Transetninen Mendelin-satunnaistustutkimus paljastaa syy-yhteydet kardiometabolisten tekijöiden ja kroonisen munuaissairauden välillä Ⅰ

Abstrakti

Tausta: Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli systemaattisesti testata, onko aiemmin raportoitu riskitekijöitäkrooninen munuaissairaus(CKD) ovat syy-yhteydessä CKD:hen Euroopan ja Itä-Aasian esivanhemmissa Mendelin satunnaistamisen avulla. Menetelmät: Yhteensä 45 riskitekijää, joilla oli geneettisiä tietoja eurooppalaisista sukujuurista, ja 17 riskitekijää itäaasialaisista osallistujista tunnistettiin PubMed-altistuksiksi. Me määritimmeCKDkliinisen diagnoosin tai arvioidun glomerulussuodatusnopeuden perusteella<60ml/min/1.73 m2. Lopulta 51 672 CKD-tapausta ja 958 102 kontrollit eurooppalaisista esi-isistä CKDGeniltä, ​​UK Biobank ja HUNT, ja 13 093 CKD-tapaukset ja 238 118 kontrollit Itä-Aasialaisista sukujuurista Biobank Japanista , Kiina Kadoorie Biobank ja Japan-Kidney-Biobank/ToMMo olivat mukana. Tulokset: Kahdeksan riskitekijää osoitti luotettavaa näyttöäkausaaliset vaikutukset CKD:heneurooppalaisilla, mukaan lukien geneettisesti ennustettu ruumiinmassaindeksi (BMI), verenpainetauti,systolinen verenpaine, korkean tiheyden lipoproteiini kolesteroli, apolipoproteiini AI, lipoproteiini(a), tyypin 2 diabetes (T2D) ja munuaiskivitauti. Itä-aasialaisilla BMI, T2D ja munuaiskivet osoittivat merkkejä kausaalisuudesta CKD:ssä. Kahdessa riippumattomassa replikaatioanalyysissä havaitsimme, että kohonnut verenpainetautiriski osoitti luotettavaa näyttöä syy-vaikutuksesta lisääntyneeseen CKD-riskiin eurooppalaisilla, mutta sitä vastoin se osoitti nollavaikutuksen itäaasialaisissa. Vaikka vastuu T2D:lle osoittijatkuvat vaikutukset CKD:hen, the effects of glycaemic phenotypes on CKD were weak. Non-linear Mendelian randomization indicated a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD, with increased risk at BMI of >25 kg/m2.

Johtopäätökset: Kahdeksan kardiometabolista riskitekijää osoitti kausaalisia vaikutuksia CKD:hen eurooppalaisilla ja kolme niistä osoitti syy-yhteyttä itäaasialaisilla, mikä antoi näkemyksiä tulevien interventioiden suunnittelusta kroonisen taudin aiheuttaman taakan vähentämiseksi.

Avainsanat:krooninen munuaissairaus, kardiometaboliset riskitekijät, Mendelin satunnaistaminen, kausaalisuus, transetninen tutkimus

25 % KIINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA SISÄLTÄVÄ CISTANSSIUUTE MUUNAISINFOKUUTEEN

Avainviestit

• Tämä laajamittainen geneettinen tutkimus löysi vankkoja todisteita, jotka tukevat kahdeksan kardiometabolisen riskitekijän kausaalista vaikutusta krooniseen munuaissairauteen (CKD) eurooppalaisten keskuudessa, ja kolme näistä riskitekijöistä oli syy-yhteyttä itäaasialaisten keskuudessa. • Transetninen vertailu viittasi siihen, että kohonnut verenpaine osoitti voimakasta kausaalista vaikutusta krooniseen munuaisiin eurooppalaisilla, mutta ei merkittävää merkitystä itäaasialaisilla.

• Geneettinen näyttö viittaa siihen, että tyypin 2 diabeteksella voi olla glukoosista riippumattomia mekanismeja, jotka vaikuttavat krooniseen munuaisiin.

• Tässä tutkimuksessa korostettiin sydän- ja verisuonitautien monisairaisuuden hallinnan tärkeyttä interventiostrategiana molempien sairauksien taakan vähentämiseksi.

