Selkärangan lihasatrofian hoidon kehittäminen: Lihasdystrofioiden ja neurodegeneratiivisten häiriöiden näkymät Osa 5

Joillakin potilailla vesipään on raportoitu olevan mahdollinen sivuvaikutus [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hydrocephalus tarkoittaa nesteen kertymistä aivoihin, joka johtuu aivo-selkäydinnesteen verenkierron tukkeutumisesta tai imeytymisestä. Vesipään syitä on monia, mukaan lukien synnynnäiset epämuodostumat, infektiot, traumat, kasvaimet ja muut tekijät. Vaikka vesipäällä voi olla tietty vaikutus ihmiskehoon, sitä voidaan silti lievittää asianmukaisella hoidolla.

Samaan aikaan monet ihmiset ovat huolissaan vesipään negatiivisesta vaikutuksesta muistiin. Yleisesti ottaen vesipää ei kuitenkaan suoraan vahingoita muistiamme. Tämä johtuu siitä, että ihmisen muistia ohjaavat pääasiassa neuronit ja aivojen hermopiirit. Hydrocephalus aiheuttaa yleensä vain selkäydinnesteen puristamista aivojen ympärillä, eikä sillä ole suoraa vaikutusta aivojen hermosoluihin ja piireihin.

Jos vesipäätä ei kuitenkaan hoideta ajoissa tai jos tila on vakava, se voi aiheuttaa peruuttamattomia vaurioita aivotoiminnalle. Tällä hetkellä ilmaantuvat oireet, kuten päänsärky, näön hämärtyminen ja lihasheikkous, jotka vaikuttavat elämäämme ja työhön. Siksi, kun ilmenee oireita, kuten päänsärkyä, huimausta, pahoinvointia jne., sinun tulee hakeutua lääkärin hoitoon viipymättä tutkimusta ja hoitoa varten.

Lyhyesti sanottuna vesipää ei vaikuta suoraan muistiin. Kuitenkin, jos vesipää jätetään hoitamatta, se voi aiheuttaa erilaisia ​​fyysisiä ongelmia ja aiheuttaa pysyviä vaurioita aivotoiminnalle. Siksi meidän tulee omaksua myönteinen asenne vesipään hoitoon, hakea lääkärin apua ajoissa, emmekä viivyttele tilaa. Vain tällä tavalla voimme suojella kehoamme ja aivoamme, ylläpitää hyvää fyysistä ja henkistä terveyttä sekä ylläpitää hyviä elin- ja työoloja. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola voi myös säädellä välittäjäaineiden tasapainoa, kuten lisäämällä asetyylikoliinin ja kasvutekijöiden tasoa. Nämä aineet ovat erittäin tärkeitä muistille ja oppimiselle. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös parantaa verenkiertoa ja edistää hapen toimitusta, mikä voi varmistaa, että aivot saavat riittävästi ravinteita ja energiaa, mikä parantaa aivojen elinvoimaa ja kestävyyttä.

Napsauta Tiedä tapoja parantaa muistiasi

Yleisimpiä sivuvaikutuksia ovat alempien hengitysteiden tulehdus ja ummetus SMA-vauvoilla, kun taas päänsärkyä, oksentelua ja selkäkipua havaitaan myös SMA-potilailla, jotka alkavat myöhemmin (yhteenvetohttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Nusinersenin intratekaalinen käyttö on haastavaa SMA-potilailla, joilla on merkittävä skolioosi tai jotka ovat saaneet kirurgisen selkärangan fuusioitumisen. Se vaatii yleensä tietokonetomografian ohjausta, videokuvaa angiografiaa varten, ultraääntä tai vaihtoehtoisia antotekniikoita, kuten ihonalaisia ​​intratekalkatetria [199, 283, 314].

Tällaisia ​​uusia laitteita Nusinersenin hallinnolle eivät kuitenkaan ole toistaiseksi hyväksyneet asiaankuuluvat sääntelyviranomaiset. Tuntemattomista syistä jotkut potilaat reagoivat ASO:hon paremmin kuin toiset [54].

