Neutrofiilien roolit ei-tuberkuloosissa mykobakteeri-keuhkosairaudessa

Abstrakti

Ei-tuberkuloottinen mykobakteeri-keuhkosairaus (NTM-PD) on yhä enemmän tunnustettu globaali terveysongelma. Tutkimukset ovat ehdottaneet, että neutrofiileillä voi olla tärkeä rooli NTM-infektion hallinnassa ja edistää suojaavia immuunivasteita infektion varhaisessa vaiheessa. Nämä solut liittyvät kuitenkin myös haitallisesti taudin etenemiseen ja pahenemiseen, ja ne voivat myötävaikuttaa patologiaan, esimerkiksi bronkiektaasin kehittymiseen. Tässä katsauksessa käsittelemme keskeisiä löydöksiä ja uusimpia todisteita neutrofiilien erilaisista toiminnoista NTM-infektiossa.

Ensinnäkin keskitymme tutkimuksiin, jotka liittyvät neutrofiilien varhaiseen vasteeseen NTM-infektioon ja todisteisiin, jotka kertovat neutrofiilien kyvystä tappaa NTM. Seuraavaksi esitämme yleiskatsauksen positiivisista ja negatiivisista vaikutuksista, jotka luonnehtivat neutrofiilien ja adaptiivisen immuniteetin välistä kaksisuuntaista suhdetta. Otamme huomioon neutrofiilien patologisen roolin NTM-PD:n kliinisen fenotyypin ohjaamisessa, mukaan lukien keuhkoputkentulehdus. Lopuksi korostamme nykyisiä lupaavia hoitoja, jotka kohdistuvat neutrofiileihin hengitystiesairauksissa. Lisää näkemyksiä neutrofiilien rooleista NTM-PD:ssä tarvitaan sekä ennaltaehkäisevien strategioiden että isäntäohjatun hoidon tiedottamiseksi näille tärkeille infektioille.

Ei-tuberkuloottinen mykobakteeri-keuhkosairaus (NTM) on ei-tuberkuloottisten mykobakteerien aiheuttama infektio, yleensä immuunipuutteisilla ihmisillä. Siksi se liittyy läheisesti immuniteettiin.

Immuunivajautuneita väestöryhmiä ovat vanhukset, potilaat, joilla on hengityselinten sairauksia, kuten keuhkoputkentulehdus ja keuhkoputkentulehdus, potilaat, joilla on immuunivastetta heikentäviä tiloja, kuten sidekudossairauksia, pahanlaatuisia kasvaimia tai elinsiirtoja, ja potilaita, jotka ovat käyttäneet immunosuppressiivisia sairauksia, kuten glukokortikoideja, pitkään lääkejoukkoa. .

Alhainen immuniteetti voi johtaa kehon heikentyneeseen immuunivasteeseen, joka ei pysty tehokkaasti eliminoimaan ei-tuberkuloottisia mykobakteereita ja siten alttiita ei-tuberkuloottiselle mykobakteeriperäiselle keuhkosairaudelle. Lisäksi heikko vastustuskyky voi myös johtaa tilan pahenemiseen, ja vakavat tapaukset voivat aiheuttaa komplikaatioita, kuten tuberkuloosia.

Siksi ihmisille, joilla on alhainen vastustuskyky, on tarpeen parantaa yksilöllistä immuniteettia mahdollisimman paljon, vahvistaa hengityshygieniaa ja estää ei-tuberkuloottisen mykobakteeri-keuhkosairauden esiintyminen. Jos asiaankuuluvia oireita ilmenee, hakeudu ajoissa lääkärin hoitoon oikean diagnoosin ja hoidon saamiseksi. Tästä voimme päätellä immuniteetin tärkeyden. Meidän on parannettava vastustuskykyämme. Cistanche voi parantaa immuniteettia. Cistanchella on myös virus-, syöpää- ja muita vaikutuksia, ja se voi vahvistaa immuunijärjestelmän taistelukykyä ja parantaa kehon vastustuskykyä.

Napsauta cistanchen terveyshyötyjä

Avainsanat

Neutrofiilit, granulosyytit, ei-tuberkuloottiset mykobakteerit, ei-tuberkuloottinen mykobakteeriperäinen keuhkosairaus, keuhkoputkentulehdus.

Johdanto

Ei-tuberkuloottinen mykobakteeri-keuhkosairaus (NTM-PD) on yhä yleisempi ja haastavampi infektiooireyhtymä, joka aiheuttaa merkittävää sairastuvuutta, terveydenhuollon käyttöä ja kuolleisuutta [1].

Vaikka NTM-lajeja on yli 170, suurin osa NTMPD-lajeista johtuu pienestä määrästä näitä ympäristön bakteereja, jotka toimivat ihmisen opportunistisina patogeeneinä [2] mutta eroavat patogeenisyydestään ja hoitovasteestaan ​​[3, 4]. Yleisiä NTM-PD:tä aiheuttavia lajeja ovat Mycobacterium avium -kompleksi (MAC), (useimmiten hitaammin kasvavat M. avium-, M. intracellular- ja M. chimaera -lajit), M. kansasii ja M. xenopi sekä myös nopea- viljelijä M. abscessus -kompleksi (MABC) [5, 6]. Toisin kuin tuberkuloosi, joka vaikuttaa tyypillisesti nuorempiin ihmisiin, joilla ei ole muita samanaikaisia ​​sairauksia, NTM-keuhkosairaus esiintyy yleensä yli 50-vuotiailla ihmisillä, joilla voi olla muita perussairauksia, kuten keuhkoputkentulehdus, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD) ja kystinen fibroosi. CF) [7–9].

