Kasvaimen hoito: CAR-T-soluterapia ja sen kliininen sovellus

Ottaa yhteyttä:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kimeerisen antigeenireseptorin T-solu (kimeerinen antigeenireseptori T-solu, CAR-T) -immunoterapian tarkoituksena on geneettisesti muokata potilaista tai allogeenisistä luovuttajista eristettyjä T-soluja ekspressoimaan kimeeristä antigeenireseptoria (kimeerinen antigeenireseptori). reseptori, CAR), adoptiivinen soluterapia, joka tunnistaa ja tappaa spesifisesti kasvainsoluja. CAR-T on yksi viime vuosien suurimmista läpimurroista syövän immunoterapian alalla. Sillä on suuria etuja hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa ja sillä on laajat kehitysnäkymät. Tässä artikkelissa tarkastellaan CAR-T-solujen perusrakennetta ja toimintaa, niiden sovelluksia hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa ja niiden kohtaamia haasteita.

Kasvainten vastainen:cistanche deserticola &Kimeerinen antigeenireseptori T-solu

CAR-T-solujen rakenne ja toiminta

CAR-T käyttää geenimuunnostekniikkaa geneettisen materiaalin muuntamiseen spesifisillä antigeenintunnistusdomeeneilla ja T-soluaktivaatiosignaaleilla T-soluihin, jotta T-solut voivat kohdistaa ja tunnistaa relevantteja antigeenejä kasvainsolujen pinnalla ja aktivoida siten efektori-T-soluja. soluja, jolloin niillä on kasvaimia estävä vaikutus. Tämä kohteen tunnistusprosessi ei riipu perinteisen T-solureseptorin (TCR) ja suuren histokompatibiliteettikompleksin (MHC) välisestä vuorovaikutuksesta, ja se välttää kasvainsoluja säätelemällä MHC-ilmentymistä. Immuuni pako. CAR-T voidaan jakaa rakenteensa mukaan ekstrasellulaariseen domeeniin, transmembraaniseen domeeniin ja solunsisäiseen domeeniin. Solunulkoinen alue on yleensä yksiketjuinen vaihteleva fragmentti (scFv), joka kohdistuu antigeeniin ja tunnistaa sen. Transmembraanialue on yleensä peräisin CD28:sta tai CD8:sta ja voi vaikuttaa CAR:ien väliseen vuorovaikutukseen. Solunsisäinen domeeni on CD3ζ-signalointidomeeni, joka sisältää kolme immunoreseptorityrosiinipohjaista aktivaatiomotiivia (ITAM), jotka voivat käynnistää solunsisäisen signaalitransduktion fosforylaatioaktivaation kautta, aktivoida T-soluja, edistää proliferaatiota, sytokiinien eritystä ja sytotoksisuutta.

Ensimmäisen sukupolven CAR:t, jotka koostuivat scFv- ja CD3ζ-signalointidomeeneista, omasivat T-soluja tappavaa toksisuutta in vitro, mutta ne eivät osoittaneet kasvainten vastaista vaikutusta kliinisissä tutkimuksissa. Toinen CAR-sukupolvi lisäsi kostimulatorisen domeenin, joka oli johdettu CD28:sta tai 4-1BB:stä ensimmäisen sukupolven perusteella, mikä pidensi CAR-T-solujen eloonjäämisaikaa in vivo ja lisäsi proliferaatiokykyä ja tappamistoksisuutta. Kolmannen sukupolven CAR:t lisäsivät kaksi kostimuloivaa molekyyliä ensimmäisen sukupolven CAR:ien perusteella, ja niiden kasvaimia estävät vaikutukset paranivat entisestään. Neljännen sukupolven CAR-solut, jotka tunnetaan myös nimellä "panssaroidut" T-solut (T-solut, jotka on suunnattu yleiseen sytokiinien tappamiseen, TRUCK:t), lisäävät CAR-T:n tehokkuutta geneettisellä modifioinnilla erittämään spesifisiä sytokiineja tai ilmentämään muita kostimulatorisia ligandeja, samalla kun esittelee itsemurhan. geenijärjestelmä säätelee CAR-T-aktiivisuutta ja aktivoituu tarvittaessa sytotoksisuuden vähentämiseksi.