Johdanto

Krooninen munuaissairaus(CKD) sairastaa 10–15 prosenttia maailman väestöstä. Sillä on suuri vaikutus maailmanlaajuiseen terveyteen sekä sairastuvuuden ja kuolleisuuden välittömänä syynä että tärkeänä kardiometabolisten sairauksien komplikaatioina.1–3 Vuodesta 1990 vuoteen 2017 globaali ikästandardisoitu kuolleisuus moniin tärkeisiin ei-tarttuviin sairauksiin on laskenut. . Esimerkiksi kuolleisuus sydän- ja verisuonisairauksiin on vähentynyt 30,4 %. Kuitenkin CKD-kuolleisuuden lasku on ollut vain 2,8 %.4 Suurin osa interventiotutkimuksista on keskittynyt sairauksien hoitoon primaarisen ehkäisyn sijaan. Kirjallisuudessa heikentynyt paastoglukoosi, korkea verenpaine ja korkea painoindeksi (BMI) ovat johtavia kroonisen taudin riskitekijöitä. Kuitenkin, vaikka olemassa olevat interventiot näihin riskitekijöihin, taakkaCKDei ole laskenut odotetusti.4 Lisäksi CKD-tietoisuus on rajallista suuren yleisön ja terveydenhuoltoviranomaisten keskuudessa. Siten CKD:n syy-tekijöiden systemaattinen arviointi on kiireellisesti tarpeen, jotta voidaan edistää siirtymistä sairauden hoidosta.CKDpotilaiden taudin ehkäisyyn korkean riskin ryhmissä.

Hyvin suunnitellut satunnaistetut-kontrolloidut tutkimukset (RCT) ovat yleensä paras tapa arvioida syy-suhdetta riskitekijän ja sairauden välillä. Vaikka useat tutkimukset ovat tunnistaneet CKD:n etenemisen riskitekijöitä, ei ole luotettavaa näyttöä, joka tukisi niiden syy-roolia kroonisen taudin ilmaantuvuuden suhteen. Mendelin satunnaistaminen (MR) on epidemiologinen menetelmä, jota voidaan käyttää todisteiden saamiseksi interventiokohteiden muuttamisen syy-vaikutuksista.5 MR hyödyntää geneettisten varianttien satunnaista jakautumista hedelmöityshetkellä ja on siksi vähemmän herkkä hämmentävälle ja käänteiselle kausaalille kuin perinteinen. havainnointitutkimukset. Geneettisten assosiaatioresurssien lisääntyvä saatavuus tarjoaa oikea-aikaisen mahdollisuuden testata erilaisten riskitekijöiden kausaalisia vaikutuksia krooniseen sairauteen.6,7

In this study, we aimed to investigate the causal effects of 45 previously reported risk factors on CKD using twosample linear and non-linear MR approaches. We used the largest available genome-wide association studies (GWASs) for risk factors in European and East Asian ancestries. Summary data for CKD and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were obtained from >Miljoona osallistujaa CKDGen-konsortiosta,8 UK Biobank,9 Trøndelag Health (HUNT) Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 ja Japan-Kidney Biobank/ToMMo-konsortio.

menetelmät

Aineisto, analyyttiset menetelmät ja tutkimusmateriaalit asetetaan muiden tutkijoiden saataville tulosten toistamista varten. Lisätietoa varten valittujen riskitekijöiden geneettiset assosiaatiotiedot ovat saatavilla lisätaulukoissa (saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa). GWAS-yhteenvetotilastot CKD:stä ja eGFR:stä, jotka on luotu käyttämällä UK Biobank- ja CKDGen-tietoja, ovat saatavilla MRC-IEU OpenGWAS -tietokannasta (https://gwas.mrcieu.ac.uk/) ja CKDGenin verkkosivustolta (http://ckdgen. imbi.uni-freiburg.de/) vastaavasti. HUNT:n, Biobank Japanin, China Kadoorie Biobankin ja Japan-Kidney Biobank/ToMMon GWAS-tulokset ovat saatavilla pyynnöstä tietojen haltijoilta. Tässä tutkimuksessa tehdyn MR-analyysin analyyttinen käsikirjoitus on saatavilla 'TwoSampleMR' R -paketin GitHub-arkiston kautta (https://github.com/MRCIEU/TwoSampleMR/).