Hoitopäätös ei ole yksinkertainen: jotkut potilaat näyttävät parantuvan infektiosta spontaanisti ja toiset ovat kliinisesti stabiileja ilman pitkää hoitoa [9]. Lisäksi antimikrobinen hoito on usein pitkittynyt, se voi olla huonosti siedetty [10], eikä se välttämättä ole tehokasta.

Tutkimukset isännän immuunivasteesta NTM:lle ovat yleensä keskittyneet T-soluihin, T-auttaja{0}}-sytokiineihin ja mononukleaarisiin fagosyytteihin [11]. Vaikka nämä ovat tärkeitä suojaamisessa NTM:tä vastaan ​​[12], niiden rooli joko keuhkovaurion aiheuttajana tai ehkäisyssä on vähemmän määritelty.

Yleensä ammattimaisia ​​fagosyyttejä (neutrofiilejä, makrofageja ja dendriittisoluja) pidetään ensisijaisena suojana bakteeripatogeenejä vastaan. Neutrofiilipolymorfonukleaariset granulosyytit ovat huomattavin solutyyppi keuhkoputken luumenissa, ja ne värväytyvät nopeasti infektiokohtiin, kun ne havaitsevat signaaleja isäntäsolujen tuottamasta kemoattraktanteista, kuten interleukiini-8 (IL-8). Muuton (kemotaksis) jälkeen ne vangitsevat ja tappavat tunkeutuvat taudinaiheuttajat. Neutrofiilien tiedetään olevan välttämättömiä puolustuskyvylle solunulkoisia bakteereja vastaan ​​[13]. Neutrofiilivasteen roolia NTM-PD:ssä ei kuitenkaan vielä täysin ymmärretä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että neutrofiilit voivat auttaa hallitsemaan NTM-infektiota [14, 15]; vaikka ne voivat myös myötävaikuttaa NTM:ään liittyvään sairauden patologiaan, esimerkiksi keuhkoputkentulehdusten kehittymiseen [14, 16]. Tässä katsauksessa keskustelemme neutrofiilien roolista ei-tuberkuloottisessa mykobakteeri-keuhkosairaudessa (NTM-PD) ja tutkimme neutrofiilien ristiriitaisia ​​vaikutuksia tässä sairaudessa.

Neutrofiilit ja immuniteetti

Neutrofiilien antibakteerisiin toimintoihin kuuluvat fagosytoosi (nieleminen), degranulaatio (liukoisten antimikrobisten aineiden vapautuminen joko fagosomiin tai solunulkoisesti) ja ydinmateriaalin vapautuminen neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen (NET) muodossa [17, 18]. Bakteerien opsonointi tehostaa neutrofiilien fagosytoosin alkamista merkittävästi, jolloin opsoniinit, esimerkiksi komplementtikomponentit ja immunoglobuliinit (Igs), peittävät bakteerit ja ne tunnistavat neutrofiilien spesifiset pintareseptorit aiheuttaen innokkaan sitoutumisen ja laukaisevan nielemisen.

Yleensä kun fagosytoosi on alkanut opsonisten reseptorien kytkeytymisen seurauksena, patogeenin sisäistäminen neutrofiilin sisällä oleviin fagosomeihin tapahtuu sekunneissa [19].

Tämän jälkeen tapahtuu fagosomaalista kypsymistä solunsisäisten raefuusioiden kanssa ja se antaa neutrofiileille ainutlaatuisia etuja muihin fagosyytteihin verrattuna, koska rakeet sisältävät tehokkaita bakterisidisia proteiineja. Neutrofiileissä on neljä raeryhmää: atsurofiili (ensisijainen), joka sisältää entsyymejä, kuten neutrofiilielastaasia (NE) ja antibakteerisia molekyylejä, mukaan lukien leukosidiini ja ihmisen neutrofiilipeptidit (HNP) 1–3, spesifiset rakeet (sekundaariset), gelatinaasirakeet ja eritys rakkuloita, joista jokaisella on tietty rooli infektiovasteen aikana [20]. Joitakin niistä käsitellään tarkemmin alla.

NADPH-oksidaasi sekundääristen rakeiden seinämässä käynnistää oksidatiivisen purkauksen, mikä johtaa antimikrobisten reaktiivisten happivälituotteiden (superoksidi, vetyperoksidi, hypokloorihappo) tuotantoon. Neutrofiilien sisäänvirtaus voi kuitenkin myös liittyä patologiaan näiden sytotoksisten sisältöjen vapautumisen kautta; ja jos neutrofiilit häiriintyvät, nämä prosessit voivat johtaa naapurisolujen vaurioitumiseen ja kudosvaurioihin [21, 22].

Neutrofiilit ovat myös ammattimaisia ​​bakteereille reagoivia immuunisoluja. Toll-like reseptorit (TLR) ovat eräänlainen kuviontunnistusreseptori (PRR), joka laukaisee synnynnäisen immuunivasteen havaitsemalla konservoituneita molekyylikuvioita ja mahdollistamalla varhaisen immunologisen patogeenin havaitsemisen [23].

Nämä nopeat antimikrobiset neutrofiilitoiminnot antavat hankitulle immuunijärjestelmälle tarpeeksi aikaa kehittää patogeenispesifinen immuniteetti, vaikka, kuten myöhemmin käsitellään, neutrofiilien käyttäytyminen voi vaikuttaa hankittuun immuunivasteeseen.

