Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls napsauta tästä päästäksesi osaan 2

Cistanche herballa on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

4 epäonnistunutta kliinistä tutkimusta progressiivisessa multippeliskleroosissa

4.1 Neuroprotektiiviset lähestymistavat

4.1.1 Hapon tunnistavat ionikanavat – amiloridi

4.1.1.1 Tausta

Tietty ryhmä ionikanavia, jotka liittyvät Na plus - ja Ca2 plus -riippuvaisiin neuroaksonivaurioihin, on happoa tunnistavien ionikanavien (ASIC) perhe. Nämä ovat protonin ohjaamia kationisia kanavia, jotka aktivoidaan happamalla pH:lla, mikä johtaa Na plus- ja Ca2 plus -ionien sisäänvirtaukseen [175]. Diureettina tunnettu amiloridi osoittautui epäspesifiseksi ASIC-inhibiittoriksi ja osoittautui jo tehokkaaksi PD:n [176], aivohalvauksen [177] ja Huntingtonin taudin [178] eläinmalleissa. Jatkuvasti amiloridin aiheuttamahermosolujen suojauslievitti aksonien rappeutumista sekä akuutin EAE:n kliinisiä oireita [179, 180]. Vielä tärkeämpää on, että amiloridihoito paransi myös Biozzi ABH -hiirillä suoritettuja EAE:n kliinisiä oireita, malli, joka muistutti etenevän MS-taudin ominaisuuksia [179, 180]. Vaikka ASIC-solut ilmentyvät myös useissa immuunisoluissa (esim. B-soluissa, T-soluissa ja makrofageissa), vakuuttavat todisteet viittaavat siihen, että amiloridin hyödylliset vaikutukset EAE:ssä välittyvät immunomodulaatiosta riippumatta [180].

Eläinkokeista saatujen oivallusten lisäksi on olemassa myös kliinistä tietoa, joka tukee hypoteesia ASIC:ien osallisuudesta MS-patofysiologiaan. Ensinnäkin ASIC:ita koodaavassa geenissä sijaitsevat SNP:t liittyvät lisääntyneeseen MS-herkkyyteen [181]. Lisäksi aksonaalinen ASIC-ekspressio lisääntyy akuuttien MS-leesioiden rajalla [179]. Tärkeää on, että amiloridihoitoa testattiin jo kontrolloimattomassa pilottitutkimuksessa PPMS:ssä [182]. Siellä se hidasti aivojen surkastumista ja lievitti DTI-markkereihin liittyvän kudosvaurion pahenemista.

cistanche-kasviAD:lle

4.1.1.2 Tutkimukset

Amiloridi AON:ssa ACTION-tutkimuksessa amiloridia arvioitiin potilailla, joilla oli ensimmäinen yksipuolisen AON:n jakso [183]. Tässä kaksoissokkoutetussa II-vaiheen tutkimuksessa 48 potilasta jaettiin satunnaisesti joko päivittäiseen hoitoon 10 mg:lla amiloridia tai lumelääkettä. Hoito aloitettiin 28 päivän kuluessa oireiden alkamisesta ja sitä jatkettiin viisi kuukautta. Steroidihoito AON:n alkamisen jälkeen oli sallittua, mutta ei pakollista. pSE arvioi peripapillaarisen RNFL:n paksuuden muutoksen kuuden kuukauden jälkeen. Tätä päätepistettä ei kuitenkaan saavutettu. Lisäksi toissijaisten päätepisteiden analyysi, mukaan lukien rakenteelliset, visuaaliset ja sähköfysiologiset kriteerit, ei osoittanut amiloridihoidon etua. Aktiivihoitoryhmän potilailla havaittiin jopa merkittävästi pidentynyt VEP-huippuaika.

Amiloridi SPMS:ssä Mainitun PPMS:n pilottitutkimuksen [182] positiivisen tuloksen jälkeen amiloridihoidon tehoa SPMS:ssä testattiin monihaaraisessa, kaksoissokkoutetussa IIb-vaiheen tutkimuksessa rinnakkain fluoksetiinin ja rilutsolin kanssa (MS-SMART). ) [184]. 96 viikon ajan mukaan 223 potilasta sai joko 10 mg/vrk amiloridia tai lumelääkettä. Amiloridihoito ei kuitenkaan indusoinut mitään eroa pSE:n eli PBVC:n suhteen 96 viikon jälkeen. Lisäksi sekundaarinen MRI (PBVC 24 viikon kuluttua, uudet tai suurentuneet T2-leesiot sen jälkeen

96 viikkoa) ja kliiniset päätepisteet (esim. muutokset EDSS:ssä) eivät täyttyneet.

4.1.1.3 Kommentti

ACTION- ja MS-SMART-tutkimusten negatiivisten tulosten lisäksi suuret rekisteripohjaiset kohorttitutkimukset eivät pystyneet havaitsemaan yhteyttä amiloridihoidon ja MS-taudin tai MS-tautiin liittyvän sairaalahoidon riskin pienenemisen välillä, mikä kyseenalaistaa amiloridin tehokkuuden MS-taudissa [185]. .

Lisäksi, koska AON:n patofysiologia on pääasiassa tulehdusprosessien välittämä [186], neuroaksonaalisen menetyksen selektiivinen kohdistaminen vaikuttamatta immunologiseen vasteeseen saattaa olla riittämätöntä. Erityisesti 20 prosenttia lumelääkettä saaneista potilaista, mutta vain 5 prosenttia hoitoryhmässä sai steroideja AON:n alkamisen jälkeen ACTION-tutkimuksessa [183]. Kun otetaan huomioon näkötoimintojen paraneminen kortikosteroidihoidolla AON:ssa [187], suurempi steroidien antamisen tiheys on saattanut vaikuttaa tulokseen lumeryhmän eduksi. Tämä yhteys on erityisen tärkeä, kun otetaan huomioon, että hoidon kesto on pidentynyt 28 päivän kuluessa aloittamisesta, koska ratkaiseva vaurio on voinut tapahtua jo ennen hoidon aloittamista [183]. Tulevissa tutkimuksissa tulisi siksi tutkia amiloridihoitoa pakollisessa yhdistelmässä suuriannoksisen IVMPS:n kanssa nopeasti AON:n alkamisen jälkeen. Samanaikaiset immunosuppressiiviset strategiat voivat esimerkiksi parantaa amiloridin tehoa parantamalla tulehdusmiljöötä ja immuunivälitteistä neuroaksonaalista vauriota.

Erityisesti amiloridin vaikutusmekanismiin liittyy myös epävarmuustekijöitä MS-taudissa. ASIC-aukkoja välittää hapan ympäristö. Hämmästyttävää on, että solunulkoinen asidoosi osoitettiin yksinomaan EAE:n infantantary leesioissa [180]. MS:ssä asidoosia vain oletettiin, koska tulehdusleesioissa oli korkeampi laktaattipitoisuus [188]. Tämä laktaatin lisääntyminen näytti kuitenkin korreloivan tulehduksen asteen kanssa ja oli jo vähentynyt inaktiivisissa plakeissa, mikä epäili edelleen amiloridin vaikutusta erityisesti etenevään MS-tautiin. Tämän mukaisesti ASIC-ilmentymistä MS-leesioissa havaittiin pääasiassa leesion rajalla, mikä liittyy tulehduksellisempaan ympäristöön [179]. Äskettäisessä tutkimuksessa arvioitiin MS-potilaiden aivokudoksen pH-mittauksia kuvantamiseen ja se saattaa siten valaista tätä asiaa [189].

