Kolmen annoksen rokotus saa aikaan neutraloivia vasta-aineita Omicronia vastaan

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Omicron, SARS-CoV-2 B.1.1.529 -variantti (VOC), havaittiin ensimmäisen kerran Etelä-Afrikassa marraskuussa 2021, ja sen BA.1-alalinja on nyt hallitseva Isossa-Britanniassa. Omicron BA.1 sisältää 32 koodaavaa muutosta piikkiproteiinissaan (liite p 2), ja on epäselvää, missä määrin sen leviäminen johtuu tarttuvuuden luontaisesta lisääntymisestä tai aiemman infektion ja rokotteen aiheuttamasta immuniteetista pakenemisesta.

Isossa-Britanniassa BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) ja AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19, Oxford– AstraZeneca)COVID-19rokotteet annettiin osana kahden annoksen peruskurssia. Seuraava kolmas annos joko BNT162b2- tai mRNA1273 (Moderna) -rokotetta on annettu syyskuusta 2021 lähtien. Selvitetään rokotteen aiheuttamien vasta-aineiden kyky neutraloida omikronia ja verrataan tätä aiempiin mittauksiimme VOC-neutralaatiosta BNT162b2:lla ja AZD12:lla. ,2 teimme kolmannen Legacy-tutkimuskohortin analyysin (NCT04750356). Legacy-tutkimuksen perustivat tammikuussa 2021 University College London Hospitals ja Francis Crick Institute Lontoossa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa, jotta voidaan seurata serologisia vasteita rokotuksiin kansallisten rokotusten aikana.COVID-19rokotusohjelma terveille vapaaehtoisille, jotka on rekrytoitu tulevaisuuteen tai positiivisen tuloksen jälkeenCOVID-19testi rokotuksen jälkeen. Yksityiskohdat menetelmistä ja kliinisestä kohortista löytyvät liitteestä. Legacy-tutkimuksen hyväksyivät London Camden ja Kings Cross Health Research Authority Research and Ethics -komitea (IRAS-numero 286469), ja sitä sponsoroi University College London Hospitals.

Käyttämällä korkean suorituskyvyn elävää SARS-CoV-2-neutralointimääritystä määritimme neutraloivan vasta-aineen (NAb) tiitterit (NAbT:t) omikronia vastaan ​​620 seeruminäytteestä 364 ainutlaatuiselta osallistujalta (liite p 3) ja vertasimme näitä NAbT:ihin alfaa vastaan. ja delta-VOC-yhdisteet, joista on olemassa merkittäviä rokotteen tehokkuustietoja, jotka korreloivat NAbT:iden kanssa.3

cistanches herbakoskemattomuuden vuoksi

Osallistujista, joista otettiin näyte 2–6 viikkoa kahden annoksen BNT162b2-rokotteen jälkeen, suurimmalla osalla (166 [83 prosenttia] 199:stä) oli mitattavissa oleva NAbT omikronia vastaan ​​(mediaani 50 prosentin estävä pitoisuus [IC50] 122 [IQR 46–173]). oli seitsemän kertaa pienempi [95 prosentin luottamusväli 6,3–7,4] kuin NAbT:t alfaa vastaan ​​(mediaani IC50 600 [IQR 384–1141]) ja kolminkertainen [95 prosentin luottamusväli 2,8–3,3] pienempi kuin NAbT:t deltaa vastaan ​​(mediaani IC50 301 [IQR 171–572]; liite p 2). Kuitenkin, kun näyte otettiin 12–16 viikkoa kahden annoksen BNT162b2-rokotteen jälkeen, vain noin puolella osallistujista (69 [51 prosenttia] 136:sta) oli kvantifioitavissa oleva NAbT omikronia vastaan, kun taas lähes kaikilla oli edelleen kvantifioitavissa oleva NAbT alfaa vastaan ​​(131). [96 prosenttia ] 136:sta) ja delta (132 [97 prosenttia ] 136:sta). Omikronin NAbT:n lasku 10 viikon aikana toisen annoksen jälkeen oli merkittävä (χ2 p<>