Neutrofiilien vaste NTM:lle

Synnynnäiset fagosyyttiset immuunisolut, mukaan lukien mononukleaariset fagosyytit, kuten makrofagit, eliminoivat nopeasti mykobakteerit fagosytoosin ja solunsisäisen tappamisen kautta, ja tämän prosessin heikkeneminen voi altistaa mykobakteeri-infektion kehittymiselle [24, 25]. Vaikka neutrofiilien vastetta NTM:lle on tutkittu huonosti, aikaisemmissa töissä on ehdotettu, että granulosyytit ovat tärkeitä osallistujia isäntäpuolustuksessa mykobakteereja vastaan ​​[26, 27] ja nämä solut voivat tappaa useita mykobakteerilajeja [28]. Ne liittyvät kuitenkin myös mykobakteerisairauksien, kuten tuberkuloosin, patologiaan [16, 29], jossa ne ovat hallitseva isäntäsolu ysköksessä, bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä (BAL) ja onteloiden sisällössä keuhko-TB-potilailla [16, 29]. 14]. Vaikka Mycobacterium tuberculosis (Mtb) -pohjaisten kokeiden tulosten kääntäminen NTM:ksi on yksinkertaista, NTM:stä puuttuu usein tarkat tiedot, ja tässä katsauksessa olemme tarvittaessa keskustelleet saatavilla olevista Mtb-tiedoista. Tämä korostaa kiireellistä lisätutkimusta NTM:stä (ja erityisesti niistä lajeista, jotka aiheuttavat eniten ihmisten sairauksia).

Käyttämällä Mtb:tä Jones et ai. ja Majeed et ai. havaitsi neutrofiilien mykobakteerifagosytoosin tehokkaan komplementtivälitteisen opsonisaation avulla [30, 31]. Kuitenkin Irinan et ai. in vitro -tutkimusten tulokset. ja Lenhart-Pendergrass et ai. huomautti neutrofiilien alhaisesta kapasiteetista fagosytoosia opsonoimatonta M. smegmatista ja vastaavasti M. aviumia [32, 33]. Yhdessä nämä tiedot viittaavat siihen, että neutrofiilit kykenevät fagosytoosiin mykobakteereja, mutta tämä voi vaatia opsonointia komplementilla tai immunoglobuliinilla ja saattaa vaihdella lajeittain [33].

TLR-2-puutteellisilla hiirillä, joilla oli M. avium -infektio, ilmeni puutteellista neutrofiilien toimintaa ja sitä seuraavaa heikkenemistä infektion hallinnassa sen varhaisessa vaiheessa [34, 35], mikä viittaa neutrofiilien mahdollisesti ratkaisevaan rooliin isännän immuunivasteessa NTM:lle. Sitä vastoin on osoitettu, että neutrofiilit saattavat edistää infektion patologista leviämistä pikemminkin kuin varhaista puhdistumista geneettisesti herkkien hiirten joukossa, vaikka tämä riippui mykobakteerilajista (jota esiintyy M. aviumilla, mutta ei Mtb:llä [36]). Erityisesti on ehdotettu, että neutrofiilit voivat kuljettaa mykobakteereita keuhkojen pinnalle [14].

Faldt et ai. raportoivat, että NTM (M. avium ja M. smegmatis) indusoi merkittävästi enemmän TNF:n, IL-6:n ja IL-8:n eritystä aktivoiduista neutrofiileistä kuin Mtb, mikä saattaa viitata näiden lajien aiheuttamaan synnynnäisiä immuunireaktioita, jotka voivat johtaa tehokkaaseen mykobakteerien puhdistumiseen [37].

Taulukossa 1 on yhteenveto hiirillä tehdyistä tutkimuksista, jotka viittaavat neutrofiilien merkittävään rooliin varhaisessa vasteessa NTM-infektioon, joista joitain tutkitaan tarkemmin seuraavassa osassa.

Eläinmallit ja ihmisen geneettiset tutkimukset viittaavat neutrofiileihin isännän vasteessa mykobakteeri-infektioon

Yli 35 vuotta sitten Brown ja kollegat dokumentoivat vuorovaikutuksen neutrofiilien ja mykobakteerien välillä [42]. Appelberg et ai. myöhemmin osoittivat neutrofiilien merkittävän osuuden suonensisäisesti rokotetuilta mykobakteeri-infektioilta suojautuessa, kun käytettiin granulosyyttejä tuhoavan monoklonaalisen vasta-aineen (MAb) RB6- 8C5-hoitoa, he havaitsivat voimakkaamman bakteerikasvun [38]. Petrofsky ja Bermudez käyttivät samanlaista menetelmää neutrofiilien poistamiseen ja päättelivät myös, että neutrofiilit tarjoavat jonkin verran suojaa M. aviumia vastaan ​​infektion varhaisessa vaiheessa [35]. Sitä vastoin Saunders ja Cheers eivät tunnistaneet selkeää suojaavaa roolia hiiren keuhkojen neutrofiileille M. aviumin inhalaatioaltistuksen jälkeen, vaikka käyttivät samanlaisia ​​kokeellisia menetelmiä [43].

Goncalvesin ja Appelbergin tutkimus ehdotti, että CXC-reseptori 2:lla (CXCR2) voi olla keskeinen rooli neutrofiilien lisääntymisessä mykobakteeri-infektion jälkeen. Vertailuhiiriin verrattuna CXCR2-poistohiirillä oli huomattavasti vähemmän neutrofiilejä vatsaontelossa koko 15-päivän vatsaontelonsisäisen M. aviumin infektion ajan. CXCR2-mutaatio ei kuitenkaan vaikuttanut neutrofiilien kerääntymiseen keuhkoihin aterogeenisen M. avium -infektion aikana koko 60-päiväkokeen ajan – mikä viittaa siihen, että tämä saattaa olla kudoskohtaan liittyvä ilmiö [39].

