Selkärangan lihasatrofian hoidon kehittäminen: Lihasdystrofioiden ja neurodegeneratiivisten häiriöiden näkökulmat, osa 7

Ei-SMN-lähestymistavat

Tehostettu toiminnallisen SMN-proteiinin synteesi ASO:iden, pienten molekyylien tai AAV9-vektorien kautta ovat nykyisiä hoitovaihtoehtoja SMA-potilaille.

SMN-proteiini on tärkeä hermosoluproteiini, jolla on erittäin tärkeä rooli neuronien kasvussa ja kehityksessä. Tutkimukset osoittavat, että SMN-proteiini liittyy läheisesti ihmisen muistiin.

SMN-proteiinilla on tärkeä rooli pitkäaikaisen muistin muodostumisessa ja säilyttämisessä osallistumalla hermosolujen endokriinisiin ja synaptisiin transmissioprosesseihin. Jotkut tutkimukset ovat myös osoittaneet, että SMN-proteiini liittyy läheisesti kognitiivisiin toimintoihin, kuten spatiaaliseen muistiin, kognitiiviseen herkkyyteen ja oppimiskykyyn.

Lisäksi SMN-proteiini voi myös edistää hermosolujen lisääntymistä ja uusiutumista sekä suojata hermosoluja erilaisilta vammilta ja patologisilta tiloilta, mikä parantaa ihmisten muistia ja kognitiivisia kykyjä.

Siksi riittävien SMN-proteiinitasojen ylläpitäminen on hyödyllistä ylläpitämään hermosolujen normaalia kasvua ja kehitystä sekä edistämään oppimis- ja muistikykyjen paranemista. Vaikka SMN-proteiini on puutteellinen joissakin neurologisissa sairauksissa, kuten spinaalilihasten surkastumisessa, voimme nostaa SMN-proteiinitasojamme terveellisten elämäntapojen ja asianmukaisen harjoituksen avulla.

Siksi meidän tulee kiinnittää aktiivisesti huomiota SMN-proteiinitasoihimme, ryhtyä asianmukaisiin toimenpiteisiin parantaaksemme muistia ja kognitiivisia kykyjämme, ylläpitääksemme tervettä hermostoa ja nauttiaksemme paremmasta elämästä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeutuvien sairauksien kehittymistä.

Napsauta Tiedä lyhytaikaista muistia, kuinka voit parantaa

Kuitenkin, mitä tulee SMN-pohjaisten hoitojen ajallisiin vaatimuksiin, monet SMA-potilaat, jotka eivät voi saada näitä hoitoja ihanteellisessa aikaikkunassa, eivät toivu täysin ja oireet säilyvät tai etenevät hoidosta huolimatta, varsinkin kun hoito alkaa myöhemmässä oireettomassa vaiheessa. Vaikka hoito aloitettaisiin oireita edeltävissä vaiheissa, kaikki SMA-potilaat eivät reagoi yhtä hyvin ja oireet etenevät.

Tällaisissa tapauksissa ei-SMN-lähestymistavat saattavat tukea SMN-pohjaisia ​​hoitostrategioita. Monet näistä senon-SMN:istä lähestyvät kohdelihaksia, aksoneja ja presynaptisia päätteitä neuromuskulaarisissa päätylevyissä.

Neuromuskulaarinen päätylevy

Neuromuskulaariset päätylevyt kärsivät vakavasti SMA:ssa. Ei vain vähentynyt asetyylikoliinin vapautuminen [157, 260, 292], vaan myös muuttuneet signaalimekanismit motoneuronien ja lihasten välillä edistävät rappeuttavaa prosessia, joka lopulta johtaa lihasten surkastumiseen.

Tällaisten signalointivirheiden torjuminen riippuu (1) hermolihaspäätylevyjen asianmukaisesta alkukehityksestä, mukaan lukien presynaptiset rakenteet kontrolloidulle rakkuloiden vapautumiselle, ja (2) homeostaattisista mekanismeista, jotka ylläpitävät aksoneja ja presynaptisia päätteitä motoneuroneissa.