Nuusersen/Spinraza™:n ongelmallinen ongelma on systeemisen saatavuuden puute ja mahdollinen tehon puute torjua alhaisten SMN-tasojen pitkäaikaisia ​​haitallisia vaikutuksia ääreiskudoksissa. Nusinersen palauttaa SMN:n ilmentymisen vain keskushermostossa. Prekliiniset tiedot osoittavat, että SMN-proteiinitasojen palautuminen saattaa olla tärkeää myös perifeerisille kudoksille, kuten maksalle, munuaisille, lihakselle ja sydämelle [112, 127].

Pieni molekyyli ja silmukointimuuntaja Risdiplam/Evrysdi™ Toinen vaihtoehto SMN-proteiinitasojen palauttamiseksi lisäämällä eksonin 7 sisällyttämistä SMN2-transkripteihin ovat pienet molekyylit. Tällaiset pienet molekyylit vaikuttavat edullisilta erityisesti silloin, kun ne voivat ylittää BBB:n.

Systeemisesti annettuina ne voivat sitten vaikuttaa SMN2-geenin transkriptin prosessointiin ääreiselimiin. Tällaisten pienten molekyylien on myös osoitettu moduloivan SMN2:n silmukointia. Ne ovat biologisesti saatavilla oraalisen annon jälkeen ja jakautuvat systeemisesti, jolloin ne kohdistuvat keskushermoston lisäksi myös ääreishermostoon ja ei-hermosoluihin ja kudoksiin [217, 242, 243].

Pienen silmukoinnin modifioijien mahdollinen haitta ASO-pohjaisiin lääkkeisiin verrattuna on suurempi taipumus saada sivuvaikutuksia [28]. Tällaisten epäspesifisten vaikutusten ohittamiseksi suoritettiin korkean suorituskyvyn seulonta SMN2-silmukointimodifioijille optimaalisten ehdokkaiden, kuten RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242] saamiseksi. Risdiplaami lisää SMN-proteiinitasoja paitsi keskushermostossa myös perifeerisissä kudoksissa SMA:n kahden hiiren malleissa [237].

Tämä vaikutus saavutetaan stabiloimalla U1:5:n dupleksi SMN2-eksonin 7 5:ssä [39, 227, 276]. Siitä huolimatta Risdiplam tuottaa edelleen kohdevaikutuksia useiden muiden transkriptien, kuten STRN3:a, FOXM1:tä, APLP2:ta, MADD:tä ja SLC25A17:ää koodaavien transkriptien eksonien silmukoitumiseen [242, 276]. Annostelu 1 mg/kg ruumiinpainoa tuottaa voimakkaan parannuksen SMN-tasoissa aivoissa ja nelipäisessä lihaksessa SMA-hiirimallissa.

Se torjuu NMJ-patologiaa ja vähentää motoneuronien menetystä [242, 243, 276]. Korkeammat risdiplaamipitoisuudet (10 mg/kg ruumiinpainoa) pidentävät SMAmouse-malleissa elinajanodotetta samalle tasolle kuin terveillä pentueella[217].

Kliinisellä tasolla tämän lääkkeen turvallisuuden, siedettävyyden ja tehon arviointia testattiin SMA-potilailla FIREFISH-tutkimuksessa (SMA-tyypin 1 potilas, NCT02913482) ja SUNFISH-tutkimuksessa (SMA-tyypin 2 ja 3 potilaat, NCT02908685) [223]. . FIREFISH-tutkimus suunniteltiin infantiilille alkavalle SMA:lle kaksiosaisena ei-satunnaistettuna avoimena tutkimuksena, johon otettiin mukaan 41 potilasta (1–7 kuukautta), ja sitä tutkittiin vuoden ajan.

Kaikilla potilailla oli homotsygoottinen SMN1-geenin deleetio ja kaksi kopiota SMN2:sta. 29 % potilaista pystyi istumaan itsenäisesti vähintään 5 sekuntia 12 kuukauden hoidon jälkeen saavuttaen olennaiset motoriset virstanpylväät, ja 42 % pystyi elämään ilman pysyvää ventilaatiota [55].

Risdiplamihoito nosti SMN-proteiinitasoja veressä [19]. SUNFISH on kaksiosainen, satunnaistettu ja lumekontrolloitu SMA-potilailla (2–25-vuotiaat) myöhemmin.