4.1.2 Fluoksetiini

4.1.2.1 Tausta

Selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät (SSRI:t) ovat hyvin tunnettuja lääkkeitä psykiatristen häiriöiden hoitoon [190]. Yksi näistä SSRI-lääkkeistä on fluoksetiini. Perinteisestä käytöstä huolimatta vuonna 1991 julkaistussa raportissa mainittiin

20 MS-potilasta, jotka kokivat kliinistä paranemista fluoksetiinihoidon aikana [191]. Siksi SSRI:t otettiin käyttöön uudelleen alallahermoston tulehdusja neurodegeneraatio. SSRI-lääkkeiden uudelleenkäyttöä tukivat edelleen EAE-kokeista saadut oivallukset. Siellä sekä fluoksetiinin profylaktinen että terapeuttinen käyttö helpotti kliinistä EAE:n etenemistä ja tehosti taudin remissiota [192, 193]. Useita EAE:n paranemisen taustalla olevia mekanismeja käsitellään. Ennen kaikkea ahermoja suojaavatoimintatapaa harkitaan. Fluoksetiinin osoitettiin stimuloivan astrosyyttistä glykogenolyysiä ja laktaatin vapautumista, mikä tarjoaa energiansyöttöä hermosoluille [194, 195]. Lisäksi fluoksetiini tehostaa neurotrofisten tekijöiden tuotantoa [196] ja estää jänniteriippuvaista kalsiumia [197] sekä natriumkanavia [198]. Tällä tavalla fluoksetiini estää Ca2 plus - ja Na plus -indusoitua neurotoksisuutta [197, 198]. Ylihermosolujen suojausUseat mallit osoittavat fluoksetiinin stabiloivan vaikutuksen BBB:hen palauttamalla tiiviitä liitosmolekyylejä [199, 200]. Lopuksi, fluoksetiinilla on useita tulehdusvasteeseen liittyviä vaikutuksia. Näihin kuuluvat estynyt mikrogliaaktivaatio [200], heikentynyt gliaantigeenin esitys [201] ja sen jälkeen T-solujen aiheuttama tulehdusta edistävien sytokiinien vähentynyt vapautuminen [202].

Cistanche tubulosalla on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

4.1.2.2 Tutkimukset

Vuodesta 2012 alkaen satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa II-vaiheen tutkimuksessa arvioitiin fluoksetiinin vaikutusta taudin etenemiseen 77 PPMS- ja 55 SPMS-potilaalla (FLUOX-PMS) [203]. Osallistujat saivat joko 40 mg/vrk fluoksetiinia tai lumelääkettä 108 viikon ajan. PSE arvioi ajan 12-viikkoon, joka vahvisti 20 prosentin nousun T25FW:ssä tai 9HPT:ssä. Merkittäviä parannuksia ei kuitenkaan havaittu ensisijaisten ja toissijaisten tavoitteiden (esim. kognitiivisten testien ja MRI-kriteerien) analysoinnissa.

Fluoksetiinia tutkittiin edelleen jo kuvatussa monihaaraisessa faasi IIb MS-SMART -tutkimuksessa annoksella 40 mg/vrk [184]. Satayksitoista SPMS-potilasta jaettiin fluoksetiiniryhmään ja 112 sai lumelääkettä. Fluoksetiini ei kuitenkaan vaikuttanut pSE:hen, nimittäin PBVC:hen, 96 viikon jälkeen. Päinvastoin, PBVC jopa parani lumelääkkeeseen verrattuna 24 viikon jälkeen. Toissijaisten tavoitteiden osalta fluoksetiinihoito vähensi uusien tai laajenevien T2-leesioiden määrää. Muita toissijaisia ​​päätepisteitä (esim. muutokset EDSS:ssä) ei saavutettu.

4.1.2.3 Kommentti

Yhteenvetona voidaan todeta, että fluoksetiinihoito ei johtanut positiivisiin tuloksiin kahdessa vaiheen II tutkimuksessa. Vaikka MS-SMART-tutkimuksessa oli riittävästi tehoa [184], FLUOX-PMS-tutkimuksessa havaittiin odottamattoman alhainen taudin etenemisnopeus, mikä heikensi sen tehoa voimakkaasti [203]. Lisäksi kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa 42 PPMS- tai SPMS-potilaalla ei osoitettu fluoksetiinihoidon etua [204]. Kun otetaan huomioon fluoksetiinin epäonnistuminen kaikissa kolmessa tutkimuksessa, vakuuttava hyödyllinen vaikutus etenevään MS-tautiin on epätodennäköinen.

Kun tarkastellaan toimintatapaa, alun perin oletettiin hallitsevaksihermoja suojaavafluoksetiinin rooli saattaa olla suurempi kuin sen anti-inflammatorinen vaikutus. Fluoksetiinihoito johtaa erilaisiin immunomodulatorisiin prosesseihin, joita havaittiin sekä eläin- että ihmistutkimuksissa [193, 205]. Samalla tavalla fluoksetiini osoittautui tehokkaaksi eläinmalleissa, joille on tunnusomaista vahva tulehduspatofysiologia [192, 193]. Selkeän tulehduksellisen patofysiologian leimaamien eläinmallien käyttö voi myös selittää, miksi lupaavia fluoksetiinihoidon tuloksia prekliinisissä kokeissa ei voitu siirtää kliinisiksi tutkimuksiksi, joihin osallistui potilaita, joilla oli etenevä MS. Mahdollisesti etenevän MS-taudin eläinmalli, kuten EAE ei-lihavilla diabeettisilla hiirillä, olisi ollut tarkoituksenmukaisempi tutkia fluoksetiinin vaikutuksia etenevien taudinkulkujen patofysiologiaan.

Lisätukea fluoksetiinin hallitsevalle anti-inflammatoriselle roolille on saatu kahdesta kliinisestä tutkimuksesta. Ensinnäkin essitalopraami, toinen SSRI, vähensi relapsien kumulatiivista riskiä verrokkeihin avoimessa tutkimuksessa [206]. Myös kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa RRMS- ja SPMS-potilailla fluoksetiini itse vähensi GEL:ien muodostumista [207]. Fluoksetiinin oletetun käytön kanssa uusiutuvassa MS-taudissa on T2-leesioiden väheneminen MS-SMART-tutkimuksessa, vaikka tämä havainto on vahvistettava, koska gadoliniumin jälkeiset skannaukset puuttuivat lähtötilanteessa [184]. Kaiken kaikkiaan fluoksetiini tarjoaa mahdollisesti etuja potilaille, joilla on pikemminkin uusiutuva kuin etenevä MS.

4.1.3 Rilutsoli

4.1.3.1 Tausta

Glutamaatin eksitotoksisuus on laajalti keskusteltu mekanismi, joka myötävaikuttaa hermoston rappeutumisen patofysiologiaan [208]. Glutamaatin eksitotoksisuuden taustalla olevat prosessit sisältävät aksonivaurion ja hermosolujen kuoleman [209, 210]. Lisäksi glutamaatin eksitotoksisuus johtaa oligodendrosyyttien vaurioitumiseen ja sitä seuraavaan demyelinaatioon [208]. Siksi glutamaattiantagonistit herättivät kiinnostusta mmhermoja suojaavaterapioita.

Yksi hyvin tunnettu glutamaattiantagonisti on rilutsoli, jota käytetään yleisesti amyotrofisen lateraaliskleroosin hoidossa [211]. Sen lisäksi, että rilutsoli estää glutamaatin vapautumista hermopäätteistä, se stabiloi natriumkanavia inaktivoituneessa tilassa [211]. Jonossa EAE-kokeet osoittivathermoja suojaavarilutsolin aiheuttamat vaikutukset [210]. Lisäksi pilottitutkimus, joka tehtiin 16 potilaalle, joilla oli etenevä MS-tauti, osoitti kohdunkaulan atrofian vähentymisen rilutsolihoidon vuoksi [212].

4.1.3.2 Tutkimukset

Mainitun etenevän MS-taudin pilottitutkimuksen jälkeen rilutsolia tutkittiin edelleen monihaaraisessa faasi IIb MS-SMART -tutkimuksessa [184]. Mukana oli kaksisataakaksikymmentäkolme SPMS-potilasta, jotka saivat joko 100 mg/vrk rilutsolia tai lumelääkettä 96 viikon ajan. Aktiivinen hoitoryhmä ei kuitenkaan saavuttanut pSE:tä (PBVC 96 viikon jälkeen) eikä kaikkia toissijaisia ​​tulosparametreja (esim. muutokset EDSS:ssä tai MSFC:ssä).

