselta", vahvistamme Li plus:n ainutlaatuisuuden sekä terapeuttisena aineena että poikkeuksellisena välineenä neurotieteen tutkimuksessa. Tämä perustuu juuri sen kykyyn edistää samanaikaisesti hermovälitystä ja hermosolujen suojaamista. Nämä ominaisuudet paljastavat myös, että psykiatrisilla ja neurologisilla häiriöillä on yhteisiä dysfunktionaalisia molekyylimekanismeja, joita voidaan yhtä lailla lievittää sekä oireenmukaisessa parantumisessa että sairautta modifioivissa tapahtumissa.