Kuva 1 Kroonisen munuaissairauden transetnisen Mendelin satunnaistutkimuksen tutkimussuunnitelma

Opintojen suunnittelu

Tutkimuksemme koostui neljästä osasta (kuva 1). Ensin tunnistimme 45 kroonisen taudin riskitekijää louhimalla PubMed. Toiseksi arvioimme näiden riskitekijöiden kausaaliset vaikutukset CKDGenissä ja eGFR:ssä CKDGenissä,8 UK Biobank,9 HUNT Study,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 ja Japan-Kidney-Biobank/ToMMo-konsortiossa erikseen. Kolmanneksi arvioimme havainnot MR-menetelmien ja yksittäisten tutkimusten välisten todisteiden vahvuuden ja johdonmukaisuuden perusteella. Lopuksi teimme laajoja seurantaanalyysejä vahvistaaksemme havainnot verenpaineesta, glykeemisestä ja veren lipidien fenotyypeistä kroonisessa munuaissa. Lopuksi suoritettiin ei-lineaarinen MR optimaalisen BMI:n ja paastoglukoositason arvioimiseksi kroonisen taudin riskin vähentämiseksi UK Biobankissa ja HUNT-tutkimuksessa.

Riskitekijöiden valinta CKD-riskitekijät tunnistettiin kirjallisuuskatsauksesta käyttämällä MELODI-Presto13,14-hakua PubMed-tietokannasta (lisähuomautus S1, saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa). Tunnistamme 45 kroonisen taudin riskitekijää, mukaan lukien verenpainefenotyypit, glykeemiset fenotyypit, lipidifenotyypit, liikalihavuus, tupakointi, alkoholin nauttiminen, unihäiriöt, munuaiskivitauti, seerumin virtsahappo, sepelvaltimotauti, luun mineraalitiheys, homokysteiini, C-reaktiivinen proteiini , hivenravinteiden fenotyypit (seerumin metallit ja vitamiinit), kuivuminen ja kilpirauhasen fenotyypit. Etsimällä suurimpia saatavilla olevia GWAS-soluja (varmistamalla, että näytteitä on mahdollisimman vähän päällekkäin tulosnäytteiden kanssa), loimme geneettiset variantit, jotka liittyvät kaikkiin 45 riskitekijään eurooppalaisista esi-isien tutkimuksista ja poimimme 17 45:stä riskitekijästä Itä-Aasian esi-isien tutkimuksista (lisätaulukko S1 ja täydentävä Huomautus S1, saatavilla lisätietona IJE:ssä verkossa). Riippumattomien geneettisten varianttien valitsemiseksi genominlaajuinen merkittävä yhden nukleotidin polymorfismi (SNP:t) ryhmiteltiin kytkentäepätasapainon (LD) mukaan (r 2<0.001 for SNPs within 1 Mb genomic region) and the SNP with the lowest P-value per group was retained (Supplementary Tables S2 and S3, available as Supplementary data at IJE online).

Geneettisten varianttien assosiaatio CKD:n ja eGFR:n kanssa

UK Biobank,9 HUNT Study10 ja China Kadoorie Biobank,12 CKD määriteltiin kansainvälisen tautiluokituksen (ICD) 10th Revision mukaan. CKD-tapaukset määriteltiin osallistujiksi, joilla oli ICD 10 -koodi N18. Osallistujat, joilla oli minkä tahansa tyyppinen munuaissairaus (N00 - N29), suljettiin pois kontrolleista, jotta vähennettiin mahdollisuutta sisällyttää CKD-tapauksia kontrolliryhmään. Japan-Kidney-Biobank/ToMMo-konsortiossa CKD määritettiin eGFR:ksi<60 ml/min/ 1.73 m2 and/or the presence of urine abnormality, which is similar to the clinical diagnosis for CKD. In CKDGen8 and Biobank Japan,11 CKD was defined as eGFR of <60 ml/min/1.73 m2 . In all studies, eGFR was estimated from serum creatinine using the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formula.15 The genetic associations with CKD and eGFR were reported in three studies of European ancestry (CKDGen: 41 395 cases, 439 303 controls, 8.7% diabetes patients; UK Biobank: 6985 cases, 454 323 controls, 5.2% with diabetes; and HUNT Study: 3292 cases, 64 476 controls, 4.9% with diabetes). The genetic associations with CKD were reported in three East Asian studies (Biobank Japan: 8586 cases, 133 808 controls, 10.2% with diabetes; China Kadoorie Biobank: 461 cases, 94 887 controls, 6.7% with diabetes; Japan-Kidney-Biobank/ToMMo consortium: 4046 cases, 9423 controls, 7.3% with diabetes) and eGFR genetic associations were reported in Biobank Japan (Supplementary Table S4 and Supplementary Note S2, available as Supplementary data at IJE online). All participants included in the CKDGen,8 UK Biobank,9 HUNT,10 Biobank Japan,11 China Kadoorie Biobank12 and Japan-Kidney-Biobank/ToMMo provided written informed consent and studies were approved by their local research ethics committees and institutional review boards as applicable.

