Selkärangan lihasatrofian hoidon kehittäminen: Lihasdystrofioiden ja neurodegeneratiivisten häiriöiden näkymät Osa 2

SMN:n solu- ja molekyylitoiminto

SMN-proteiini ekspressoituu kaikkialla, eikä sitä löydy vain hermostosta, erityisesti motoneuroneista. SMN toimii proteiinikompleksissa, joka välittää splaissioosomaalista snRNP-kokoonpanoa [91, 176, 194, 233].

Hermosto on monimutkainen biologinen järjestelmä, joka ohjaa ihmiskehon erilaisia ​​toimintoja, mukaan lukien ajattelua, toimintaa ja muistia. Muistin parantamiseksi hermoston terveys on ratkaisevan tärkeää.

Hermoston ja muistin välistä yhteyttä edustavat aivojen neuronit, jotka vastaavat tiedon välittämisestä ja yhteyksien muodostamisesta aivoissa. Kun opimme tai koemme jotain, aivojen neuronit muodostavat uusia yhteyksiä, mikä auttaa meitä muistamaan enemmän tietoa.

Samaan aikaan hermosto voi myös olla tärkeä rooli muistiprosessissamme. Mielen muisti koostuu useiden hermosolujen yhteyksistä ja synkronoiduista toiminnoista. Hermosto auttaa meitä vahvistamaan ja lujittamaan näitä muistoja tehden niistä vahvempia ja pitkäkestoisempia.

Jotkut neurologiset häiriöt voivat kuitenkin vaikuttaa myös muistiimme. Esimerkiksi krooninen stressi tai unen puute voivat haitata hermoston normaalia toimintaa ja saada muistimme heikkenemään. Siksi meidän on ryhdyttävä ennakoiviin toimiin pitääksemme hermostomme terveenä.

Jotkut terveelliset elämäntavat, kuten riittävä uni, oikea liikunta ja tasapainoinen ruokavalio, ovat erittäin hyödyllisiä hermoston terveydelle. Lisäksi enemmän lukeminen, uuden tiedon oppiminen ja itsensä haastaminen voivat myös stimuloida hermoston toimintaa ja parantaa muistia.

Lyhyesti sanottuna yhteys hermoston ja muistin välillä on hyvin läheinen, ja hermoston terveenä pitäminen on erittäin tärkeää muistillemme. Niin kauan kuin ryhdymme asianmukaisiin toimiin ja ylläpidämme aktiivisesti tervettä ja täyttä elämää, meillä on varmasti parempia muistoja. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Klassinen Smn-geenin poisto hiirillä aiheuttaa varhaista alkion kuolleisuutta [264], mikä on yhdenmukainen Smn:n perusroolin kanssa kaikissa solutyypeissä välttämättömänä soluproteiinina pre-mRNA-prosessoinnissa.

Hiiret, joilla on endogeenisen Smn:n homotsygoottinen knockout ja 2 ylimääräistä siirtogeenistä kopiota ihmisen SMN2:sta, kehittävät vakavan SMA:n, mikä jäljittelee tyypin 1 SMA:ta ihmisillä [208].

Kuitenkin mRNA-tasot näiden hiirten useimmissa elimissä, mukaan lukien aivot, näyttävät normaaleilta, ja määritellyn transkription silmukointi ei vaikuta [140]. Tämä osoittaa, että pre-mRNA:iden prosessointi, mukaan lukien silmukointi yleensä, ei vaikuta SMA:ssa.

Ei voida kuitenkaan sulkea pois sitä, että harvat transkriptit vaativat korkeita SMN-proteiinin ja SMN-kompleksin tasoja, joten SMN-tasot, jotka voidaan tuottaa jopa neljästä SMN2-kopiosta, eivät ole riittäviä tällaisissa soluissa.