4.1.3.3 Kommentti

MS-SMART-tutkimuksen ja pilottitutkimuksen lisäksi rilutsolia arvioitiin edelleen yhdessä viikoittain annettavan interferoni{1}a:n kanssa [213]. Tässä satunnaistetussa lumekontrolloidussa faasin II tutkimuksessa oli mukana 43 potilasta, joilla oli RRMS tai kliinisesti eristetty oireyhtymä. On huomattava, että rilutsolihoito ei vähentänyt aivojen surkastumista tässä tutkimuksessa. Rilutsolin tulosten mukaisesti hoito NMDA-antagonistilla memantiinilla ei parantanut kognitiivista heikkenemistä uusiutuvilla ja etenevällä MS-potilailla [214]. Koska rilutsoli- ja memantiinihoidolla ei ole vaikutusta sekä keskushermoston atrofiaan että kliinisiin parametreihin, herää kysymys, missä määrin glutamaatin eksitotoksisuus on merkityksellistä MS-taudin hermostoa rappeutuville prosesseille. Toisaalta suuri määrä glutamaatista riippuvaisia ​​solukohteita ja vaikutusmekanismit johtavat näiden glutamaattiantagonistien pleiotrooppisiin vaikutuksiin [208]. Lopulta asiaan liittyvien signalointireittien tunnistaminen edelleen yhdessä erittäin spesifisten yhdisteiden suunnittelun kanssa voisi edistää ymmärrystämme glutamaatin eksitotoksisuuden roolista hermoston rappeutumisessa MS-taudin aikana.

4.1.4 Ubikinoni – Idebenoni

4.1.4.1 Tausta

Ubikinoni (CoQ) on antioksidantti ja lipofiilinen elektronien kantaja mitokondrioiden elektronien kuljetusketjussa. Alhainen vesiliukoisuus tekee CoQ:sta kuitenkin epäkäytännöllisen kliinisessä käytössä [215]. Idebenonia, CoQ:n vesiliukoista lyhytketjuista analogia [216], käytetään terapeuttisesti Friedreichin ataksian ja Leberin perinnöllisen optisen neuropatian hoidossa, jotka molemmat johtuvat mitokondrioiden toimintahäiriöstä [217]. Aivan kuten CoQ, idebenonin antamisen osoitettiin puhdistavan vapaita radikaaleja ja estävän lipidien peroksidaatiota [218]. Lisäksi hoito idebenonilla regeneroi mitokondrioiden toimintaa mahdollisesti palauttamalla elektronivirran ohitusmekanismin avulla [219, 220]. Koska oksidatiivinen stressi ja mitokondrioiden toimintahäiriöt myötävaikuttavat myös neuroaksonivaurioihin hermotulehduksissa ja hermoston rappeutumisessa [8], idebenonia pidetään oletettuna MS-taudin aiheuttajana [215].

Sen ylihermoja suojaavaominaisuuksia, idebenonilla on myös tulehduksia estäviä ominaisuuksia. Mikrogliassa se tukahdutti tulehdusta edistävien tekijöiden (esim. interleukiini (IL)-1, tuumorinekroositekijä-) tuotantoa ja indusoi siirtymisen kohti M2-fenotyyppiä, joka liittyy tulehduksen torjuntaan ja regeneraatioon [221] . Kun otetaan huomioonhermoja suojaavaja immunomoduloivat ominaisuudet, idebenoni voisi olla lupaava lääke MS-tautiin.

4.1.4.2 Tutkimukset

Kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa faasin I/II tutkimuksessa idebenonia arvioitiin 77 PPMS-potilaalla (IPPoMS) [222]. 1-vuoden esihoitojaksoa seurasi 2 vuoden aktiivinen vaihe, jossa annettiin päivittäin 2250 mg idebenonia. PSE tutki muutosta Combinatorial Weight Adjusted Disability Score (CombiWISE) -pisteessä, joka koostui EDSS:stä, T25FW:stä, 9HPT:stä ja Scripps Neurological Disability Scale -asteikosta [223]. Hoidolla ei kuitenkaan ollut vaikutusta CombiWISEen. Lisäksi toissijaisten tavoitteiden arviointi, mukaan lukien muutokset kammioiden tilavuuden suurenemisessa sekä erot CombiWISEn yksittäisissä luokissa, eivät paljastaneet idebenonin aiheuttamia merkittäviä parannuksia.

Myöhemmin kaikki potilaat, jotka olivat suorittaneet IPPoMS-tutkimuksen, kutsuttiin avoimeen jatkotutkimukseen [224]. Siellä kaikkien potilaiden tulisi saada idebenonia vielä yhden vuoden ajan. Valitettavasti laajennustutkimuksen julkaisu puuttuu.

4.1.4.3 Kommentti

Saatavilla olevan kliinisen tiedon puute vaikeuttaa idebenonin roolin analysointia MS-taudissa. Lisäksi esikliiniset näkemykset ovat harvassa. Idebenonia testattiin kerran EAE:ssä, mutta se ei vaikuttanut taudin esiintyvyyteen, alkamiseen ja vaikeusasteeseen [225]. Lisäksi idebenonilla ei ollut vaikutustahermoston tulehdustai aksonivaurioita.

Voidaan olettaa, että idebenonin epäonnistuminen liittyi sen toiminnan riippuvuuteen sytoplasmisesta NAD(P)H:sta kinonioksidoreduktaasi 1:stä (NQO1). NQO1 katalysoi idebenonin pelkistymistä idebenoniksi [220]. Vaikka idebenonilla itsessään on oksidatiivisia ominaisuuksia [226] ja se heikentää elektroninkuljetusketjua [227], suotuisat vaikutukset johtuvat idebenonista [215]. Valitettavasti NQO1:n ilmentyminen rajoittuu pääasiassa astrosyytteihin ja oligodendrosyyttien alaryhmään, kun taas se on harvinaista hermosoluissa [228]. Siksi mahdollisuus suoraanhermosolujen suojauson rajoitettu [229]. Koska NQO1:n ilmentyminen on kuitenkin indusoitavissa, yhdistelmä aineiden kanssa, jotka selektiivisesti lisäävät NQO1:tä hermosoluissa, saattaa pakottaa idebenonihoitoon neurodegeneraatiossa [229].

Lopuksi totean, että tietojen niukkuus estää olettamusta idebenonin vaikutuksistahermoston tulehdus. Siitä huolimatta IPPoMS-tutkimuksen ylivoimainen suorituskyky ja eläinkokeista saadut oivallukset ovat ristiriidassa idebenonin hyödyllisen roolin kanssa PPMS:ssä, ainakin silloin, kun sitä käytetään monoterapiana.

cistanche-arvostelut: Cistanchella on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

4.2 Neuroregeneratiiviset lähestymistavat

4.2.1 Erytropoietiini

4.2.1.1 Tausta

Erytropoietiini (EPO) on kehon sisäinen hormoni, joka stimuloi erytropoieesia. Mielenkiintoista on, että kudosekspressiotutkimus tunnisti EPO:n ja sen reseptorin (EPOR) keskushermoston neuroneissa, glia- ja myös endoteelisoluissa [230–232]. Uudet todisteet kuvaavat EPO-EPO-R-akselia endogeeniseksihermoja suojaavajärjestelmä aktivoituu vasteena hermosolujen vaurioille hypoksian, metabolisen stressin tai tulehduksen muodossa, kuten havaittiin EAE:ssä [233, 234]. Vastaavasti eksogeenisesti annettu EPO paransi kliinisiä oireitahermoston tulehdushiirillä [235–237]. Kliininen paraneminen riippuu ainakin osittain remyelinaation induktiosta. Esimerkiksi in vitro EPO edistää OPC:n erilaistumista ja oligodendrosyyttien kypsymistä [230, 238]. Lisäksi se tehostaa myeliinimarkkerien ilmentymistä kupritsonin aiheuttaman demyelinaation ja OPC:iden lisääntymisen jälkeen EAE:n aikana [239, 240].

Remyelinaation lisäksi EPO ehkäisee erilaisia ​​autoimmuunisairauksien tunnusmerkkejähermoston tulehdus, kuten BBB:n hajoaminen tai aksonivaurio [235–237]. Taustalla olevat mekanismithermosolujen suojausNe sisältävät neurotrofisia [241], antioksidantteja [242] ja antiapoptoottisia prosesseja [243]. Vielä enemmän EPO moduloi tulehdusvastetta, mikä johtaa säätelevien T-solujen lisääntyneeseen laajentumiseen ja TH17-solujen erilaistumisen tukahduttamiseen [236].