Tällä hetkellä eri puolilla maailmaa tehdyt kliiniset tutkimukset keskittyvät pääasiassa toisen sukupolven CAR-T:hen, joka koostuu CD28- tai 4-1BB-kostimulatorisista domeeneista. CD28- tai 4-1BB-kostimulatorisella domeenilla on suuri merkitys CAR-T-solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen edistämisessä in vivo, ja se voi parantaa merkittävästi CAR-T-hoitoa saavien potilaiden täydellistä remissionopeutta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että CD28:n kostimulatorinen domeeni voi indusoida nopeamman kasvaimen vastaisen vasteen, mutta vähemmän kestävän; kun taas 4-1BB:llä on hitaampi kasvaimen puhdistuma, mutta se voi aiheuttaa jatkuvan korkean vasteen, mutta kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että CD28:n yhteisstimulatorisen vasteen ilmentyminen. CAR-T-solujen kliininen teho stimulatorisessa domeenissa on samanlainen kuin 4-1BB:tä ilmentävien CAR-T-solujen teho hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. CD28:n ja 4-1BB:n lisäksi tutkitaan aktiivisesti myös muista kostimulatorisista domeeneista peräisin olevia CAR-T-soluja, kuten OX40 (CD137), ICOS jne.

Toimintocistanche-uuteja CAR-T-solut: kasvainten vastainen

CAR-T-solujen kliininen käyttö

CAR-T-immunoterapia on tehnyt läpimurron hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa. Tällä hetkellä Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt neljä CAR-T-solutuotetta, jotka kohdistuvat CD19:ään, nimittäin Tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), Axicabtagene Ciloleucel (axio-cel, Yescarta), Brexucabtagene Autoleucel (brexucel, Tecartus) ja Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), näitä tuotteita käytetään pääasiassa lasten ja nuorten aikuisten hoitoon, joilla on uusiutunut/refraktiivinen akuutti B-solulymfoblastinen leukemia (B-soluakuutti lymfoblastinen leukemia, B-ALL) ja tietyntyyppiset B-solun non-Hodgkin-lymfooma (B-NHL) aikuisilla, mukaan lukien uusiutunut/refraktaarinen diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), uusiutunut/refraktiivinen manttelisolulymfooma (manttelisolulymfooma, MCL) ja uusiutunut/refraktiivinen follikulaarinen lymfooma (follikulaarinen lymfooma, FL), ja parantava vaikutus on merkittävä. Useiden kliinisten CAR-T-tutkimusten kehittämisen myötä eri kohteisiin kohdistuvia CAR-T-soluja odotetaan käytettävän myös B-NHL:ssä, multippelia myeloomaa (MM), kroonista lymfaattista leukemiaa (krooninen lymfaattinen leukemia, CLL), akuuttia hoitoa varten. myelooinen leukemia (AML), T-solulymfooma ja kiinteät kasvaimet.

2.1 B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet

CD19 is a B-cell-specific target that is widely expressed in almost all B-cell malignancies. CD19-targeted CAR-T therapy demonstrated rapid and durable efficacy in clinical trials of B-cell malignancies such as children and adults with relapsed/refractory B-ALL, relapsed/refractory DLBCL, relapsed/refractory FL, and CLL Antitumor effect. CD20 is expressed in B cells of all differentiation stages except plasma cells. CD20-targeted CAR-T cells are currently in the early clinical research stage and have a high response rate in patients with DLBCL and indolent non-Hodgkin lymphoma. In addition, CD19, CD20 bispecific CAR-T cells have shown low toxicity and high efficiency in clinical trials, and may become an effective means to overcome the recurrence of drug resistance caused by antigen downregulation. CD22, a member of the sialoadhesin family, is unique to B cells and is expressed in the vast majority of B cell malignancies. Since about 50% of patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy experience drug resistance relapse, and the main mechanism is immune escape caused by antigen loss, the application of CD22-targeted CAR-T cells may be beneficial to CD19-targeted CAR-T cells. Patients who relapsed after T therapy were effective. In a clinical trial of B-ALL patients treated with CD22-specific CAR-T cells, the complete response rate was >70 prosenttia, mukaan lukien suuri määrä potilaita, jotka uusiutuivat CD{1}}kohdennettujen CAR-T-hoidon jälkeen.