Tilastollinen analyysi

MR on instrumentaalinen muuttujamenetelmä, joka käyttää geneettisiä muunnelmia instrumentteina altistumisen (esim. BMI) ja lopputuloksen (esim. CKD) välisten syy-yhteyksien testaamiseen ja vaatii kolmen perusoletuksen täyttymisen (lisäkuva S1 ja lisähuomautus S3, saatavilla Lisätiedot IJE:ssä verkossa). Binäärialtistuksille [esim. tyypin 2 diabetes (T2D)] muunnosimme todennäköisyyssuhteet (OR:t) [kerroin log(OR) log (2) (vastaa 0.693) ja sitten eksponentioimme], jotta edustavat tuloksen OR:ta kohti altistumisherkkyyden todennäköisyyden kaksinkertaistamista.16,17

Kunkin riskitekijän MR-arviot määritettiin käyttämällä käänteisvarianssipainotettua (MR-IVW) -analyysiä, joka käyttää satunnaisvaikutusten meta-analyysin lähestymistapaa yhdistämään Wald-suhdeestimaatit18 kausaalisesta vaikutuksesta jokaisesta testatusta SNP:stä. Joukko herkkyysanalyysejä, mukaan lukien MR-Egger,19 MR-painotettu mediaani,20 MR-moodin estimaattori21 ja heterogeenisyystesti,22 suoritettiin taustalla olevien MR-oletusten testaamiseksi. Tutkimme myös käänteisen syy-yhteyden mahdollisuutta käyttämällä kaksisuuntaista MR23:a ja käytimme korreloitujen fenotyyppien monimuuttujia MR-analyysejä (lisähuomautus S4, saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa). Useiden testien huomioon ottamiseksi käytettiin konservatiivista Bonferroni-korjattua kynnystä (¼ 1,11 10–3, kun arvioitiin 45 riskitekijää). Lisähuomautus S5 (saatavana lisätietona IJE:stä verkossa) osoittaa instrumentin voimakkuuden arvioinnin20 ja teholaskelmat.24,25 MR- ja herkkyysanalyysit suoritettiin TwoSampleMR-paketin avulla.26

Seuranta

MR-analyysit Verenpaineen erilaisten kausaalisten mallien validoimiseksi esi-isien välillä suoritimme joukon seurantaanalyysejä: (i) arvioidaksemme instrumentin koon ja tuloksena olevan MR-analyysien tehon mahdollista vaikutusta, teimme uusia Itä-Aasian GWAS-tutkimuksia. verenpainetauti (N tapausta ¼ 40 318, N kontrollia¼ 60 323),systolinen verenpaine(SBP),diastolinen verenpaine(DBP) japulssin paine(PP) 100 641 Kiinassa Kadoorie Biobank osallistujia. Poimimalla geneettisiä instrumentteja hyvin toimivista GWAS-laitteista lisäsimme edelleen verenpainetaudin instrumentin voimakkuutta (F-tilastot) arvosta 275,19 arvoon 330,85 (lisätaulukko S3, saatavana lisätietoina IJE:ssä verkossa). Käyttäen näitä tietoja instrumentteina suoritimme validointi-MR-tutkimuksen verenpainefenotyyppien ja CKD:n välillä kolmessa Itä-Aasian tutkimuksessa; (ii) eurooppalaisten SBP- ja DBP-instrumenttien osalta tarkistimme, olivatko niiden geneettiset assosiaatiot replikoituneet Itä-Aasian GWAS:issa.27 Käytimme sitten SBP:n ja DBP:n replikoituneita SNP:itä (lisätaulukko S5, saatavilla lisätietoina IJE:stä verkossa) suorittaa toinen validointi-MR (merkitty eurooppalaiseksi variantiksi þ Itä-Aasian vaikutusanalyysi); (iii) vertailimme kohonneen verenpaineen vaikutuksen suuntaa ja geneettisten vaikutusten heterogeenisyyttä eurooppalaisilla ja itäaasialaisilla käyttämällä parikohtaista Z-testiä ja suoritimme herkkyys-MR-analyysin heterogeenisten instrumenttien poistamiseksi.