Edellä mainittujen prekliinisten havaintojen lisäksi pieni, avoin faasi I/IIa -tutkimus suuriannoksisella EPO-hoidolla osoitti pitkäkestoisen merkittävän kävelyetäisyyden kasvun ja kognitiivisten heikentymien paranemisen PPMS:ssä ja SPMS:ssä [244]. Pitkäkestoista EPO-hoitoa arvioitiin edelleen pienessä tutkimuksessa SPMS-kohortissa, mikä osoitti EPO:n hyödyllisiä vaikutuksia neurofysiologisten kriteerien (esim. lisääntynyt intrakortikaalinen helpotus) ja parantuneen väsymyksen suhteen [245].

4.2.1.2 Tutkimukset

Ensimmäisten lupaavien kliinisten tulosten jälkeen suoritettiin satunnaistettu, kaksoissokkoutettu faasi II -tutkimus, johon osallistui 18 PPMS- ja 34 SPMS-potilasta (ilman uusiutumista viimeisen 2 vuoden aikana) [246]. Keskimääräinen sairauden kesto vaihteli 16,7 vuoden välillä EPO-ryhmässä ja 14,9 vuoden välillä lumeryhmässä. Osallistujat saivat joko 48,000 IU EPO:ta tai lumelääkettä 24 viikon ajan (ensimmäisellä puoliskolla viikoittain, sen jälkeen kahdesti viikossa), minkä jälkeen seurasi 24-viikkoinen tarkkailujakso. IVMPS 1 g levitettiin ennen ensimmäistä ja toista EPO- tai lumelääke-infuusiota. pSE tutki maksimaalisen kävelyn erosta koostuvan yhdistelmäpisteen muutosta.

tanssia, kätevyyttä ja kognitiokykyä 24 viikon jälkeen. EPO:lla hoidetut potilaat osoittivat lievää nousua yhdistelmäpisteissä, mikä osoitti kliinistä paranemista. Tämä suuntaus ei kuitenkaan ollut merkittävä, eikä sitä voitu havaita 48 viikon jälkeen. Kliinisten parametrien analyysi (esim. EDSS ja MSFC), MRI-arviointi (esim. T2-leesion tilavuus ja PBVC) sekä potilaiden raportoimat tulokset (36-Item Short-Form Health Survey [247]) eivät paljastaneet mitään. EPO-hoidon etu. Turvallisuusprofiilin osalta useimmat aktiivisen hoidon ryhmän potilaat tarvitsivat verenvuotoa kohonneen hematokriitin vuoksi ja kokivat verenpainetautikohtauksia useammin.

4.2.1.3 Kommentti

Vaikka ensimmäinen kokeellinen pilottitutkimus osoitti parannuksia EPO-hoidossa, erityisesti motoristen toimintojen suhteen [244], näitä tuloksia ei voitu toistaa tarkistetussa vaiheen II tutkimuksessa, vaikka havaittiin positiivinen suuntaus [246]. Epäonnistumisen taustalla voi olla sairauden keskimääräinen kesto yli 16 vuotta. Itse asiassa remyelinisaatio vähenee MS-taudin keston myötä ja sitä on vähemmän kroonisissa leesioissa [6, 87]. Siten remyelinaatiota edistävät aineet voivat olla tehokkaampia aikaisemmissa taudinkuluissa, koska vaikutus pitkäaikaisiin, inaktiivisiin leesioihin on kyseenalainen. Tämän oletuksen mukaisesti pieni kaksoissokkotutkimus tuki EPO-hoidon tehokkuutta RRMS-potilailla, joilla oli akuutti relapsi [248]. Ensimmäiset lupaavat EPO-tulokset AON:ssa lumekontrolloidussa II-vaiheen tutkimuksessa tukevat edelleen tätä hypoteesia [249]. Lopuksi voidaan todeta, että sairauden etenemisen pitkälle edenneiden potilaiden valinta on saattanut peittää EPO-hoidon mahdollisesti olemassa olevat hyödylliset vaikutukset.

Siitä huolimatta EPO:n mahdollista käyttöä MS-taudissa haittaavat sivuvaikutukset. EPO:n antaminen ei ainoastaan ​​indusoi erytropoieesia, vaan sillä on useita muita seurauksia, kuten vasokonstriktio tai trombosytemia, mikä lisää tromboembolisten tapahtumien ja verenpainetaudin riskiä [233]. Näin ollen potilaat, joilla oli kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, joilla oli aiemmin ollut tromboembolisia tapahtumia tai joilla oli liikkumattomuutta, suljettiin pois kliinisistä tutkimuksista [246, 249, 250]. Lisäksi EPO voi aiheuttaa harvinaista mutta mahdollisesti kuolemaan johtavaa puhdasta punasoluaplasiaa [251]. Johtuen EPO:n ja EPO-R:n ilmentymisestä useissa pahanlaatuisissa kasvaimissa [252] ja kasvainten laajenemisesta EPO-hoidon aikana [253, 254], potilaiden, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, ei myöskään pitäisi saada tätä lääkettä. Kaiken kaikkiaan huomattava osa potilaista, varsinkin multimorbiditeetista kärsivistä, ei olisi oikeutettu hoitoon, vaikka EPO olisikin tehokas MS-taudissa.

Toisaalta kudosta suojaavat prosessit eivät välttämättä ole pelkästään klassisen EPO-R:n välittämiä. Ennen kaikkea nämä vaikutukset näyttävät johtuvan erillisen EPO-alueen vuorovaikutuksesta heteromeerisen reseptorin kanssa, joka koostuu yhdestä EPO-R-alayksiköstä ja -yhteisestä ketjusta, joka on jaettu IL-3-reseptoriperheen jäsenille [233, 255] . Siten EPO:n johdannaisten osoitettiin esiintyvänhermosolujen suojausvaikuttamatta erytropoieesiin [235]. Näiden johdannaisten joukossa on JM-4 [256]. Tämä peptidi suojasi hiiriä demyelinisaatiolta ja lievitti tulehdusta edistävää vastetta, mikä parantaa EAE:n kliinisiä oireita [256]. On huomattava, että varhaisen vaiheen I tutkimus aloitettiin äskettäin arvioimaan JM-4:n turvallisuutta ja tehoa MS-taudin yhteydessä [257].

4.2.2 Karboksylaasientsyymit – biotiini

4.2.2.1 Tausta

Biotiini on kaikkialla esiintyvä vesiliukoinen vitamiini, joka toimii välttämättömänä koentsyyminä useille karboksylaaseille [258]. Perustuen tapausraporttiin biotiinin tehokkuudesta SPMS:ssä, ensimmäiset tutkimukset otettiin käyttöön biotiinin arvioimiseksi mahdollisena kohteena etenevässä MS-taudissa [259]. MS-potilaiden aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ja seerumissa havaitut alentuneet biotiinitasot johtivat biotiinin uudelleenkäyttöön edelleenhermoston tulehdus[260]. Lisäksi biotinidaasin, biotiinin kierrätykseen tarvittavan entsyymin [261], puute johtaa demyelinisaatioon ja neurologisiin oireisiin, jotka ovat verrattavissa MS-tautiin [262].

Biotiinin käytön perusteet perustuvat hypoteesiin "virtuaalisesta hypoksiasta" MS-taudissa [258]. Oletetaan, että mitokondrioiden toimintahäiriö ja demyelinaation aiheuttama lisääntynyt energian tarve johtavat energian tarjonnan ja kysynnän epäsuhtautumiseen. Näin ollen tämä epäsopivuus johtaisi neuroaksonaaliseen vaurioon. Biotiini mahdollistaa sekä vähentyneen energiantuotannon että lisääntyneen kysynnän. Ensinnäkin, koska biotiini on kolmen trikarboksyylihapposykliin osallistuvan karboksylaasin kriittinen koentsyymi, kohonneet biotiinin pitoisuudet saattavat edistää hermosolujen ATP:n saantia [263]. Toiseksi biotiinia tarvitaan oligodendrosyyteissä kahden karboksylaasin toimintaan, jotka tuottavat rasvahapposynteesin substraattia [263]. Tällä tavalla biotiini saattaa tehostaa remyelinaatiota näiden myeliinin tuotantoon tarvittavien rasvahappojen kohonneiden pitoisuuksien vuoksi [264]. Palauttamalla suolan johtumista ja siten rajoittamalla kalvon viritystä Ranvierin solmuihin biotiini saattaa vähentää energian tarvetta [265].