Kokoveren geeniekspressio on suoritettu isännän immuunivasteen tutkimiseksi NTM-PD:lle. Äskettäiseen tutkimukseen osallistui 25 potilasta, joilla oli NTM-PD, ja 27 kontrollia, jotka eivät olleet saaneet tartuntaa, mutta joilla oli hengitystiesairauksia. Microarray-analyysi viittasi siihen, että NTMPD-populaatiossa oli vähentynyt 213 T-solusignalointiin liittyvän geenin ilmentyminen, mukaan lukien IFN-g. Rintakehän TT-leesion vakavuus, keuhkojen toimintahäiriö ja muut sairauden vaikeusasteen merkkiaineet, mukaan lukien korkea neutrofiilien määrä, liittyivät heikentyneeseen IFN-g-ekspressioon [44].

Yhdessä nämä kokeelliset todisteet viittaavat siihen, että neutrofiileillä on tärkeä rooli isännän vasteessa NTM-infektioon, vaikka se ei määrittele, mikä tämä voisi olla, tai onko se suojaava vai ohjaava patologia.

Voivatko neutrofiilit tappaa NTM:n?

Useat in vitro -tutkimukset (yhteenveto taulukossa 2) ovat käsitelleet ihmisen neutrofiilien kykyä tappaa NTM-lajeja ja ovat yksimielisiä siitä, että neutrofiilit voivat eliminoida - tai ainakin rajoittaa - kliinisesti tärkeän NTM:n kasvua.

NTM-herkkyydestä neutropeniapotilailla tai potilailla, joilla on neutrofiilihäiriöitä, on vain vähän kliinistä näyttöä [44]. Neutropeniaan on kuitenkin liitetty disseminoitunut NTM (vaikkakaan ei keuhko-NTM) potilailla, joilla on hematologinen pahanlaatuisuus [45].

Mahdollinen reitti, jonka kautta neutrofiilit voivat tappaa mykobakteereja, on ihmisen neutrofiilipeptidien (HNP) 1, 2 ja 3 kautta. Nämä kuuluvat endogeenisten kationisten antimikrobisten ja sytotoksisten peptidien (defensiinien) perheeseen, jotka sijaitsevat atsurofiilisissa rakeissa. HNP toimii myös immunomodulatorisena molekyylinä, joka vaikuttaa sytokiinien tuotantoon sekä tulehdus- ja immunologisiin vasteisiin [46]. HNP-1:n kykyä tappaa M. tuberculosis on tutkittu in vitro Miyakawa et al., [47], Sharma et ai., [48], Kalita et ai., [49] ja Martineau et al. al., [50]. Nämä tutkimukset ovat ehdottaneet, että neutrofiileillä voi olla merkittävä rooli synnynnäisessä vastustuskyvyssä TB-infektiota vastaan ​​HNP:n aktiivisuuden kautta ja että nämä molekyylit voivat mahdollisesti olla uusien terapeuttisten lähestymistapojen perusta.

Toinen tutkimus osoitti kuitenkin, että korkeita HNP-pitoisuuksia havaitaan sekä kystisessä fibroosissa (CF) että ei-CF-keuhkoputkentulehdusten hengitysteissä ja että nämä estävät PMN:n toimintaa häiritsemällä fagosytoosia [51, 52].

Neutrofiilit vaikuttavat suoraan hankitun immuunivasteen kehittymiseen NTM:lle

Neutrofiilit voivat muokata adaptiivista immuniteettia ja muodostaa sillan synnynnäisen ja adaptiivisen immuunijärjestelmän välillä [58, 59].

Sytokiiniverkoilla on merkittävä rooli soluvälitteisessä immuunivasteessa NTM-infektiolle. T-soluvastetta NTM:ää vastaan ​​säätelee IL-12:n tuotanto synnynnäisten mononukleaaristen fagosyyttien (esim. dendriittisolujen (DC) ja makrofagien) aiheuttaman mykobakteerien endosytoosin jälkeen. Aktivoidut CD4 plus T-solut (T-auttaja 1) ja CD8 plus T-solut puolestaan ​​vapauttavat IFN:ää, joka tehostaa mononukleaaristen fagosyyttien aiheuttamaa tappamista ja on välttämätön isännän puolustukselle mykobakteereja vastaan ​​[60, 61]. Siksi NTM-infektiota, joka voittaa alkuperäiset synnynnäiset mekanismit, voidaan hallita tehokkailla T1-vasteilla, joita välittävät IL-12 ja IFN [62].

Geneettiset mutaatiot IL-12-IFN-reitissä lisäävät esimerkiksi alttiutta NTM-infektiolle; IFN-R1- ja IFN-R2-puutokset (sekä autosomaaliset resessiiviset että hallitsevat muodot), IL12- ja IL12R1-puutokset, transkriptiotekijän STAT1-puutos, RAR:iin liittyvä orporeseptori C:n (RORC) puutos, interferonin stimuloima geenin 15 puutos (ISG15) säätelytekijä 8:n (IRF8) puutos ja tyrosiinikinaasi 2:n (TYK2) puutos [63–66].

Erityisesti on raportoitu, että viat IL-12- ja IFN-poluissa voivat altistaa keuhkojen NTM-infektioille [67]. Erityisesti interleukiini-12-indusoitu IFN:n tuotanto T-soluista aktivoi myös neutrofiilit fagosytoosiin ja/tai tappamaan NTM:n [68]. Lisäksi T-auttaja 17 CD4 plus T-solujen tuottamat IL-17, IL-21 ja IL-22 indusoivat neutrofiilien virtauksen tulehtuneisiin sairauskohtiin, mikä saattaa auttaa pysäyttämään NTM-infektion etenemisen suora tappaminen [69–71].