T2D:n ja CKD:n yhdistävien syy-mekanismien ymmärtämiseksi paremmin suoritettiin neljä lisäMR-analyysiä: (i) validoimme kahdeksan glykeemisen fenotyypin vaikutukset CKD:hen käyttämällä Steiger-suodatusta28 ja radiaalista MR:ää;29 (ii) tarkastelimme geneettisen vastuun vaikutusta. tyypin 1 diabetekselle (T1D)30 (lisätaulukko S2, saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa) kroonisessa taudissa; (iii) osallistujat, joilla oli eGFR-mittaukset, jaettiin diabeettisiin (N ¼ 11 529) ja ei-diabeettisiin populaatioihin (N ¼ 118 460)31, ja teimme MR-analyysit T2D:stä ja viidestä eGFR:n glykeemisestä fenotyypistä kaksi alapopulaatiota; (iv) diabeettinen retinopatia sisällytettiin positiivisena kontrollituloksena analyyttisen lähestymistavan validoimiseksi. T2D- ja glykeemisten fenotyyppien instrumentteja käytettiin altistuksina, kun taas tuloksina käytettiin CKDGenin, UK Biobankin ja HUNTin CKD-tietoja sekä UK Biobank SAIGE -julkaisun32 diabeettisen retinopatian tietoja (lisätaulukko S4, saatavilla lisätietoina osoitteessa IJE verkossa).

Lipidien MR-löydösten validoimiseksi kroonisesta taudista suoritettiin seuraavat analyysit: (i) Vahvistaaksemme korkeatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin (HDL-C) MR-tulokset itäaasialaisilla, teimme saman eurooppalaisen muunnelman þ Itä-Aasian vaikutusanalyysin. MR-löydösten tehokkuuden lisääminen (HDL-C-tiedot Spracklenilta et al.33) (lisätaulukko S5, saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa); (ii) testasimme HDL-C:n ja apolipoproteiini AI:n riippumattoman vaikutuksen CKD:hen käyttämällä monimuuttujaa MR-mallia (lisähuomautus S4, saatavilla lisätietona IJE:ssä verkossa); (iii) arvioimme kiertävien kolesteryyliestereiden siirtoproteiinitasojen34 vaikutuksen CKD:hen (lisätaulukko S2, saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa); (iv) Koska lipoproteiini(a)-tasot kiinteässä apolipoproteiini(a)-isoformin koossa voivat vaihdella, arvioimme apolipoproteiini(a)-isoformin koon vaikutuksen CKD:hen [lipoproteiini(a) KIV2-toistot ja apolipoproteiini(a)-proteiinin isoformi kokotiedot julkaisusta Saleheen et al.35] (lisätaulukko S2, saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa).

Lopuksi BMI:n ja paastoglukoosin osalta sovellettiin murtopolynomimenetelmää36–38 näiden riskitekijöiden ja riskitekijöiden välisen yhteyden epälineaarisen muodon arvioimiseksi.CKDkäyttämällä UK Biobankin ja HUNT:n tietoja (lisähuomautus S6, saatavilla lisätietoina IJE:ssä verkossa).

MR-todistusten arviointi

Aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet, että P-arvon kynnysarvot eivät saisi olla ainoita 'merkittävyyden' määrittelykriteereitä.39,40,41 Siksi arvioimme MR-todisteen kolmella kriteerillä: (i) MR-todisteen vahvuus: ylittikö kunkin riskitekijän MR-IVW-estimaatti Bonferroni-korjatun P-arvokynnyksen (P < 1,1 10–3) vähintään yhdessä tutkimuksessa ja ylittikö replikaatiokynnyksen (P < 0,05) vähintään yhdessä muussa tutkimuksessa; (ii) MR-oletusten sopivuus: osoittivatko kunkin riskitekijän MR-estimaatit saman vaikutuksen suunnan MR-herkkyysanalyyseissä ja osoittivatko horisontaalisen pleiotropian rajoitetun vaikutuksen käyttämällä MR-Egger-leikkaustermiä ja heterogeenisyystestiä; (iii) oliko kunkin riskitekijän MR-vaikutuksen suunta CKD:hen johdonmukainen useissa tutkimuksissa. Kuva 1 osoittaa, kuinka MR-näyttöä arvioitiin eurooppalaisilla ja itäaasialaisilla erikseen: "Luotettava näyttö" viittaa riskitekijöihin, jotka täyttivät kaikki kolme kriteeriä, kun taas "Heikko näyttö" viittaa riskitekijöihin, jotka eivät täytä kaikkia kriteerejä (esim. arviot, joissa on vahva MR-näyttö, mutta suuntaus on epäjohdonmukainen).

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SANA LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEET, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUNUAINEN TUTTUTUKSEEN