Lisänäyttöä biotiinin hyödyllisestä roolista MS-taudissa on saatu pienestä, kontrolloimattomasta tutkimuksesta, jossa oli mukana 23 PPMS- ja SPMS-potilasta, ja se raportoi visuaalisten ja motoristen toimintojen parantumisesta lähes kaikilla potilailla [266]. Tämän pilottitutkimuksen jälkeen ensimmäinen vaiheen III tutkimus 154 PPMS- ja SPMS-potilaalla (SPI) osoitti vamman lievittymistä biotiinihoidon avulla [267].

4.2.2.2 Tutkimukset

Toinen kaksoissokkoutettu vaiheen III tutkimus aloitettiin vuonna 2016 (SPI2) [268], jossa 227 PPMS- ja 415 SPMS-potilasta, joilla ei ollut relapsia kahden edellisen vuoden aikana, jaettiin satunnaisesti joko 300 mg/vrk biotiinia tai lumelääkettä saaville. Kaikki potilaat pysyivät kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa vaiheessa, kunnes viimeinen osallistuja saavutti 15. kuukauden. Tuolloin kaikki potilaat siirtyivät biotiinihoitoon seuraavalla aikataululla. Siksi lumekontrolloitu osa tutkimuksesta kesti 15–27 kuukautta (keskimääräinen kesto: 20,1 kuukautta). DMT-hoidon jatkaminen sallittiin koko kokeen ajan. pSE arvioi erot niiden potilaiden osuudessa, joiden EDSS-pistemäärä tai T25FW parani 12 kuukauden jälkeen. Valitettavasti biotiini ei tuottanut merkittäviä etuja pSE:n suhteen. Lisäksi tutkimus ei saavuttanut mitään toissijaista päätetapahtumaa (esim. aika EDSS:n etenemiseen, muutos T25FW:ssä).

SPI2-tutkimuksen lisäksi suoritettiin kaksi tutkimusta tosielämässä. Ensimmäinen tutkimus tehtiin seitsemällä PPMS- ja 36 SPMS-potilaalla, mukaan lukien myös uusiutuvat potilaat [269]. Avoimella mallilla kaikki potilaat saivat 300 mg/vrk biotiinia 1 vuoden ajan lisälääkityksenä olemassa olevan DMT:n tapauksessa. Kolmannes potilaista ilmoitti MS-taudin subjektiivisesta pahenemisesta, mikä johti kohonneeseen EDSS-pisteeseen kahdessa tapauksessa. Vain kaksi osallistujaa koki kliinisiä parannuksia, jotka eivät kuitenkaan riittäneet vähentämään EDSS:ää. Hämmästyttävää on, että vain 24 potilaasta 43:sta suoritti koko tutkimuksen ajan. Tärkeimmät syyt vieroittamiseen olivat tehon puute ja oireiden paheneminen.

Toisessa avoimessa tutkimuksessa tosielämässä oli mukana 84 PPMS- ja 94 SPMS-potilasta [270]. DMT:iden samanaikainen nauttiminen oli sallittua. PSE arvioi vamman paranemisen 12 kuukauden korkea-annoksisen biotiinihoidon jälkeen mitattuna EDSS:n laskuna. EDSS-pistemäärän lasku havaittiin vain kuudella potilaalla. Toissijaiset tulosparametrit, jotka analysoivat vammaisuutta, prosessointinopeutta ja radiologista aktiivisuutta, eivät paljastaneet muita etuja kuin merkittävän parannuksen kivun ja epämukavuuden ulottuvuudessa potilaskyselyssä. Vaikka ARR ei parantunut verrattuna aikaan ennen biotiinihoitoa, MRI-arviointi osoitti radiologista aktiivisuutta noin 30 prosentilla potilaista, joilla oli magneettikuvaus.

4.2.2.3 Kommentoi

Ei vain epäonnistuminen kliinisissä tutkimuksissa, vaan myös epäselvyys biotiinin lisääntyneestä roolista autoimmuunihermotulehduksessa kyseenalaistaa lisäsovelluksen. Kliininen paraneminen biotiinisubstituutiolla biotinidaasin puutteen tapauksessa näyttää johdonmukaiselta biotiinin vakavan puutteen valossa. Vaikuttaa kuitenkin epätodennäköiseltä, että pelkkä rasvahappojen lisääntyminen tehostaisi MS-taudin erittäin monimutkaisia ​​remyelinaatioprosesseja. Lisäksi viimeaikaiset prekliiniset tiedot tarjoavat todisteita, jotka ovat ristiriidassa biotiinin suotuisan vaikutuksen kanssa autoimmuunihermoston tulehdukseen. Buonvicino ym. raportoivat, että biotiini ei pystynyt lisäämään ATP-tasoja hiiren aivokuoren hermosoluissa [271]. Lisäksi biotiini ei kyennyt suojaamaan hermosoluja glutamaatin aiheuttamalta eksitotoksisuudelta ja oligodendrosyyttejä kupritsonivälitteiseltä vauriolta. Biotiinihoito ei myöskään vaikuttanut EAE:n etenemiseen ei-lihavilla diabeettisilla hiirillä, jotka muistuttavat etenevää MS-tautia [271]. Tietojemme mukaan biotiinin ei myöskään koskaan osoitettu edistävän remyelinaatiota in vitro tai in vivo. Koska biotiinihoidolla ei ollut hyödyllisiä vaikutuksia aivojen surkastumiseen ja seerumin neurofilamenttitasoihin SPI2-tutkimuksessa [268],hermoja suojaavavaikutus on myös erittäin epätodennäköinen.

Sen vaikutusmekanismia koskevien epäilyjen lisäksi jotkin tutkimukset raportoivat lisääntyneestä uusiutumisten ja MRI-vaurioiden määrästä suuriannoksisen biotiinihoidon aikana jopa potilailla, joilla ei ole aiempaa relapsia [267, 269, 270, 272–276]. Mahdollista biotiinivälitteistä vaikutusta BBB:n eheyteen ei ole arvioitu. Lisäksi suuren biotiinin immunomodulatorisia vaikutuksia ei ole selvitetty riittävästi. Biotiinilla hoidetuilta potilailta saatujen PBMC-solujen tutkiminen, joiden kliininen tai MRI paheni, osoitti muutoksia immuunisolujen frekvenssissä [277]: lymfosyyttien kokonaismäärän väheneminen, CD4 plus sekä CD8 plus T-solujen väheneminen ja luokkavaihtomuistista IgD-CD27 plus B-soluja raportoitiin. Valitettavasti CD4 plus T-solujen alapopulaatioita ei karakterisoitu tarkemmin, mikä rajoittaa päätelmiä biotiinin välittämistä vaikutuksista tulehdusvasteeseen.

SPI2-tutkimus ei kuitenkaan vahvistanut pelkoa suuremmasta uusiutumistiheydestä [268]. Lisäksi laaja retrospektiivinen tutkimus (IPBio-SeP) tutkii uusiutumisten ilmaantuvuutta biotiinilla hoidetuilla potilailla [278]. 1279 biotiinia saaneen potilaan ja 483 kontrollin välianalyysi ei osoittanut eroa uusiutumistiheydessä 16 kuukauden jälkeen.

Yksi syy biotiinihoidon erilaisiin tuloksiin SPI-tutkimuksessa verrattuna SPI2-tutkimukseen saattoi olla selvästi korkeampi lumelääkevasteprosentti SPI2-tutkimuksessa, mikä heikensi voimakkaasti tämän tutkimuksen tehoa [268]. Koska SPI2-tutkimuksessa oli kuitenkin paljon suurempi potilaiden määrä, on todennäköisempää, että SPI-tutkimuksessa havaitut hyödylliset vaikutukset johtuivat tyypin 1 virheestä [268]. Lisäksi työkyvyttömyyden etenemisnopeus väheni molemmissa SPI2-tutkimuksen ryhmissä. Tämä puolestaan ​​on saattanut aiheuttaa sen, että havaintojakso on liian lyhyt kuvaamaanneuroregeneratiivisiavaikutuksia. Silmiinpistävä kohta SPI2-tutkimuksen tutkimussuunnitelmassa on pSE, koska se arvioi vamman paranemista. Taudin etenemisen viivästyminen näyttää kuitenkin olevan paljon realistisempaa kuin kliinisten oireiden merkittävä paraneminen.

Kaiken kaikkiaan, kun otetaan huomioon SPI2-tutkimuksen negatiiviset tulokset ja kaksi tutkimusta tosielämässä, biotiinin hyödyllinen vaikutus etenevään MS-tautiin on epätodennäköinen.