Neutrofiilien rekrytointi voi kuitenkin myös vaikuttaa negatiivisiin vaikutuksiin hankittuun immuunivasteeseen. Tutkimus, jossa käytettiin MAC-infektion hiirimallia, osoitti, että kun T1-immuniteetti on heikentynyt, T17 plus -solut provosoivat neutrofiilien lisääntymistä, mikä näytti lisäävän alttiutta MAC-infektiolle [69]. Kuolleilla neutrofiileillä voi olla erityisen kielteinen vaikutus. Kokoverimallissa, jossa oli Mtb, nekroottiset neutrofiilit heikensivät mykobakteerikasvun isännän hallintaa ja lisäsivät immunosuppressiivista IL-10:a sekä kasvutekijöitä ja kemokiineja [72]. Tämä voi johtaa neutrofiilien lisäkertymiseen sairauskohtaan: patologiseen kiertokulkuun, joka voi myötävaikuttaa neutrofiilien ei-toivottuun vaikutukseen isännän lopputulokseen [16, 73].

"Turhautuneet" neutrofiilit, jotka vapauttavat rakeiden sisältöä solunulkoisesti, voivat aiheuttaa kudosvaurioita ja aiheuttaa syvällisiä vaikutuksia T-solujen erilaistumiseen ja proliferaatioon [74–76]. Rakeiden aineosat tai neutrofiilien kemokiinien tuotanto voivat todellakin välittää suppressoivaa vaikutusta suoraan tai epäsuorasti T-soluvasteisiin, inaktivoimalla T-soluja stimuloivia sytokiineja, esim. IL-2 ja IL-6, ja nopeuttaen IL-2- ja IL-6-sytokiinireseptorien irtoaminen T-soluista [58, 77–79].

Esimerkiksi neutrofiilien elastaasi pilkkoo selektiivisesti IL-2-reseptorin ja IL-6-reseptorin ja johtaa dendriittisolujen yhteisstimulatoristen molekyylien ilmentymisen vähenemiseen, mikä rajoittaa T-solujen kypsymistä ja vaikuttaa solujen kehittymiseen. T1 vastaus [80]. T-solureseptorin (TCR) ilmentymisen väheneminen voi tapahtua myös arginaasin vapautuessa ja reaktiivisten happilajien (ROS) tuottamisen yhteydessä neutrofiileistä [58, 78].

Sitä vastoin NET:ien tuotanto voi alentaa T-solujen aktivaatiokynnystä [81], kun taas T1--spesifisten vasteiden häviämisestä on raportoitu, kun neutrofiilit olivat loppuneet hiirten BCG-rokotuksen aikana [82].

Yhteenvetona voidaan todeta, että neutrofiilien ja hankitun immuunivasteen välillä on kaksisuuntainen suhde neutrofiilien käyttäytymisen kanssa, joka saattaa vaikuttaa T-soluvälitteiseen immuniteettiin joko positiivisesti tai negatiivisesti immuuniympäristöstä riippuen.

Kuvio 1 esittää yhteenvedon neutrofiilien erilaisista mahdollisista rooleista NTM-keuhkosairaudessa.

NTM, neutrofiilit ja humoraalinen immuunivaste

Mykobakteerit ovat solunsisäisiä organismeja, ja näin ollen soluvälitteisen immuniteetin katsotaan olevan isännän immunologisen puolustuksen pääkomponentti näitä bakteereja vastaan. Luontaisen immuniteetin, vasta-ainevälitteisen immuniteetin ja soluimmuniteetin välisen vuorovaikutuksen ymmärtäminen on kuitenkin hyödyllistä määritettäessä strategioita (sekä hoitoja että rokotteita), jotka voivat torjua NTM-infektiota ja -sairauksia.

T-solujen, B-solujen ja antigeeniä esittelevien solujen (APC) vuorovaikutus neutrofiilien kanssa mahdollistaa neutrofiilien moduloimisen humoraalista adaptiivista immuniteettia [76]. Esimerkiksi aktivoiduilla neutrofiileillä on rooli B-solujen kehityksessä B-solujen aktivointitekijän (BAFF), joka on välttämätön sytokiini B-solujen kehitykselle, ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän (G-CSF) tuotannon kautta [76]. , 83]. Vastavuoroisesti B-solut voivat vaikuttaa neutrofiilien aktiivisuuteen tuottamalla vasta-aineita, jotka opsonoivat mykobakteereja ja siten tehostavat neutrofiilien fagosytoosia (käsitelty edellä).

Humoraalisen immuunivasteen suojaava vaikutus mykobakteeriantigeenejä vastaan ​​on osoitettu useissa malleissa, joissa käytetään Mtb:tä. Kunnath et ai. kuvasivat humoraalisen immuunivasteen osuutta Mtb:n kontrollissa [84] ja Hamasur et ai. osoitti hiiren monoklonaalisen IgG1-vasta-aineen lipoarabinomannaania (SMITB14) suojaavan tuberkuloosia vastaan, kun hiiret infektoitiin suonensisäisesti [85]. Zimmermann et ai. osoittivat, että eri Mtb-pinta-antigeeneille spesifiset IgA-vasta-aineet (mutta eivät IgG) estivät Mtb-aktiivisuuden [86]. On epäselvää, koskeeko sama myös NTM:ää – ja tämä on alue, joka vaatii lisätutkimuksia.