Drosophilassa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että tietyt transkriptit, jotka vaativat U11/12-pienen silmukointikompleksin, näyttävät olevan alttiimpia Smn:n ehtymiselle [132, 177,181] kuin useimmat U1, 2, 4, 5, {{9} kautta käsitellyt transkriptit. riippuvainen pääspliceosomikompleksi. Nämä havainnot on kuitenkin kyseenalaistanut havainnon, jonka mukaan Smn-puutteellisten perunoiden kehitys yleensä viivästyy ja että U11/12-riippuvainen pre-mRNA-silmukointi normaalin kehityksen aikana tapahtuu vain myöhemmissä toukkavaiheissa [98].

Siten pienemmät U11/12-silmukointikompleksista riippuvaisten mRNA-modifikaatioiden tasot voisivat heijastaa toukkien kehityksen viivettä Smn-puutteellisissa fieissä. Vaikka U11/12:n sekä U2-riippuvaisen introniretentio on havaittu transkripteissä Smn-puutteellisissa kärpäsissä ja hiirissä, vain muutamat on vahvistettu toistettavasti, kuten TMEM41B/Stasimon ja Mdm2/4[66, 181, 275 , 300].

Huolimatta havainnosta, että Mdm2/4:n ilmentymisen palautuminen paransi motorisia toimintoja jossain määrin, tämä Mdm2/4:n palautuminen ei vaikuttanut suotuisasti SMA-hiirten eloonjäämiseen [300].

Klassisen SMN-kompleksin komponenttien lisäksi on tunnistettu muita SMN-vuorovaikutuskumppaneita; muun muassa hnRNP R [256], TDP{1}} [296], FUS [323] ja HuD[82], jotka osallistuvat moniin hermosolujen toimintoihin, mukaan lukien transkription säätely, tuman esi-mRNA:n prosessointi, tumavienti ja monien mRNA:iden subsellulaarinen kuljetus [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325 326].

Erityisesti -actinmRNA:n aksonaalinen translokaatio on vakavasti häiriintynyt Smn- [255]-, hnRNP R-[102]- ja TDP-43- [33]-puutteellisissa neuroneissa. SMN:n HnRNP R asan -vuorovaikutuskumppani löytyy ytimestä ja sytosolista, mukaan lukien motoneuronien aksonit [68 256]. Se osallistuu mRNA:n ja muun tyyppisen RNA:n solunväliseen kuljetukseen aksoneissa [32, 34, 261].

SMN-ilmentymisen säätely kehityksen aikana

SMN:n kehitysilmentyminen hiirissä ja ihmisissä osoittaa ainutlaatuisia dynaamisia piirteitä. SMN-proteiinitasot ovat korkeat synnytystä edeltävän kehityksen aikana ja laskevat varhaisissa perinataalisissa vaiheissa [20, 38, 97, 140, 144, 240 241].

Veressä korkeammat SMN-ilmentymistasot ovat pienillä lapsilla verrattuna aikuisiin [309, 330]. SMN-proteiinin mediaanitaso oli 23-kertaa korkeampi synnytystä edeltäneillä terveillä henkilöillä verrattuna varhaisen synnytyksen jälkeisiin alle 3 kuukauden ikäisiin lapsiin.

Tämä ero kasvaa kehityksen aikana. SMN-proteiinitasot ovat noin 6{1}}-kertaiset ihmisen ruumiinavauskudosnäytteissä (lanne- tai rintakehän selkäydin) 3 kuukauden ja 14 vuoden ikäisillä henkilöillä [240, 241] verrattuna sikiövaiheista otettuihin näytteisiin. SMN-tasot ovat neljä kertaa pienemmät ihmisen selkäydinnäytteissä SMA-potilaista synnytyksen jälkeisissä vaiheissa (3 kuukauden ikään asti) verrattuna terveisiin koehenkilöihin.

Korkeiden prenataalisten SMN-proteiinitasojen alennussäätelyä varhaisissa postnataalisissa vaiheissa havaittiin myös etukuoressa, palleassa ja luustolihaksissa [240, 241]. SMN-proteiinitasot korreloivat vain vaatimattomasti SMN1- ja SMN2-mRNA-transkriptitasojen kanssa syntymää edeltäneissä kudosnäytteissä.