Sama osallistujien analyysi kahden annoksen AZD1222-rokotteen jälkeen osoitti, että alle puolella oli mitattavissa oleva NAbT omikronia vastaan ​​2–6 viikkoa toisen annoksen jälkeen (25 [37 prosenttia] 68:sta), mikä laski edelleen (viisi [19 prosenttia] rokotuksista). 26) 12–16 viikkoa toisen annoksen jälkeen, kun taas useimmilla osallistujilla oli kvantifioitavissa oleva NAbT alfaa (59 [87 prosenttia] 68:sta) ja deltaa (52 [76 prosenttia] 68:sta) vastaan ​​2–6 viikkoa toisen AZD1222-annoksen jälkeen. (Liite p 2). Erityisesti NAbT:t AZD1222-rokotuksen jälkeen erosivat merkittävästi sen mukaan, ilmoittivatko osallistujat kokeneensaCOVID-19oireet (χ2 s<0·0001): those="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" and="" had="" not="" experienced="">COVID-19oireilla ennen toista rokoteannosta ei suurelta osin ollut havaittavissa olevaa NAb-vastetta omikronia vastaan ​​(29 [73 prosenttia] 40:stä; liite s. 2, 4). Sitä vastoin vain pieni osa niistä, jotka olivat saaneet kaksi annosta BNT162b2:ta eivätkä olleet kokeneetCOVID-19oireilla ei ollut havaittavissa olevaa NAb-vastetta omikronia vastaan ​​(24 [16 prosenttia] 147:stä), vaikka NAbT:n mediaani omikronia vastaan ​​tässä ryhmässä oli merkittävästi alhaisempi kuin niillä BNT162b2:n saajilla, jotka eivät olleet kokeneetCOVID-19oireet ennen rokotusta (mediaani IC50 92 [IQR 42–158] vs 165 [122–387]; p<0·0001), which="" is="" consistent="" with="" previous="" results="" of="" nabts="" against="">

cistanche pharma erikoiskoskemattomuuden vuoksi

Kahden rokoteannoksen jälkeen 26 osallistujaa koki myöhemmän läpimurto SARS-CoV-2-infektion huhtikuun ja marraskuun 2021 välisenä aikana; Näistä 24 (92 prosenttia) oli todennäköisesti delta-infektioita (liite) ja esitettiin opintokäynnille 1–7 viikkoa positiivisen COVID-19-testin jälkeen (liite p 2). Kaikki osallistujat rokotetyypistä riippumatta pystyivät myöhemmin neutraloimaan omikronin (mediaani IC50 573 [IQR 310–655]).

Syyskuussa 2021 Yhdistynyt kuningaskunta aloitti kohdistetun kolmannen annoksen tehostekampanjan rokotusten ja rokotusten sekakomitean prioriteettiryhmiin 1–9 kuuluville henkilöille, jotka olivat saaneet toisen annoksensa yli 6 kuukautta aikaisemmin. Näihin ryhmiin kuului terveydenhuollon työntekijöitä, yli 50-vuotiaita henkilöitä ja kliinisesti haavoittuvia ihmisiä. Osallistujat kutsuttiin tutkimuskäynnille kolmannen annoksen ottohetkellä (n=80; päivien mediaani toisesta annoksesta 192 [IQR 188–202]) ja kolmannen annoksen jälkeen (n=85; mediaani päivää kolmannesta annoksesta 20 [IQR 18–22]; mediaani-ikä 53 vuotta [IQR 45–59]). Kaikki osallistujat saivat BNT162b2:ta kaikille kolmelle annokselle (liite p 2). Ennen kolmannen annoksen saamista 34:llä (42 prosentilla) 80 osallistujasta oli havaittavissa olevia NAbT:itä omikronia vastaan, kun taas lähes kaikki osallistujat (82 [96 prosenttia 85:stä) neutraloivat omikronin kolmannen annoksen jälkeen IC50-mediaanilla 332 [IQR 193– 596]. Kolmannen BNT162b2-annoksen jälkeen NAbT:t omicronia vastaan ​​noin 3 viikkoa rokotuksen jälkeen olivat vain neljä kertaa pienemmät (95 prosentin luottamusväli 3,3–4,5) kuin alfaa vastaan ​​ja vain kaksi kertaa alhaisemmat (95 prosentin luottamusväli 1·). 7–2·0) kuin deltaa vastaan.