4.3 Muut lähestymistavat

4.3.1 Glykogeenisyntaasikinaasi-3-litium

4.3.1.1 Tausta

Koska litium on yksi ensimmäisistä FDA:n hyväksymistä lääkkeistä, se on mielialan stabilointiaine, joka on välttämätön kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa [279]. Useista EAE-malleista saadut esikliiniset tiedot antavat aihetta käyttää litiumia hermotulehdustiloissa [280, 281]. Vaikka litium vaikuttaa moniin eri kohteisiin, sen parantaminenhermoston tulehdusnäyttää johtuvan pääasiassa glykogeenisyntaasikinaasin -3 (GSK-3) suppressiosta [280]. Esimerkiksi GSK-3:n estäminen häiritsee TH1- [282]- ja TH17-solujen [283] muodostumista. GSK-3:n estäminen saattaa myös säilyttää BBB:n eheyden säätelemällä WNT/-kateniinireittiä [284]. Litiumin ja GSK-3:n osallisuudesta MS-tautiin on lisätodisteita, sillä seerumin litiumpitoisuudet ovat alentuneet RRMS-potilailla [285], kun taas GSK-3:n ilmentyminen lisääntyi PPMS-potilailla [286]. .

4.3.1.2 Tutkimukset

Lupaavien prekliinisten tulosten jälkeen suoritettiin avoin, arvioijien sokkoutettu faasi I/II -tutkimus 3 PPMS- ja 20 SPMS-potilaalla [287]. Taudin kesto vaihteli 3 vuoden ja 43 vuoden välillä. Tutkimus suoritettiin cross-over-suunnitelmalla, jossa satunnaistettiin litiumkäsittely joko ensimmäisenä tai toisena vuonna. Litiumin annokset vaihtelivat välillä 150-300 mg/vrk. Samanaikainen hoito DMT:llä (natalitsumabi, interferoni-, GA) sallittiin. Litiumin käyttö johti positiivisiin, mutta ei-merkittäviin trendeihin pSE:lle eli PBVC:lle. Lisäksi litiumhoito ei vaikuttanut toissijaisiin kliinisiin tavoitteisiin (esim. EDSS:n, MSFC:n muutos), mutta paransi merkittävästi potilaiden raportoimia tuloksia MS Life Quality of Life{14}} -kyselylomakkeen [288] henkisten alueiden suhteen.

4.3.1.3 Kommentti

Avoimen mallin lisäksi heterogeeniset lähtötilanteen ominaisuudet erilaisten sairauden kestojen ja DMT:n samanaikaisen käytön osalta joillakin potilailla haittaavat tulosten tulkintaa. Valitettavasti tulostulosten ja DMT-saannin tai potilaiden litium- seerumipitoisuuksien välisistä korrelaatioista ei ole tietoa, mikä olisi voinut olla kiinnostavaa ottaen huomioon annetut pienet annokset.

Lisäksi erilaisten kohteiden vuoksi litiumin aiheuttamaa hermotulehduksen pahenemista ei voida sulkea pois. Yksi mahdollisesti mukana olevista mekanismeista on WNT/-kateniinivälitteinen remyelinaation toimintahäiriö [289]. Toinen esimerkki on proteiinikinaasin Akt-1 aktivointi litiumin vaikutuksesta, koska viimeaikaiset tiedot osoittavat Akt-1:n haitallisen roolin EAE:ssä [290]. Tämän mukaisesti litiumhoidon retrospektiivinen analyysi, johon sisältyi 101 yhdysvaltalaista veteraania, joilla oli kaikentyyppisiä MS-tautia, paljasti lisääntyneen uusiutumisasteen. EDSS:n paheneminen hidastui kuitenkin merkittävästi [291].

Kun otetaan huomioon osallistujien pieni määrä, metodologiset rajoitukset ja muiden mahdollisten kokeiden puute, litiumin rooli MS-taudissa on edelleen vaikeaselkoinen.

5 Keskustelu

Tässä katsauksessa annamme päivityksen kliinisistä tutkimuksista, joissa arvioidaan remyelinaatiota edistäviä strategioita,hermoja suojaavahoidot ja muut lähestymistavat, jotka joko epäonnistuivat tai keskeytettiin muista syistä. Siten jatkamme sarjaa aiempia arvioita epäonnistuneista kokeista MS-taudin yhteydessä [292–295]. On huomattava, että nykyinen päivitys epäonnistuneista tai keskeytetyistä immunomoduloivien aineiden tutkimuksista on äskettäin annettu erillisessä artikkelissa [9].

Tärkein epäonnistuneiden kokeiden opetus on lisätutkimuksen tarve. Monet asiaan liittyvät reitit tunnetaan. Emme kuitenkaan lopulta ymmärrä niiden vuorovaikutusta, joka johtaa remyelinaatioon, ja mikä tärkeintä, sen riittämättömyyden taustalla olevia mekanismeja [6]. Ei ymmärretä, miksi remyelinaatio epäonnistuu joillakin potilailla, kun taas toisilla potilailla on suuri osuus remyelinisoituneita vaurioita [87]. Tarvitaan lisätietoa remyelinaation tärkeistä prosesseista, jotta niitä voidaan käsitellä riittävästi. Näin ollen, kun otetaan huomioon leesioiden heterogeenisyys, sairauden kulkujen monimuotoisuus ja MS-taudin monimutkaisuus, näyttää epätodennäköiseltä, että yksittäisiin reitteihin kohdistaminen olisi tehokasta [296]. Siksi yhdistelmä lähestymistapoja, jotka edistävät paitsi OPC:n leviämistä ja erilaistumista myös luovat suotuisan mikroympäristön, näyttää olevan lupaavampi [297]. Lisäksi yhdistelmä immunomoduloivien lääkkeiden kanssa saattaa luoda vähemmän tulehduksellisen, mutta suotuisamman ympäristön, joka tehostaa remyelinaatiota ja tarjoaa lisäetua MS-taudin patofysiologian käsittelyssä laajemmin. Tarkastetuista lääkkeistä, joita testattiin yhdistelmänä immunomoduloivien aineiden kanssa, useimmat aineet tutkittiin interferonin lisähoitoina [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Interferonivälitteisten mekanismien lukuisuuden vuoksi (ennakoimattomien) yhteisvaikutusten riski on kuitenkin suuri [38]. Kun otetaan huomioon nämä arvaamattomat vuorovaikutukset, yhdisteiden käyttö yhdessä interferonin kanssa saattaa johtaa antagonistisiin vaikutuksiin. Esimerkiksi atorvastatiinin tapauksessa yhdistelmäkäyttö interferonin kanssa on mahdollisesti antagonisoinut interferonivälitteistä MMP:iden suppressiota ja STAT 1:n fosforylaatiota [36, 37]. Tämä on saattanut heikentää hyödyllisiä kliinisiä vaikutuksia aktiivisessa hoitoryhmässä. Toisaalta interferonin yhdistelmä yhdisteiden kanssa, jotka indusoivat vertailukelpoisia prosesseja, saattaa kattaa erot aktiivisen hoidon ja kontrolliryhmän välillä, kuten on kuvattu inosiinille (katso 3.1.4) ja minosykliinille (katso 3.3.2). Sitä vastoin monoklonaaliset vasta-aineet, kuten natalitsumabi, voisivat olla sopivampi vaihtoehto, koska ne tarjoavat useita etuja interferoniin verrattuna. Ensinnäkin selektiivisemmät vaikutusmekanismit helpottavat yhdistelmiä lupaavien yhdisteiden kanssa, koska vuorovaikutukset molekyylitasolla on helpompi ennustaa [298]. Toiseksi, monoklonaaliset vasta-ainehoidot tarjoavat paremman sairauden hallinnan sekä voimakkaamman tulehdusaktiivisuuden tukahduttamisen, mikä tekee niistä suotuisan kumppanin lisätutkimuksissaneuroregeneratiivisiaagentit [299].