SMN1:n täyspitkän SMN2-mRNA:n mediaanitasojen lasku varhaisessa postnataalisessa vaiheessa terveiden kontrollien kudoksissa on lievää verrattuna proteiinitasoon [240, 241]. Tämä osoittaa, että SMN-proteiinitasot laskevat varhaisissa postnataalisissa vaiheissa riippumatta SMN-promoottorin aktiivisuudesta [71, 206, 207, 257] transkription jälkeisten mekanismien kautta [53, 149]. Hiirillä Smn-proteiinitasot laskevat selkäytimessä alkiopäivän (E) 14 ja 19 välillä.

Tätä ajanjaksoa seuraa edelleen lasku synnytyksen jälkeisten päivien (P) 5 ja 15 välillä [140]. Tällä hetkellä mekanismeja, jotka säätelevät SMN:n ilmentymistä transkription ja translaation jälkeisellä tasolla, ei ole täysin ratkaistu. Sekä translaation säätelyllä että Smn-proteiinin hajoamisen säätelyllä voi olla merkitystä.

SMNΔ7-proteiinin epävakautta välittää degradaatiosignaali, jota kutsutaan degroniksi (SMNΔ7-DEG), jonka SMN2-geenin katkaistun proteiinin uusi C-pää luo [45]. SMNΔ7-DEG:n inaktivointi pistemutaatiolla stabiloi SMNΔ7:n, mikä puolestaan ​​voi kompensoida SMN:n häviämistä solulinjoissa.

SMA: motoneuroni- ja neuromuskulaarinen patologia

Kuten aiemmin todettiin, suhteelliset SMN-proteiinitasot ovat korkeimmat syntymää edeltävissä vaiheissa ihmisillä ja hiirillä (1 viikko ennen syntymää) [140, 240, 241], mikä viittaa SMN-solujen erilaistumisen ratkaisevaan rooliin. Motoneuroneissa tämä korkeiden SMN-proteiinitasojen jakso osuu samaan kehitysvaiheeseen, jolloin nämä neuronit kasvavat ulos aksoneista ja muodostavat synaptisia kontakteja luuston/juovaisten lihaskuitujen kanssa neuromuskulaaristen päätylevyjen muodostamiseksi.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että suuret määrät SMN-proteiinia ovat välttämättömiä hermo-lihasjärjestelmän asianmukaiselle kehittymiselle [38, 140, 141]. Varhaisen synnytystä edeltävän kehityksen aikana noin puolet selkäytimessä alun perin syntyneistä postmitoottisista motoneuroneista käy läpi fysiologisen solukuoleman. Kehityssolukuolemaa säätelevät neurotrofiset tekijät [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

Ihmisillä eikä hiirillä SMN-puutos ei lisää motoneuronien menetystä tämän kriittisen kehitysjakson aikana. Tätä fysiologisen motoneuronien kuoleman kehitysvaihetta seuraa synapsien poistaminen, kun ylimääräiset synapsit eliminoidaan [173] niin, että yksi lihassyy saa synaptisyötön vain yhdeltä motoneuronilta.

Tämä polysynaptisen eliminaation aikaikkuna osuu samaan aikaan motoristen toimintojen ja motoneuronien rappeutumisen kanssa ainakin SMA tyypin 1 ja 2 hiirimalleissa [103, 126, 166]. Tässä vaiheessa noin 17–29 % motoneuroneista katoaa SMA tyypin 1 hiirimalleissa verrattuna terveisiin pentuekavereihin [208]. Motoneuronien menetys jatkuu näiden varhaisten postnataalisten vaiheiden jälkeen. Heterotsygoottisissa Smn-hiirissä, joista vain yksi Smn-alleeli on poistettu, mikä johtaa 50 % Smn-proteiinitasojen vähenemiseen, noin 50 % motoneuroneista menetetään 12 kuukauden vaiheessa [140, 274].