Lopuksi pohdimme, pystyivätkö kaksi Yhdistyneessä kuningaskunnassa saatavilla olevaa synteettistä monoklonaalista vasta-ainehoitoa neutraloimaan omikronin. Xevudy (sotrovimabi; Vir/GSK) pystyi neutraloimaan omikronia (geometrinen keskiarvo IC50 385 ng/mL [95 prosenttia CI 354–419]), kun taas kasirivimabi ja imdevimabi (Ronapreve; Regeneron) eivät pystyneet neutraloimaan edes klo. pitoisuudet aina 300 000 ng/ml asti (liite p 2). Vaikka sotrovimabi oli 6-8 kertaa vähemmän tehokas neutraloimaan omikronia kuin delta tai alfa, sotrovimabin keskimääräinen seerumipitoisuus oli 29 päivää 500 mg:n infuusion jälkeen (24,5 µg/ml)4 on 64 kertaa korkeampi kuin tässä mitattu in vitro IC50. .

vesisäiliö myytävänänoinimmuniteetti

Yhteenvetona, tuloksemme osoittavat, että kaksi rokoteannosta, erityisesti AZD1222, eivät riitä luomaan vahvaa NAb-vastetta omikronia vastaan. Osallistujat, jotka saivat COVID-19-infektion ennen kahden annoksen rokotusta tai sen jälkeen, tuottivat korkeampia NAbT-arvoja kuin ne, jotka eivät kokeneet COVID-19-infektiota, samoin kuin ne, jotka saivat kolmannen annoksen BNT162b2:ta, jotka tuottivat jatkuvasti korkeat NAbT:t omikronia (ja alfaa ja deltaa) vastaan.

Näillä löydöillä on kaksi tärkeää merkitystä. Ensinnäkin he ehdottavat, että saatavilla olevat rokotteet, jotka koodaavat esi-isien piikkiproteiinia, joka havaittiin ensimmäisen kerran Wuhanissa, Kiinassa, indusoivat edelleen NAb-vasteen omikronia vastaan, joka vastaa muiden viimeaikaisten VOC-infektioiden aiheuttamaa NAb-vastetta. Tätä tukevat esi-isimpien ja VOC-piikkien välistä antigeenista etäisyyttä koskevat näkökohdat.5,6 Toiseksi, vaikka jokainen piikkivariantti näyttää indusoivan itselleen korkeimman NAbT:n määritellyllä ristireaktiivisuushierarkialla,7,8 havaitsemme, että ero heterologisten piikkien ristiintunnistus vähenee huomattavasti tehosterokotuksen jälkeen, viimeaikaisten raporttien mukaisesti.5 Tulevaisuudessa on tärkeää erottaa piirteet, jotka ohjaavat tätä laajaa vastetta eri kohortteissa (rokotetyyppi, aiempi infektio, ikä, rinnakkaissairaudet). tehosterokotusstrategioita harkitaan.

Havaitsimme myös, että monoklonaalinen vasta-aine sotrovimabi (mutta ei yhdistettynä kasirivimabia ja imdevimabia) neutraloi omikronia in vitro, vaikkakin pienemmällä kapasiteetilla alfa- ja delta-arvoon verrattuna. Tämä havainto on linjassa muiden alustavien raporttien9 kanssa ja tukee suunnitelmia priorisoida sotrovimabin käyttö kliinisesti haavoittuvilla aikuisilla lääke- ja terveysalan tuotteiden sääntelyviraston hyväksynnän jälkeen joulukuussa 2021. Vaikka sotrovimabilla on todennäköisesti edelleen vaikutusta omikronia vastaan, tulokset viittaavat siihen, että se on olisi järkevää arvioida sen tehon muutoksia useissa eri asetuksissa ja annosteluohjelmissa, mikä tukee päätöstä tutkia sotrovimabia RECOVERY- ja PANORAMIC-tutkimuksissa vuonna 2022. Sillä välin tulokset kuitenkin viittaavat siihen, että koska mitään ei ole muita saatavilla olevia monoklonaalisia vasta-ainehoitoja niille, joilla on omikronin infektio, olisi järkevää harkita kiireellisesti sotrovimabin käytön laajentamista niihin, jotka eivät tarvitse lisähappea, eli niille, jotka ovat vakavammin sairaita ja joille olisi aiemmin annettu kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmää, mutta jotka eivät ehkä ole hyväksytty saamaan sotrovimabia tällä hetkellä.

Kaiken kaikkiaan tuloksemme viittaavat siihen, että NAbT:t omikronia vastaan ​​kolmannen BNT162b2-rokoteannoksen jälkeen ovat samaa luokkaa kuin NAbT:t deltaa vastaan ​​toisen BNT162b2-annoksen jälkeen. Vaikka muutokset viruksen luontaisissa ominaisuuksissa, kuten kudosten tropismissa tai tarttuvuus, saattavat muuttaa NAb:iden tarkkaa tasoa, joka korreloi sairauden suojan kanssa, laboratoriossa mitatut NAbT:t ovat edelleen vahvin korrelaatio oireiden aiheuttamaa ja vakavaa sairautta vastaan ​​useissa muunnelmissa.3,10