Primäärisesti viljeltyjä motoneuroneja Smn-puutteellisista hiirimalleista on käytetty viallisen presynaptisen osan karakterisointiin. Aksonien elongaatiomuutosten, viallisen F-aktiinin kokoonpanon ja Cav2.2:n vähentyneiden klusterformaatioiden lisäksi ilmeni jänniteriippuvainen kalsiumkanava, joka ilmentyy pääasiassa alkion motoneuroneissa, mikä johti spontaanin kalsiumtransienttien vähenemiseen [139, 211].

Hermolihaspäätylevyssä vallitsevan Cav2.1:n häiriintyneistä klusterimuodostelmista johtuen epäsäänneltyä kalsiumin sisäänvirtausta on havaittu myös in vivo SMA:n hiirimalleissa [291, 292].

Solujen erilaistumista ja/tai hermovälitystä varten tarvittavien presynaptisen kalsiumin tasojen ylläpitämiseksi Smn-puutteellisissa motoneuroneissa voidaan käyttää molekyylejä, jotka pidentävät Cav2.2:n ja Cav2.1:n sulkeutumiskinetiikkaa.

R-roskovitiini, Cdk5-inhibiittori, jolla on kalsiumkanavaa moduloivia ominaisuuksia, näyttää olevan hyvä ehdokas tähän tarkoitukseen [193, 324]. Akuutti R-roskovitiinisovellus indusoi spontaaneja Ca2+--transientteja in vitro ja lisää kvantaalista sisältöä ex vivo. Se parantaa motoneuronien eloonjäämistä ja pidentää vakavasti sairastuneen hiirimallin elinikää systeemisen hoidon jälkeen [291].

R-roskovitiinilla käsitellyn SMA-hiiren histopatologinen analyysi paljasti, että tämän aineen käyttö tukee selkäytimen synapseja ja ehkäisee hermo-lihaspäätylevyjen rappeutumista [291].

Viljellyissä Smn-puutteellisissa motoneuroneissa R-Roscovitine-sovelluksen käyttö pelasti myös muuttuneen aksonin venymän. Tämä vaikutus havaittiin myös käyttämällä GV-58:a, toista kalsiumkanavan avaajaa [291]. GV-58 on tehokkaampi Cav2.1/2:lle ja sillä on vähemmän Cdk5:tä estävää aktiivisuutta fysiologisilla ATP-tasoilla [289]. Sitä on jo testattu SMA-hiirimalleissa, joissa se osoitti merkittäviä etuja hermo-lihasvälityksen ja lihasvoiman suhteen [222].

Molempia lääkkeitä on kuitenkin annettava myös NMJ:n kehittymisen kriittisen ajanjakson aikana [308]. Siten solunsisäisen Ca2+-homeostaasin palauttaminen ulkoisella ärsykkeellä voi olla terapeuttinen vaihtoehto SMA:lle yhdessä nykyisten ASO-hoitojen, pienten molekyylien tai adenoviruksen SMN1-geeninsiirron kanssa. Tällaista terapiaa tulee soveltaa myös kriittisen ja varhaisen aikaikkunan aikana.

Suuria toipumisvaikutuksia ei saavuteta, kun hoito aloitetaan viiveellä ja oireiden ilmaantumisen jälkeen. Aineet, joilla on jänniteohjattuja kaliumkanavia estäviä ominaisuuksia, kuten 3, 4-aminopyridiini (3,4-DAP) ja 4- aminopyridiiniä (4-AP) on myös keskusteltu ehdokkaina presynaptisen kalsiumvirtauksen lisäämiseen. Anatomisella tasolla ne lisäävät selkäytimen motoneuronisoluihin projisoituvien proprioseptiivisten synapsien määrää sekä NMJ:iden määrää Smn-puutteellisissa hiirimalleissa.