Ensimmäinen osa, johon osallistui 51 osallistujaa, on annoksen löytäminen ja turvallisuuden siedettävyystutkimus, kun taas osa 2, jossa on 180 SMA-potilasta, keskittyy tehoon ja turvallisuuteen [223]. Risdiplamilla hoidettujen potilaiden motoriset toiminnot ylittivät merkittävästi hoitamattomien potilaiden motoriset toiminnot 24 kuukauden hoidon jälkeen.

Mitään hoitoon liittyviä haittavaikutuksia, jotka olisivat johtaneet hoidon lopettamiseen tai lopettamiseen 24-kuukauden kokeilujakson aikana, ei ole raportoitu (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA Meeting 2021; SUNFISH Part 2: Later-Onset SMA).

JEWELFISH-tutkimus (NCT030321725) suunniteltiin myöhemmäksi monikeskustutkimukseksi, avoimeksi tutkimukseksi, jossa arvioitiin ensisijaisesti Risdiplamin kerran vuorokaudessa suun kautta annetun annon turvallisuutta ja siedettävyyttä 6 kuukauden–60-vuotiailla SMA-potilailla, jotka ovat aiemmin osallistuneet muihin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset, joilla on infektio RG782040. Nusinersen, Olesoxime ja Onasemnogene abeparvovoec [239].

TheJEWELFISH-populaatio on heterogeeninen, ja sillä on laaja kirjo motorisia vammoja lähtötilanteessa. Mukaan on otettu 174 SMA tyypin 2 ja 3 potilasta, joilla on 3 tai 4 SMN2-kopiota, mukaan lukien ei-istuvia, mutta myös käveleviä, joista osalla on skolioosi ja lonkan subluksaatio tai sijoiltaanmeno.

Vakavia lääkkeeseen liittyviä haittavaikutuksia ei raportoitu.

Risdiplaamille altistumisesta johtuvia oftalmologisia löydöksiä ei raportoitu [270], kuten cynomolgusapinoilla tehdyissä prekliinisissä tutkimuksissa. Näillä apinoilla havaittiin verkkokalvon toksisuutta, joka koostui valoreseptorin rappeutumisesta ja mikrokystisesta makulan rappeutumisesta (MMD) keskusverkkokalvon 5–6 kuukauden päivittäisen hoidon jälkeen [242]. FDA hyväksyi 7. elokuuta 2020 Risdiplamin (Evrysdi™) nopeutetun nimityksen ja harvinaisten lastentautien prioriteettitarkistusprosessin mukaisesti [223, 276].

SUNFISH-, FIREFISH- ja JEWELFISH-tiedot viittaavat siihen, että Risdiplamilla on suotuisa turvallisuusprofiili. Tätä turvallisuusprofiilia varten on aloitettu RAINBOWFISH-tutkimus (NCT03779334), joka keskittyy esi-oireisiin SMA-potilaisiin, mutta potilaiden rekisteröinti on edelleen käynnissä.

Se on monikeskustutkimus, jossa analysoidaan Risdiplamin tehoa, turvallisuutta ja farmakokinetiikkaa/dynamiikkaa syntymästä 6 viikon ikään asti. Risdiplaamia annetaan suun kautta kerran päivässä 2 vuoden ajan, minkä jälkeen seuraa vähintään 3 vuoden avoin jatkovaihe (OLE).

Jokaisen osallistujan osalta vähintään 5 vuoden seuranta päättää RAINBOWFISH-tutkimuksen. Yleisimmin havaittuja haittavaikutuksia ovat kuume, ripuli ja ihottuma. Erityisesti SMA-vauvoilla on havaittu hengitystieinfektioita, keuhkokuumetta, bronkioliittia, hypotoniaa, ummetusta ja oksentelua (lueteltu kohdassahttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Toista pientä molekyyliä nimeltä Branaplam tutkitaan edelleen. Branaplam (aiemmin LMI070) on pyridatsiinijohdannainen, joka on vuorovaikutuksessa SMN2:n pre-mRNA:n kanssa ja tehostaa eksonin 7 inkluusiota nostaen toiminnallisen SMN-proteiinin tasoa [227, 279].

Risdiplamin tapaan Branaplamia voidaan antaa suun kautta. Branaplamia odotettiin alun perin testattavan SMAtype 1 -lapsilla avoimessa, kaksiosaisessa vaiheen 1/2 tutkimuksessa (NCT02268552). Tätä tutkimusta ei kuitenkaan ole vielä aloitettu.

For more information:1950477648nn@gmail.com