Havaitsimme myös trendin käyttää uudelleen tunnettuja lääkkeitä, jotka on lisensoitu muihin sairauksiin autoimmuunisairauksien yhteydessä.hermoston tulehdus. Siten tutkijat eivät ainoastaan ​​minimoi odottamattomien haittavaikutusten riskiä, ​​vaan myös vähentävät kustannuksia ja nopeuttavat etenemistä kliinisten kokeiden eri vaiheiden läpi päästäkseen markkinoille. Mikään näistä lääkkeistä ei kuitenkaan ole ollut häikäisevän menestyksekäs [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Tehon puutteen lisäksi joissakin tapauksissa ensimmäinen hyväksyntäaihe osoittautuu aiheuttavan sivuvaikutuksia, jotka rajoittavat käyttöä MS:ssä, kuten EPO:n kohdalla on havaittu [233]. Siitä huolimatta jälkimmäinen esimerkki osoittaa, että uusien ja tarkempien johdannaisten suunnittelu saattaa olla tapa vähentää sivuvaikutuksia, mutta silti hyötyä alkuperäisestä perusteesta.

Koska prekliinisissä kokeissa tehokkaiksi osoittautuneet lähestymistavat ovat usein epäonnistuneet, käy ilmeiseksi, että eläinmallit auttavat tutkimaan keskushermoston autoimmuniteetin tiettyjä puolia, mutta ne eivät voi muistuttaa MS-taudin koko monimutkaisuutta. Esimerkiksi kuprisonimalli antaa arvokasta tietoa remyelinaatioprosesseista, mutta jättää huomiotta tulehduksellisen vaikutuksen [110]. Toinen hyödyllinen työkalu neuroregeneratiivisten kykyjen tutkimiseen on malli, jossa käytetään valkoisen aineen gliotoksiini-lysolesitiiniinjektiota [300]. Tämä akuutti vaurio paikallisella alueella mahdollistaa remyelinaation arvioinnin ilman jatkuvaa kudosvauriota [301]. Tämä vaurio tapahtuu kuitenkin ilman lymfosyyttien kroonista osallistumista [296]. Toisaalta EAE:llä on monia immunologisia ja histologisia ominaisuuksia MS-taudin kanssa. Silti meneillään olevan tulehdusvasteen voimakkuus saattaa haitata remyelinaation tutkimista [296].

Lisäksi on erittäin tärkeää valita eläinmallit testattujen yhdisteiden oletetun vaikutusmekanismin mukaan. Esimerkiksi neurodegeneraatiota hoitavia aineita tulisi tutkia malleissa, joilla on yhteisiä patofysiologisia piirteitä etenevälle MS-taudille, kuten EAE ei-lihavilla diabeettisilla MS-hiirillä [271, 302]. Siitä huolimatta lupaavia aineita ei tarvitse arvioida vain yhdessä eläinmallissa vaan erilaisissa in vivo- ja in vitro -lähestymistapoissa, jotka kattavat useita MS-tautiin liittyviä näkökohtia.

Toinen tärkeä näkökohta liittyy usein havaittuihin ongelmiin, jotka liittyvät esikliinisen tiedon toistettavuuteen eri laboratorioiden välillä. Nämä ongelmat perustuvat osittain kokeiden vahvaan riippuvuuteen sellaisista tekijöistä kuin eläinten kanta tai geneettinen tausta, ympäristö tai ruokavalio [303]. Toiveikas lähestymistapa eläinkokeista saatujen oivallusten toistettavuuden parantamiseksi voivat olla prekliiniset satunnaistetut kontrolloidut kokeet (pRCT), jotka suoritetaan useissa eri laboratorioissa standardoiduissa olosuhteissa [304]. Nämä RCT:t voisivat tarjota paremman vertailtavuuden ja pätevyyden prekliinisille tiedoille. Siksi nämä pRCT:t voisivat olla tärkeä askel kurottaessa umpeen prekliinisten tutkimusten ja vaiheen I kliinisten tutkimusten välistä kuilua.

Lisäksi on keskusteltava siitä, missä määrin yhdisteitä varhaisissa kliinisissä tutkimuksissa tulisi välttämättä arvioida pelkästään tutkimuksen päätepisteiden tilastollisen merkitsevyyden saavuttamisen perusteella. Joissakin tapauksissa, kuten GSK239512 [120], vaikutuksen koko on saatettu yliarvioida. Siksi, mahdollisesti myös jo ennestään korkeiden kustannusten valossa, monet tutkimukset olivat todennäköisesti alivoimaisia. Tästä huolimatta nämä tutkimukset voivat tarjota tärkeitä näkemyksiä arvioitujen yhdisteiden vaikutusmekanismeista. Vielä tärkeämpää on, että alaryhmäanalyysien avulla voidaan valita potilaat, jotka voivat hyötyä hoidosta myöhemmissä kliinisissä tutkimuksissa. Siksi lupaavia ehdokkaita ei pitäisi hylätä vain siksi, että he eivät täytä pSE:tä.

6. Johtopäätökset

Keskeinen johtopäätös on asianmukaisten tutkimussuunnitelmien kriittinen vaatimus. Mikä tärkeintä, tutkimustutkimuksissa tarvitaan edelleen luotettavia ja herkkiä tulosparametrejaneuroregeneratiivisiaterapeuttiset aineet. Toistaiseksi ei ole saatavilla merkkiainetta, joka voisi erottaa olemassa olevan myeliinin remyeliinistä [6]. Lisäksi ei ole selvää, kuinka remyelinisaatio voidaan määrittää oikein. Erilaisia ​​kuvantamistekniikoita, mukaan lukien MTR, DTI tai positroniemissiotomografia, on ilmaantunut, ja niiden on jo todistettu kuvaavan remyelinaation laajuutta [305–307]. Näitä menetelmiä ei kuitenkaan käytetä laajasti tai validoituja riittävästi [308]. Tarkastetuissa kokeissa vain GSK239512-tutkimuksessa käytettiin yhtä näistä tekniikoista [120]:n mukaisesti. Toinen lähestymistapa remyelinisoivien vaikutusten havaitsemiseen on multifokaalisten VEP:ien mittaus, tekniikka, joka käyttää samanaikaista näkökentän stimulaatiota [96]. Tällä tavalla multifokaaliset VEP:t tarjoavat suuremman herkkyyden ja spesifisyyden havaittaessa anteriorisen näköreitin regeneraatiota verrattuna tavanomaisiin VEP:eihin [309].

Mitä tulee tutkiviin tutkimuksiinhermoja suojaavalähestymistapoja, tulevat tutkimukset voivat sisältää myös neurofilamentin kevytketjun (NFL) mittauksen. Neurofilamentit ovat osa hermosolujen sytoskeletonia, ja ne ovat erityisen rikastuneet aksoneilla. Siten neurofilamentteja vapautuu aivo-selkäydinnesteeseen ja seerumiin neuroaksonaalisen vaurion yhteydessä [310], mikä tekee NFL-mittauksesta lupaavan välineenhermoja suojaavavaikutuksia. Vaikka NFL ei ole MS-tautispesifinen, sen osoitettiin olevan sairauden aktiivisuuden biomarkkeri ja ennustaja MS-taudin pitkän aikavälin lopputuloksesta, ja se seuraa sekä hermotulehdus- että hermostoa rappeuttavia vaurioita [310–312].

Näiden parametrien lisäksi riittävien kliinisten tuloskriteerien tarve on vieläkin kriittisempi. Yhdisteet ovat onnistuneita terapeuttisia vaihtoehtoja potilaiden hoidossa vain, jos ne eivät ainoastaan ​​paranna parakliinisia parametreja, vaan tarjoavat potilaille merkityksellistä hyötyä. Siksi hermoja kliinisiä päätepisteitä, jotka kuvaavat neuroregeneraation vaikutuksia (esim. kognitiivisten oireiden paranemista), tarvitaan kiireellisesti. Erityisesti SYNERGY- [98] ja IPPoMS-tutkimuksissa [222] käytetyt integroidut kliiniset pisteet, jotka kuvaavat eri kliinisiä ulottuvuuksia, näyttävät olevan edullisia arvioitaessahermoja suojaavajaneuroregeneratiivisiaagentit.

Lisäksi hyödylliset vaikutuksethermosolujen suojausjohtuu pääasiassa aksonivaurion aiheuttamasta regeneraatiosta ja hermosolujen vaurioiden vähentyneestä kertymisestä ajan myötä [6]. Siksi kliinisiä vaikutuksia ei todennäköisesti havaita yhden uusiutumisen jälkeen. Ne voidaan pikemminkin nähdä vuosien kuluttua viivästyneen vamman ja taudin etenemisenä, mikä vaatii pitkäaikaisia ​​tutkimuksia [308]. Suurin osa nykyisistä kokeista ei kuitenkaan täytä tätä laajan seurantajakson tarvetta.