4-AP-hoito ei kuitenkaan vaikuta motoneuronien eloonjäämiseen[273]. Molempien aineiden kliiniset tutkimukset ovat meneillään (3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660 ja 4-AP,NCT01645787). Näiden kahden molekyylin lisäksi, jotka moduloivat presynaptisen jänniteohjatun Ca{{9:n kinetiikkaa. }} kanavia, asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorin, pyridostigmiinin, vaikutuksia on testattu SMA:ssa.

Tämän lääkkeen on raportoitu lisäävän kuntoa/sintäkykyä kahdella neljästä SMA-tyypin 2 ja 3 potilaasta [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). Kolmen viimeisen kliinisen tutkimuksen tulokset ovat vielä kesken.

Geneettiset muuntajat Plastin 3 ja NCALD toimivat myös Ca2+-riippuvaisella tavalla motoneuroneissa. NCALD on neuronaalinen kalsiumanturi ja toimii endosytoosin negatiivisena säätelijänä. NCALD-knockdown parantaa sensytoosia SMA-potilaiden fibroblasteissa sekä aksonin pidennystä ja hermo-lihasmorfologiaa ja -toimintaa SMA-hiirillä [246, 293].

NCALD-tietämyksen terapeuttista potentiaalia on kuitenkin tutkittava tarkemmin, erityisesti toksisuuden ja sivuvaikutusten osalta. Tämä näyttää tärkeältä, koska MAP3K10 on vuorovaikutuksessa NCALD:n kanssa c-Junin N-terminaalisten kinaasien (JNK:iden) aktivaattorina. JNK:n aktiivisuus on selvästi lisääntynyt NCALD−/− hiirissä, mikä todennäköisesti vaikuttaa solujen erilaistumiseen, koska NCALD-puutteisten aivotursohermosolujen morfologia on muuttunut merkittävästi [298].

Plastin 3 (PLS3), [224, 282] ja muut Plastin-perheen jäsenet ovat evoluutionaalisesti konservoituneita ja toimivat teaktiinin sytoskeleton modulaattoreina. Niillä on tärkeä rooli solumigraatiossa, adheesiossa sekä ekso- ja endosytoosissa [321].

Smn-puutteellisessa seeprakalamallissa Pls3-proteiinitasot ovat alentuneet. Pls3-mRNA-silmukointi ei kuitenkaan vaikuta. Pls3:n sivullinen palautuminen näissä eläimissä kompensoi presynaptisia vikoja SMN-ilmentymisestä riippumatta[113].

Pls3-ortologeja pidetään siten myös Smnmodifier-geeneinä Caenorhabditis elegansissa, Drosophilassa ja hiirimalleissa [5, 65]. PLS3 näyttää mielenkiintoiselta kandidaatilta terapeuttisen jatkokehityksen kannalta, koska se säätelee Ca2+--ioneja motoneuronien presynaptisissa terminaaleissa ja koska se vaikuttaa aktiinin niputukseen.

Nämä tiedot ja havainnot Ca2+--säätelyhäiriöistä Smn-puutteisten motoneuronien sisäänkasvukartioissa soluviljelmässä [139] ja in vivo neuromuskulaarisissa päätelevyissä [260,291,292] tukevat hypoteesia, että Ca2+-riippuvainenF-aktiini niputtaminen voisi olla spesifinen kohde SMA:n hoidon kehittämiselle, erityisesti hermolihaspäätylevyn varhaisessa/prenataalisessa kehitysvaiheessa.

Neurosuojaus

Motoneuronien solujen erilaistuminen riippuu neurotrofisten tekijöiden läsnäolosta ja oikeasta vasteesta. On laajalti tunnustettu, että neurotrofisten tekijöiden signalointi myötävaikuttaa motoneuronien eloonjäämiseen [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

Aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF), ciliaarisen neurotrofisen tekijän (CNTF) ja/tai gliaperäisen neurotrofisen tekijän (GDNF) käyttö kanan, ihmisen, rotan ja Xenopuksen eristettyihin primaarisiin motoneuroniin edistää niiden selviytymistä [116, 172, 266, 267 ], säätelee kolinergistä erilaistumista ja lähettimen tuotantoa [148, 322] ja johtaa lisääntyneeseen asetyylikoliinin vapautumiseen kvantaalisissa paketeissa [175].