Samoin lapsilla, joilla on SMA tyyppi 1, on havaittu vakavaa motoneuronivauriota taudin loppuvaiheessa. 5–22 kuukauden iässä motoneuronien menetys tyypin 1SMA-potilailla kasvaa yli 70 %:iin [272]. Kun motoneuronit eristetään alkion Smn−/−; SMN2-hiirillä ja niitä viljellään jopa 7 päivän ajan, solukuolema ei lisääntynyt, mutta aksonin laajeneminen muuttuu merkittävästi.

Tämä aksonaalinen vika [139, 156, 255] esiintyy näkyvänä piirteenä, ja sitä havaitaan myös muissa Smn-puutteellisissa eläinmalleissa, kuten seeprakalassa [192, 317]. Viallinen aksonikasvu korreloi alentuneen aktiinidynamiikan [211, 255] ja muuttuneen virittyvyyden kanssa jänniteohjattujen Ca2+-kanavien kautta [139].

SMA- ja kontrollihiirten hoito kalsiumkanavamodulaattorilla R-roscovitine johtaa lisääntyneeseen määrään säilyneitä ja jopa regeneroituvia neuromuskulaarisia liitoksia (NMJ) [291]. Siten viallinen presynaptinen aktiivisuus ja vähentynyt lähettimen vapautuminen edistävät SMA:n hermo-lihasliitosten ja aksonien patologiaa ja rappeutumista.

SMA:n yleinen ja tyypillinen patologinen piirre on, että proksimaaliset lihasryhmät näyttävät haavoittuvammilta kuin distaaliset lihakset. Esimerkiksi lihasryhmien sormiliikkeet vaikuttavat vähemmän kuin puolisuunnikkaan, hartialihakseen, nelipäiseen tai gastrocnemius-lihakseen [69]. Tämä vaikuttaa ensi näkemältä ristiriitaiselta, koska motoneuronit, joilla on pitkät aksonit, katsotaan yleensä haavoittuvammiksi kuin niitä, joilla on lyhyemmät aksonit. Kuitenkin motoneuronit, jotka hermottavat lihasryhmiä asennon säätelyä varten, synnyttävät yleensä suuria motorisia yksiköitä, joissa on voimakkaasti haarautuneita motorisia aksoneja jopa useisiin tuhansiin päätteisiin.

Sitä vastoin motoriset yksiköt sormien tai asennon hienoihin liikkeisiin ovat yleensä pieniä. Esimerkiksi sormilihasten motoriset yksiköt, kuten ensimmäinen lannelihas, ovat alueella 100 [84, 115]. Sitä vastoin gastrocnemiusmusclen hermotussuhde on 1000–2000 lihaskuitua motoneuronia kohti [84]. Siten motoneuronien haavoittuvuus SMA:ssa näyttää korreloivan moottoriyksiköiden koon kanssa. Motoneuronien aksonit sisältävät suhteellisen suuria määriä mRNA:ita, jotka kuljetetaan näihin distaalisiin neuronaalisiin osastoihin, joissa ne transloituvat paikallisesti [34, 220, 261].

Aktiinia, mitokondrioproteiineja tai presynaptisten aktiivisten vyöhykkeiden komponentteja koodaavat transkriptit ovat erittäin rikastuneita motorisissa aksoneissa. Näiden transkriptien kuljettaminen näyttää olevan erittäin häiriintynyt Smndefcient motoneuroneissa [34, 211, 261].

Jossain määrin näiden proteiinien transkriptien viallinen translokaatio näyttää kompensoituvan motoneuroneissa, joissa on pieni määrä aksonaalisia haaroja ja vastaava pieni määrä neuromuskulaarisia liitoksia, joita nämä haarat palvelevat.

Kuitenkin suurten motoristen yksiköiden motoneuroneissa tällaiset kompensaatioprosessit voivat olla rajoitettuja ja sitten todennäköisesti johtaa presynaptisten osien rappeutumiseen ja aksonien retrogradiseen degeneraatioon.

For more information:1950477648nn@gmail.com