Toinen tärkeä näkökohta tutkimuksen suunnittelussa, erityisesti remyelinisoivien hoitojen osalta, on mukana olevien potilaiden ikä. Kun otetaan esimerkkinä RENEW-tutkimuksen alaryhmäanalyysi, iästä riippuvat erot remyelinointimenetelmien tehokkuudessa tulevat selväksi [106]. Esimerkiksi remyelinaatiokyky heikkenee iän myötä [107]. Tulevien tutkimusten on osoitettava, johtaako tämä lasku remyelinisoivien hoitojen onnistumisen heikkenemiseen vai mahdollisesti päinvastoin remyelinisoivien hoitojen parantuneeseen tulokseen laajemman parannusmarginaalin ansiosta. Siksi osallistujien ikä on otettava huomioon näiden hoitomuotojen tutkimussuunnittelussa tiukempien ikärajoitusten ja iän sovitusmenetelmien muodossa. Iän vaikutuksen lisäksi myös taudin kesto näyttää vaikuttavan merkittävästi tehoonneuroregeneratiivisiayhtä hyvin kuinhermoja suojaavaterapioita. Taustalla olevat syyt näyttävät liittyvän neuroaksonaalisten rakenteiden pitkälle edenneeseen vaurioon. Ensinnäkin toiminnallisesti ehjien aksonien läsnäolo on pakollinen edellytys remyelinisaatiolle [6]. Toiseksi hermosolujen verkostojen eheys näyttää heikentyneen merkittävästi taudin pitkälle edenneissä vaiheissa, mikä vähentää potentiaalista menestystä.hermoja suojaavalähestyy [111]. Siksi taudin keston tarkempi huomioon ottaminen on olennaista tulevien kokeiden tutkimussuunnittelussa.

Atorvastatiinilla (katso 3.1.1) tai EPO:lla (katso 4.2.1) tehdyissä tutkimuksissa havaitut tulokset saman aineen eri taudissa osoittavat näiden kokonaisuuksien tiukan erottamisen tärkeyttä kliinisissä tutkimuksissa. Yhdessä sairauden kulun taustalla olevien eri patofysiologisten käsitteiden merkityksen kanssa [3] tämä havainto korostaa sopivan potilasjoukon huolellisen valinnan tärkeyttä kliinisten tutkimusten onnistumisen kannalta.

Lopuksi hänen katsauksessaan korostetaan edelleen tarvetta julkaista epäonnistuneet kliiniset tutkimukset. Vaikka nämä tutkimukset eivät vastanneet odotuksia, ne tarjoavat kuitenkin olennaista tietoa MS-taudin patofysiologiasta. Lisäksi ne auttavat ymmärtämään kysymyksiä, jotka liittyvät prekliinisistä tutkimuksista saatujen oivallusten kääntämiseen ja ovat välttämättömiä opintojen suunnittelun edistymiselle. Siksi tutkijoita ja lehtiä olisi edelleen kannustettava julkaisemaan kielteisiä tuloksia.

Cistanchella on erittäin hyvä hermostoa suojaava vaikutus

julistukset

Rahoitus Open Access -rahoituksen mahdollistaa ja järjestää Projekt DEAL.

Eturistiriidat Niklas Huntemann: ei ilmoittaa eturistiriitoja. Leoni Rolfes ei ilmoittanut eturistiriitoja. Marc Pawlitzki: ei julista eturistiriitoja. Tobias Ruck: sai henkilökohtaisia ​​palkkioita Alexionilta, Biogenilta, Merck Seronolta, Sanofi-Genzymeltä, Rochelta ja Tevalta, apurahoja Alexionilta ja Sanofi-Genzymeltä sekä ei-taloudellista tukea Merck Seronolta. Stefen Pfeufer: sai matkakorvauksia Sanofi Genzymeltä ja Merck Seronolta, palkkioita luennoinnista Sanofi Genzymeltä, Biogenilta ja Mylan Healthcarelta sekä tutkimustukea Merck Seronolta, Diamedilta ja Saksan multippeliskleroosiyhdistykseltä Nordrhein-Westfalenilta. Heinz Wiendl: saanut apurahoja Saksan opetus- ja tutkimusministeriöltä

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius -säätiö, Fresenius-säätiö, Euroopan unioni, Hertie-säätiö, NRW:n opetus- ja tutkimusministeriö, monitieteinen kliinisten tutkimusten keskus (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche ja Sanofi-Genzyme; AbbVien, Actelionin, Argenxin, Biogenin, EMD Seronon, Idorsian, IGES:n, Immunicin, Merckin, Novartisin, Rochen, Sanofi-Aventisin, Swiss Multiple Sclerosis Societyn ja UCB:n konsulttipalkkiot; Alexionin, Biogenin, Cognomen, F. Hofmann-La Roche Ltd.:n, Hertie Foundationin, Merck Seronon, Novartisin, Rochen, Genzymen, Tevan ja WebMD Globalin tuki matkoille kokouksiin muihin tarkoituksiin; maksut osallistumisesta tarkistustoimintoihin, kuten Polpharma Biologicsin tietojen seurantatauluihin; Alexionin, Biogenin, Cognomen, F. Hofmann-La Roche Ltd:n, Hertie Foundationin, Merck Seronon, Novartisin, Rochen, Genzymen, Tevan ja WebMD Globalin luentojen maksu; Saksan lääkäreiden liiton lääketoimikunnan asiantuntijalausunnon palkkio. Sven G. Meuth: saanut palkkion luennoinnista ja matkakorvauksen kokouksiin osallistumisesta Almirallilta, Amicus Therapeutics Germanylta, Bayer Health Carelta, Biogenilta, Celgeneltä, Diamedilta, Genzymeltä, MedDay Pharmaceuticalsilta, Merck Seronolta, Novartisilta, Novo Nordiskilta, ONO Pharmalta, Rochelta, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS ja Teva. Hänen tutkimustaan ​​rahoittavat Saksan opetus- ja tutkimusministeriö (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Saksan akateeminen vaihtopalvelu, Hertie. Säätiö, monitieteinen kliinisten tutkimusten keskus (IZKF) Muenster, Saksan säätiö Neurology and Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Saksa, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche ja Teva.

Tietojen ja materiaalin saatavuus Ei sovelleta.

Eettinen hyväksyntä Ei sovelleta.

Suostumus osallistumiseen Ei sovelleta.

Suostumus julkaisuun Ei sovelleta.

Koodin saatavuus ei ole käytettävissä.

Tekijän panokset NH: tutkimuksen konsepti ja suunnittelu, tiedon hankinta, datan analysointi ja tulkinta, käsikirjoituksen kirjoittaminen. LR: tutkimuksen konsepti ja suunnittelu, tiedon hankinta, käsikirjoituksen kirjoittaminen. MP: käsikirjoituksen kriittinen tarkistus henkisen sisällön osalta. TR: käsikirjoituksen kriittinen tarkistus henkisen sisällön osalta. SP: käsikirjoituksen kriittinen tarkistus henkisen sisällön osalta. HW: käsikirjoituksen kriittinen tarkistus henkisen sisällön osalta. SGM: tutkimuksen konsepti ja suunnittelu, käsikirjoituksen kriittinen tarkistus henkistä sisältöä varten.

Open Access Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, joka sallii kaiken ei-kaupallisen käytön, jakamisen, mukauttamisen, jakelun ja jäljentämisen missä tahansa välineessä tai muodossa, kunhan annat asianmukaisen mainion. alkuperäisille kirjoittajille ja lähteelle, anna linkki Creative Commons -lisenssiin ja ilmoita, jos muutoksia on tehty. Tämän artikkelin kuvat tai muu kolmannen osapuolen materiaali sisältyy artikkelin Creative Commons -lisenssiin, ellei materiaalin luottorajassa toisin mainita. Jos materiaali ei sisälly artikkelin Creative Commons -lisenssiin ja käyttötarkoituksesi ei ole lakisääteinen tai ylittää sallitun käytön, sinun on hankittava lupa suoraan tekijänoikeuksien haltijalta. Katso kopio tästä lisenssistä osoitteessa http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.{6}}/.