BDNF, joka on neurotrofiiniperheen jäsen, toimii reseptorityrosiinikinaasien tropomyosiiniin liittyvän kinaasin (TrkB) perheen kautta [152–154, 200, 281]. BDNF/TrkB-signalointi ohjaa paikallisia kalsiumtransientteja hiiren motoneuroneissa, joita viljellään synapsispesifisellä laminiinilla-221 [67].

TrkB:n alavirran signalointikaskadien aktivointi puolestaan ​​edistää -aktiinin stabiloitumista LIM-kinaasireitin kautta ja Proflinin fosforylaatiota Tyr129:ssä [67]. BDNF/TrkB-signaloinnin erityinen vaikutus presynaptisten Ca2+-kanavien klusterin muodostumiseen osoittaa, että molekyylit, jotka modifioivat positiivisesti tätä signalointia, voisivat vaikuttaa hyödyllisesti tähän patologiseen näkökohtaan ja parantaa neurotransmissiota SMA:ssa.

Neurotrofiset tekijät ja pienet molekyylit, jotka aktivoivat tiettyjä reittejä, voivat vaikuttaa myös muihin motoneuronipatologiaan SMA:ssa. Smn-puutos johtaa Akt-signalointireitin heikkenemiseen [295]. Loganiinin, hermoja suojaavan iridoidiglykosidin, on kuvattu lisäävän BDNF- ja Akt-signalointia, mikä heikentää motorista toimintaa ja pidentyy lievästi SMNA7-hiirten elinikää [295].

IGF-1, troofinen tekijä, joka vaikuttaa sekä lihasten, motoneuronien kehitykseen että eloonjäämiseen, vähenee vakavissa SMA-hiirimalleissa [215]. IPLEXin, rekombinantti-hIGF-1-kompleksin rhIGFBP-3:n kanssa, systeeminen anto estää motoneuronien rappeutumista ja motoristen toimintojen menetystä SMNΔ7-hiirillä, mutta sillä on vähäisiä vaikutuksia eloonjäämiseen [215].

IGF{0}}:n yli-ilmentyminen systeemisen AAV1-välitteisen yli-ilmentymisen kautta aiheuttaa SMNΔ7-hiirten eliniän lievää säätelyä ja parantunutta motorista koordinaatiota [294]. IGF-1:n lihasspesifisellä yliekspressiolla myosiinin kevyen ketjun promoottorin SMNA7-hiirillä oli positiivinen vaikutus myofiberin kokoon. Se lisää myös eläinten eloonjäämistä, mutta se ei paljastanut merkittävää myönteistä vaikutusta motorisiin toimintoihin [26].

Siitä huolimatta IGF{0}} katsotaan edelleen SMN-riippumattomaksi täydentäväksi hoitomenetelmäksi. Samoin olesoksiimi (OLEOS, NCT02628743), pieni oraalisesti aktiivinen kolesterolin kaltainen molekyyli, joka kohdistuu mitokondrioiden läpäisevyyskompleksin komponentteihin ja estää siten apoptoottisia kuolemanreittejä. Tämä lääkekandidaatti ei kuitenkaan osoittanut vakuuttavia vaikutuksia kliinisissä tutkimuksissa.

Prekliinisellä tasolla olesoksiimi säilyttää mitokondrioiden homeostaasin ja siten motoneuronien eheyden ja vähentää lihasten denervaatiota, astroglioosia ja mikrogliaaktivaatiota [25, 285]. OLEOS-kliiniset tutkimukset tyypin 2–3 SMA-potilailla eivät kuitenkaan osoittaneet merkittäviä hyödyllisiä tuloksia.

For more information:1950477648nn@gmail.com