Cistanche tubulosa -uutteen hyöty: syövän vastainen

2,2 MM

B-solujen kypsymisproteiini (BCMA) on TNF-superperheen jäsen, ja se ilmentyy joissakin kypsissä B-soluissa, plasmasoluissa ja melkein kaikissa MM-soluissa. BCMA-kohdistetut CAR-T-solut osoittivat tyydyttävän täydellisen vasteen MM-hoidossa, mutta potilaat olivat alttiita uusiutumaan 12 kuukauden kuluessa hoidon jälkeen. Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) on CAR-T-solu, joka ilmentää kahta BCMA-epitooppia ja sisältää 4-1BB:stä peräisin olevan kostimulatorisen domeenin ja solunsisäisen CD3ζ-signalointidomeenin. Tutkimukset ovat osoittaneet, että yksi cilta-cel-infuusio voi tuottaa syvän ja kestävän vasteen potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen MM. Täydellinen vasteprosentti on 67 prosenttia kuukauden kuluessa infuusion jälkeen ja 62 prosenttia kolmen kuukauden sisällä. Lisäksi muita mahdollisia kohteita MM:n hoidossa ovat SLAM7, CD38, CD138, immunoglobuliinin kappa-kevyt ketju ja GPRC5D jne. Nämä kohteet ovat myös osoittaneet alkuvaiheen tehokkuutta kliinisissä kokeissa.

2.3 Hodgkin-lymfooma

CD30 on TNF-reseptorien superperheen jäsen, joka ilmentyy kaikkialla Reed-Sternberg-soluissa, ja se on turvallinen ja tehokas kohde uusiutuneen/refraktorisen Hodgkin-lymfooman hoidossa. Vaiheen I kliinisessä tutkimuksessa CD30--kohdistetut CAR-T-solut osoittivat merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta ja alhaista toksisuutta potilailla, joilla oli uusiutunut/refraktaarinen Hodgkin-lymfooma, joka oli esikäsitelty voimakkaalla lymfodepletiolla.

2.4 T/NK-solujen pahanlaatuiset kasvaimet

T/NK-solulymfooman CAR-T-tutkimus on vielä alkuvaiheessa ja kehitys on suhteellisen hidasta. Suurin rajoitus on, että on vaikea löytää sopivia kohteita CAR-T-solujen "kannibalismin" välttämiseksi. Tällä hetkellä kliinisen tutkimuksen pääkohteet ovat CD5 ja CD7. Niiden joukossa CD5-kohdistetut CAR-T-solut välttävät "kannibalismia" vähentämällä endogeenisen CD5:n ilmentymistä. Kliinisissä tutkimuksissa perifeerinen T-solulymfooma (PTCL) ja akuutti T-lymfaattinen leukemia (T-soluakuutti lymfoblastinen leukemia, T-ALL)) ovat tehokkaita. CD7-kohdistetut CAR-T-solut eivät voi merkittävästi vähentää omaa CD7-ilmentymistään, mutta CD7-kohdennettu geenihäiriö voi tehdä CAR-T-soluista vastustuskykyisiä "kannibalismille" vaikuttamatta antigeenin tunnistamiseen, mikä vahvistaa CD{{ 13}}kohdennettu terapian toteutettavuus. Kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin luovuttajaperäisiä CD{15}}kohdistettuja CAR-T-soluja, CAR-T-soluilla oli korkeampi remissioaste ja vähemmän toksisuutta potilailla, joilla oli uusiutunut/refraktiivinen T-ALL, vaikka CD{19}}positiivinen T-solu. -solut Solut ja NK-solut poistuivat nopeasti, mutta CD7-negatiiviset T-solut ja NK-solut laajenivat dramaattisesti ja vaikuttivat sieni- ja virusärsykkeisiin, mikä viittaa siihen, että nämä solut olivat immunosuojaavia.

2,5 AML

AML-solun pinta-antigeenit ovat yhteisiä normaaleiden myeloidisten solujen pinta-antigeenien kanssa, joten AML-antigeenien suoralla kohdistamisella olisi vakavia toksisia sivuvaikutuksia normaaleille myeloidisoluille, mikä rajoittaisi CAR-T-solujen terapeuttista potentiaalia. Prekliinisessä tutkimuksessa käytettiin geeninmuokkaustekniikkaa autologisten CD33-poistoperäisten hematopoieettisten kanta- ja progenitorisolujen siirtämiseen eläinmalleihin, ja saatiin aikaan hematopoieettinen järjestelmä, joka oli vastustuskykyinen CD33-kohdennettua hoitoa vastaan ​​ja mahdollisti CD33-kohdennettu CAR -T-solut paikannettavaksi AML:ään. Vaikka tutkimusta on tällä hetkellä vaikea edistää klinikalla, tämän kokeen tulokset tarjoavat uuden tavan ratkaista ongelma. Myös asiaankuuluvaa tutkimusta normaalien kudosten sietämien AML-kohteiden löytämiseksi tehdään aktiivisesti.

Antituumori ja parantaa vastustuskykyä: cistanche salsa ja tubulosa hyödyt