Glykopeptidolipidit (GPL:t) ovat glykolipidien luokka, joka ilmentyy useiden NTM-lajien, mukaan lukien MAC ja M. abscessus, ulkokerroksessa. MAC:n GPL:t ovat erittäin antigeenisiä ja serovarispesifisiä ja liittyvät MAC-virulenssiin [87, 88]. Serologinen diagnostinen testi, joka mittaa seerumin IgA-vasta-ainetta MAC GPL:itä vastaan, on kehitetty ja käytetty kliinisesti MAC-taudin diagnosoimiseen. Vasta-ainetasojen nousua todettiin potilailla, joilla oli MAC:n aiheuttama NTM-PD, eikä potilailla, joilla oli Mtb [89].

Tuore tutkimus on osoittanut serologisen testauksen hyödyn CF-potilaiden M. abscessus -infektion viljelmäpositiivisten tapausten havaitsemisessa [90]. Testi perustui IgA:n havaitsemiseen M. abscessus -proteiinia vastaan, rekombinantti-PLC:hen (HPLC) ja TLR2eF-uutteeseen. Tämä IgA-ELISA kykeni erottamaan M. abscessuksen M. avium- ja M. chimaera -infektioista (mutta ei M. intracellulare -infektiosta) MABC-proteiinien tai -uutteiden tunnistamisen perusteella, toisin kuin vanhempi testi, joka perustuu havaitsemiseen. vasta-aineista, jotka tunnistavat M. aviumin GPL-ydinantigeenin [90]. NTM-infektion esiintyvyyttä CF-potilailla testataan parhaillaan prospektiivisessa tutkimuksessa (kliininen tutkimusnumero ID RCB: 2017-A00025-48) molempia ELISA-testejä käyttäen.

Kaiken kaikkiaan tutkimukset ovat tunnistaneet mykobakteerien vastaisten vasta-aineiden mahdollisen roolin infektion aikana ja vaativat lisätyötä niiden vaikutusmekanismien selvittämiseksi [91–94]. Tarkemmin sanottuna mykobakteerien vasta-ainevälitteinen opsonointi, jota seuraa neutrofiilien fagosytoosin tehostuminen, vaatii tutkimusta.

NTM-infektioita ovat keuhkoputkentulehdus ja kavitaatio, joiden molempien uskotaan olevan suurelta osin neutrofiilien aiheuttamia, ja neutrofiilien elastaasilla on erityinen rooli [95, 96].

MAC ja MABC ovat yleisimmät NTM-PD:tä aiheuttavat lajit, joiden osuus tapauksista on 95 prosenttia [97, 98]. MABC-infektiolla, jota tavataan tyypillisesti potilailla, joilla on aiemmin ollut keuhkosairaus, kuten kystinen fibroosi ja keuhkoputkentulehdus, on korkein tallennettu kuolleisuusaste nopeasti kasvavien mykobakteerien joukossa [3, 99–101]. MAC liittyy vähemmän selvästi vakavaan sairauteen, mutta noin 35–42 prosenttia MAC-positiivisista yskösviljelmistä edustaa NTM-PD:tä [102, 103].

Miksi NTM:t ovat niin vaihtelevasti patogeenisiä ihmisille, on epäselvää. Näin on jopa M. aviumin kohdalla, jonka isäntävaste on luultavasti parhaiten ymmärrettävä [104].

Päästyessään kehoon NTM asettuu yleensä alempiin hengitysteihin, ja jos kliininen sairaus kehittyy, se ilmenee paikallisena tulehduksena (hengitysteiden sairaus, keuhkokuume, kavitaatio) [105].

NTM-PD:tä nähdään usein keuhkoputkentulehdusten yhteydessä, mikä voi olla infektiota edeltävä tai sen seuraus. Yleisesti sanottuna keuhkoputkentulehdus voi johtua taustalla olevasta sairaudesta, kuten CF:stä tai muista värekaaristen toiminnan häiriöistä, jotka liittyvät immuunivajaukseen (erityisesti vasta-ainepuutteeseen), tai se voi esiintyä infektion seurauksena [106, 107]. Se ilmenee yleensä jatkuvana tuottavana yskänä, ja sille on ominaista liman poistumisen heikkeneminen hengitysteistä. Liman kerääntyminen keuhkojen vaurioituneisiin hengitysteihin luo suotuisan kasvupaikan bakteereille (mukaan lukien NTM:lle), mikä johtaa tulehdukseen ja siitä seuraa hengitysteiden vaurioitumiseen ja laajentumiseen, usein oikeaan keskilohkoon tai lingulasegmenttiin. Tähän tuhoon liittyy yleensä kliinisiä ilmenemismuotoja ja se muodostaa "noidankehän" jatkuvan tai toistuvan infektion ja liiallisen tulehduksen välisen vuorovaikutuksen vuoksi [108].

Neutrofiilit ovat vastuussa hengitysteiden vaurioista vapauttamalla rakeiden sisältöä (erityisesti ihmisen NE) degranulaation aikana [109], ja ne ovat vahvasti mukana keuhkoputkentulehdusten kehittymisessä. Rakeista johdetuilla molekyyleillä on antimikrobisia ominaisuuksia, jotka auttavat torjumaan infektiota (katso edellä), mutta ne voivat myös vahingoittaa isäntäkudoksia (johtaen keuhkoputkien laajentumiseen) [58].

Neutrofiilien hallitseva tulehdus on keskeinen ominaisuus bronkiektaasin patogeneesissä. Korkeat NE-tasot hengitysteissä liittyvät pahenemisvaiheisiin ja huonompaan keuhkojen toimintaan sekä CF- että ei-CF-keuhkoputkentulehduksissa [110].