Itse asiassa havaitsemamme NAbT:t ovat suurelta osin yhdenmukaisia ​​rokotteen tehokkuudesta oireellisia sairauksia koskevien alustavien epidemiologisten tietojen kanssa.11

On syytä korostaa, että tässä esitettyjen kohorttien vertailua sekoittaa ikä: osallistujat, joista otettiin näyte kahden AZD1222-annoksen jälkeen, ovat merkittävästi nuorempia kuin osallistujat, joista otettiin näyte kahden BNT162b2-annoksen jälkeen (mediaani-ikä 35 vuotta vs 45 vuotta; p<0.0001; appendix="" p="" 3),="" whereas="" the="" converse="" is="" true="" for="" participants="" who="" were="" sampled="" after="" three="" doses="" of="" bnt162b2="" (median="" age="" 55="" years).="" comparison="" of="" this="" latter="" group="" to="" an="" older="" subset="" of="" the="" two-dose="" bnt162b2="" cohort="" (n="88;" age="" ≥45="" years;="" appendix="" p="" 5),="" however,="" shows="" similar="" results="" (appendix="" p="" 5).="" should="" the="" correlation="" between="" younger="" age="" and="" higher="" nabts="" we="" previously="" observed="" after="" two-dose="" vaccination1="" continue="" to="" hold="" true,="" our="" results="" would="" imply="" that="" absolute="" nabts="" after="" three-dose="" bnt162b2="" vaccination="" measured="" here="" is="" an="" underestimate="" of="" those="" in="" younger="" cohorts.="" ultimately,="" our="" observational="" study="" is="" constrained="" by="" the="" roll-out="" of="" the="" national="" covid-19="" vaccination="" program:="" further="" assessment="" of="" nabts="" in="" younger="" individuals,="" waning="" of="" nabts="" over="" time,="" and="" the="" effect="" of="" third-dose="" vaccination="" in="" participants="" who="" previously="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" (which="" has="" formed="" the="" backbone="" of="" the="" global="" vaccination="" program)="" will="" be="">

ekinakosidivartenimmuniteetti

Lopuksi totean, että terveiden, työikäisten aikuisten kohorttimme tulokset tukevat kolmen annoksen rokotusstrategiaa COVID-virusta vastaan-19 väestölle, ja havaittu laaja neutraloiva vaste viittaa kiireellisiin maailmanlaajuisiin toimiin kolmen annoksen rokotuksen saamiseksi. saattaa lisätä väestön immuniteettia nykyisiä VOC-yhdisteitä (mukaan lukien omikronia) vastaan ​​ja auttaa estämään uusien muunnelmien syntymistä. Eri väestöryhmien tutkimukset, mukaan lukien iäkkäät ja kliinisesti erittäin haavoittuvat ihmiset, kuten hemodialyysihoidossa olevat12 tai syöpähoitoa olevat13, ovat edelleen ratkaisevan tärkeitä immuniteetin ymmärtämiselle ryhmissä, jotka ovat suurimmassa vaarassa ja jotka tarvitsevat suuremman osuuden terveydenhuoltoresursseista sairastuessaan. Kaiken kaikkiaan on edelleen kriittistä seurata NAbT:itä ajan myötä erilaisissa kohorteissa. Monet soluimmuniteetin näkökohdat vaikuttavat, mutta sekä alustavat raportit kuolleisuuden vähentymisestä vasta-ainenegatiivisilla aikuisilla, jotka ovat saaneet alfa-VOC-tartunnan ja joita on hoidettu kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmällä),14 että äskettäiset raportit samanaikaisesta NAb:n heikkenemisestä ja lisäämisestä sairaalahoitoon tai sairaalahoitoon. Kuolema15 useissa populaatioissa viittaa siihen, että NAb:n jatkuva arviointi SARS-CoV{11}} -muunnelmia vastaan ​​on jatkossakin osa tehokasta strategiaa COVID{12}} vastaan ​​pandemian kehittyessä.