Joissakin tutkimuksissa on raportoitu korkeamman neutrofiilimäärän ysköksessä bronkiektaasipotilailla verrattuna terveisiin verrokkeihin, mikä korreloi taudin etenemisen kanssa [111–113]. Potilailla, joilla on keuhkoputkentulehdus ja joilla on huomattavasti lisääntynyt NTM-PD:n riski [114, 115], perifeerisen veren neutrofiilien "uudelleenohjelmointi" on vakaan tilan aikana ja neutrofiilien eloonjääminen on pidentynyt ja kyky tappaa ja fagosytoosi bakteereja on heikentynyt, mikä ylläpitää ilkeyttä. ympyrä [116, 117]. Tämä näyttää kuitenkin paranevan antibioottihoidon jälkeen [116]. Lisäksi on raportoitu neutrofiilien fagosyyttisen kyvyn ja ROS-tuotannon heikkenemistä CF-hengitysteissä [118].

Mikä tahansa heikkeneminen neutrofiilien kyvyssä fagosytoosia ja tappaa bakteereja, mukaan lukien NTM, voi edistää keuhkoputkentulehdusten noidankehän jatkumista [116].

Neutrofiilit voivat puristaa solunulkoiseen tilaan ekstrudoituneiden tumiensa sisällön neutrofiilien ekstrasellulaarisina ansoina (NET). NETit koostuvat kromatiinista, histoneista ja erilaisista neutrofiilien raeproteiineista, mukaan lukien NE, katelisidiini, katepsiini G ja myeloperoksidaasi (MPO) [119]. NET:ejä käytetään patogeenien torjuntaan NETosis-nimisessä prosessissa, joka on eräänlainen solukuolema [120]. Sytokiinit, kuten IL8, TNF ja IFN- voivat aiheuttaa NEToosin bakteerikomponenttien, pääasiassa lipopolysakkaridin (LPS) ja lipofosfoglykaanin (LPG) lisäksi [121].

NETit tunnistettiin alun perin keinoksi estää bakteerien leviäminen vangitsemalla ja tappamalla bakteerit [120]. Kuitenkin Nakamura et ai. havaitsivat, että MAC-indusoitu NET-muodostus ei osallistunut tappamiseen vaan MMP:iden ja IL-8-tuotantoon, jotka edistävät keuhkoinfektioiden etenemistä [122]. Lisäksi NET-komponentit, kuten PR3, MPO ja NE, jotka aktivoituvat ja vapautuvat NEToosin aikana, ovat sytotoksisia ja niiden on osoitettu aiheuttavan suoraa vauriota endoteelille.

Lisäksi tutkimukset ovat myös osoittaneet, että tyypin I IFN-indusoidulla keuhkojen NEToosilla voi olla suora vaikutus tuberkuloosin patogeneesiin tuberkuloosille alttiilla hiirillä. NET:ien esiintyminen nekroottisissa keuhkovaurioissa tuberkuloosipotilailla tukee myös NEToosin kausaalista roolia tuberkuloosin patogeneesissä [123, 124].

Toinen tutkimus on osoittanut NET:ien roolin sairauden vakavuudessa ja hoitovasteessa keuhkoputkentulehdusten yhteydessä [125], ja NET:iin liittyvien proteiinien runsaus potilaiden ysköksessä vaihtelee lievissä ja vaikeissa tapauksissa.

Neutrofiilien kohdistaminen hoitoon

Vaikka ne voivat auttaa kontrolloimaan NTM:ää varhaisen infektion aikana, neutrofiileillä näyttää olevan patogeeninen rooli vakiintuneeseen NTM-PD:hen liittyvässä bronkiektaasissa. Jotkut hoidot ovat siksi yrittäneet kohdistaa suoraan neutrofiileihin lisäkudosvaurioiden rajoittamiseksi. Nämä ovat keskittyneet neutrofiilien sisäänvirtaukseen, neutrofiilien aseisiin ja neutrofiilien toimintaan (taulukko 3). Vaikka neutrofiileihin kohdistuvia strategioita ei tällä hetkellä ole lisensoitu [126, 127], useita kroonisia tulehdustiloja hoidetaan – ainakin osittain – muuttamalla neutrofiilien aktiivisuutta ja määrää paikallisesti ja systeemisesti. Näitä ovat astma, haavainen paksusuolitulehdus ja nivelreuma [128].

Kliinisessä ympäristössä neutrofiilien määrää vähentävät hoidot ovat vähemmän suositeltavia, koska ne on yhdistetty potilaan immuniteetin heikkenemiseen ja uusiutuvien infektioiden riskin lisäämiseen [129]. Neutrofiilien migraation väheneminen keuhkoahtaumapotilailla näyttää kuitenkin vähentävän pahenemisriskiä [126, 130].

Bronkiektaasissa neutrofiilistä tulehdusta ja taudinaiheuttajien toimintahäiriötä pidetään avaintekijöinä (katso edellä). Vaikka on todistettu, että ysköksen NE on käyttökelpoinen merkkiaine bronkiektaasiin sekä vakaan tilan että pahenemisvaiheiden aikana, keuhkoputkentulehdusten hoito NE:n estämisellä on vielä varhaisessa vaiheessa [131] – vaikka tätä on ehdotettu keuhkoahtaumatautia sairastaville potilaille. ja CF käyttämällä selektiivistä NE-estäjää AZD9668 [131–133].