Mary Wu, Emma C Wall, Edward J Carr, Ruth Harvey, Hermaleigh Townsley, Harriet V Mears, Lorin Adams, Svend Kjaer, Gavin Kelly, Scott Warchal, Chelsea Sawyer, Caitlin Kavanagh, Christophe J Queval, Yenting Ngai, Emine Hatipoglu, Karen Ambrose, Steve Hindmarsh, Rupert Beale, Steve Gamblin, Michael Howell, George Kassiotis, Vincenzo Libri, Bryan Williams, Sonia Gandhi, Charles Swanton, *David LV Bauer

Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK (MW, ECW, EJC, HT, HVM, SK, GKe, SW, CSa, CK, CJQ, KA, SH, RB, SGam, MH, GKa, SGan, CSw, DLVB); National Institute for Health Research (NIHR) University College London Hospitals (UCLH) Biomedical Research Center ja NIHR UCLH Clinical Research Facility, Lontoo, Yhdistynyt kuningaskunta (ECW, HT, VL, BW); Worldwide Influenza Centre, Francis Crick Institute, Lontoo, Iso-Britannia (RH, LA); University College London, Lontoo, UK (YN, EH, RB, VL, BW, SGan, CSw); Tartuntatautien osasto, St Mary's Hospital, Imperial College London, Lontoo, Iso-Britannia (GKa)

Viite

1 Wall EC, Wu M, Harvey R, et ai. Neutraloi vasta-aineaktiivisuutta SARS-CoV-2 VOC-yhdisteitä B.1.617.2 ja B.1.351 vastaan ​​BNT162b2-rokotuksella. Lancet 2021; 397: 2331–33.

2 Wall EC, Wu M, Harvey R, et ai. AZD1222- aiheutti neutraloivan vasta-aineen aktiivisuutta SARS-CoV-2 Delta VOC:tä vastaan. Lancet 2021; 398: 207-08.

3 Cromer D, Stein M, Reynaldi A, et ai. Neutraloivat vasta-ainetiitterit SARS-CoV-2-variantteja ja tehostuksen vaikutuksen ennustajina: meta-analyysi. Lancet Microbe 2021; 3: E52–61.

4 Lääkkeiden ja terveydenhuollon tuotteiden sääntelyvirasto. Xevudyn valmisteyhteenveto. 2. joulukuuta 2021.

5 Dejnirattisai W, Shaw RH, Supasa P, et ai. SARS-CoV-2 omicron B.1.1.529 -variantin vähentynyt neutralointi immunisoinnin jälkeisellä seerumilla. Lancet 2021; 399: 234–36.

6 Cele S, Jackson L, Khoury DS, et ai. Omicron välttää laajasti mutta epätäydellisesti Pfizer BNT162b2 -neutraloinnin. Luonto 2021; julkaistu verkossa 23.12.

7 Faulkner N, Ng KW, Wu MY, et ai. Vähentynyt vasta-aineiden ristireaktiivisuus B.1.1.7-infektion jälkeen kuin vanhempien SARS-CoV-2-kantojen kanssa. Elife 2021; 10: e69317.

8 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et ai. Aiempi SARS-CoV-2-infektio pelastaa B- ja T-soluvasteet muunnelmille ensimmäisen rokoteannoksen jälkeen. Tiede 2021; 372: 1418–23.

9 Planas D, Saunders N, Maes P, et ai. Huomattava SARS-CoV-2-omikronin paeta vasta-aineiden neutralointiin. Luonto 2021; julkaistu verkossa 23.12.

10 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et ai. Neutraloivat vasta-ainetasot ennustavat erittäin hyvin immuunisuojaa oireellista SARS-CoV-2-infektiota vastaan. Nature Med 2021; 27: 1205–11.

11 Yhdistyneen kuningaskunnan terveysturvavirasto. UKHSA Variant Technical Briefing 33. 21. joulukuuta 2021.

12 Carr EJ, Wu M, Harvey R, et ai. Neutraloivat vasta-aineet COVID-19-rokotuksen jälkeen Yhdistyneen kuningaskunnan hemodialyysipotilailla. Lancet 2021; 398: 1038-41.

13 Fendler A, Shepherd STC, Au L, et ai. Immuunivasteet kolmannen COVID-19-rokotuksen jälkeen ovat hematologisia pahanlaatuisia hematologisia kasvaimia sairastavilla potilailla verrattuna potilaisiin, joilla on kiinteä syöpä. Syöpäsolu 2021; julkaistu verkossa 29.12.

14 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Kasirivimabi ja imdevimabi potilailla, jotka joutuvat sairaalaan COVID-19 (RECOVERY): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin alustatutkimus. medRxiv 2021; julkaistu verkossa 16. kesäkuuta.

15 Katikireddi SV, Cerqueira-Silva T, et ai. Kahden annoksen ChAdOx1 nCoV-19 -rokotteen suoja COVID-19 sairaalahoitoa ja kuolemantapauksia vastaan ​​ajan mittaan: retrospektiivinen, väestöpohjainen kohorttitutkimus Skotlannissa ja Brasiliassa. Lancet 2021; 399: 25–35.