Äskettäinen kliininen tutkimus brensokatibilla, joka on dipeptidyylipeptidaasi 1:n (DPP-1) estäjä, osoitti yhteyden neutrofiilien seriiniproteaasien aktiivisuuden ja määrän sekä ei-kystisen bronkiektaasipotilaiden ennusteen välillä. Vahva yhteys havaittiin havaitsemattomien ysköksen neutrofiilien elastaasitasojen ja keuhkojen pahenemisvaiheiden vähenemisen välillä [134].

On olemassa joitakin hoitoja, jotka voivat epäsuorasti vaikuttaa neutrofiilien toimintaan; Prezzo et ai. havaitsivat, että suonensisäinen immunoglobuliini (IVIg) -korvaushoito vasta-ainevaurioiden hoitoon vaikutti neutrofiilien aktivaatioon vähentämällä seerumin IL-8-pitoisuutta, sen CXCR1-reseptorin ilmentymistä ja neutrofiilien elastaasin vapautumista. Tämä tutkimus ehdotti, että IL-8/CXCR1:n vähenemisellä IVIg-infuusion jälkeisellä voi olla suojaava rooli neutrofiilien välittämässä tulehduksessa [135]. Hitoshi et ai. tunnisti, että anti-lipoarabinomannaani (anti-LAM) monoklonaaliset IgM:t, TMDU3 ja LA066, estivät merkittävästi Mycobacterium aviumin fagosytoosia ihmisen neutrofiilien toimesta ja että mykobakteerikuorma väheni neutrofiilien ja anti-LAM IgM:n läsnä ollessa (vaikkakin ilman niitä muista opsoniineista). Näitä mannaaniydinohjattuja monoklonaalisia vasta-aineita (mAb:t) ehdotettiin siksi mahdollisiksi hoitomuodoiksi kohdistamaan poikkeavia tai liiallisia neutrofiileihin liittyviä immuunivasteita [136].

Koska NTM:ää vastaan ​​suunnatuilla antimikrobisilla hoidoilla on usein heikko vaste ja huomattava toksisuus, uusia hoitovaihtoehtoja tarvitaan kipeästi.

Johtopäätökset

Yhteenvetona saatavilla oleva näyttö viittaa siihen, että neutrofiilit voivat edistää infektion varhaista puhdistumista fagosytoosin ja tappamisen kautta, mutta voivat myös levittää basilleja kaukaisiin paikkoihin. Neutrofiilit voivat vaikuttaa (positiivisesti tai negatiivisesti) hankittujen immuunivasteiden kehittymiseen. Vakiintuneissa sairauksissa neutrofiilituotteet vaikuttavat hengitysteiden vaurioitumiseen ja ovat siksi sopivia kohteita isäntäohjatussa hoidossa. Tällä hetkellä suuri osa todisteista on ekstrapoloitu Mtb-tutkimuksesta, joka ei ehkä ole sopiva malli NTM:lle, ja NTM-lajit eroavat toisistaan. Lisätutkimusta tarvitaan neutrofiilien erilaisten toimintojen täydelliseksi karakterisoimiseksi NTM-keuhkosairaudessa.

Tunnustus

Haluamme kiittää ei-tuberkuloosista mykobakteerisairautta sairastavia potilaitamme, jotka ovat opettaneet meille niin paljon vuosien varrella.

Tekijän panokset

MA suoritti kirjallisuuden haun ja laati käsikirjoituksen. ML ja DML auttoivat käsikirjoituksen kirjoittamisessa. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Rahoitus

MA rahoittaa Saudi-Arabian hallituksen tarjoama King Saud -yliopiston stipendi.

Tietojen ja materiaalien saatavuus

Ei sovellettavissa.

julistukset

Eettinen hyväksyntä ja suostumus osallistumiseen

Ei sovellettavissa.

Suostumus julkaisuun

Ei sovellettavissa.

Kilpailevat kiinnostuksen kohteet

Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.

Viitteet

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Keuhkojen non-tuberkuloottisen mykobakteerisairauden taakka Yhdysvalloissa. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF, et ai. British Thoracic Societyn ohjeet ei-tuberkuloosin mykobakteeriperäisen keuhkosairauden (NTM-PD) hoitoon. Rintakehä. 2017;72(lisäosa 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, et ai. Virallinen ATS/IDSA-lausunto: ei-tuberkuloosien mykobakteerisairauksien diagnosointi, hoito ja ehkäisy. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Keuhkojen ei-tuberkuloottisten mykobakteeri-infektioiden muuttuva epidemiologia. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Ei-tuberkuloosit mykobakteeri-keuhkoinfektiot. J Thorac Dis. 2014; 6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Ei-tuberkuloosin mykobakteeriperäisen keuhkosairauden (NTM-PD) diagnoosi: nykyaikaiset haasteet. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Ei-tuberkuloosit mykobakteeri-infektiot immunosuppressoiduissa isännissä. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G, et ai. Tyypillinen ei-tuberkuloottinen mykobakteeri-infektio bronkiektaasissa. Int J Mol Sei. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T, et ai. Tekijät, jotka vaikuttavat keuhkojen ei-tuberkuloottisen mykobakteeri-infektion hoidon aloittamiseen HIV-negatiivisilla potilailla; monikeskustutkimus. Respir Med. 2016; 120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Lääkkeet ja seuranta ei-tuberkuloottisissa mykobakteeri-infektioissa. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Miksi minä, miksi nyt?" Kliinisen immunologian ja epidemiologian avulla selitetään, kuka saa ei-tuberkuloosin mykobakteeri-infektion. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Hollanti SM. Isännän herkkyys ei-tuberkuloottisille mykobakteeri-infektioille. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE, et ai. IgA tehostaa NEToosia ja polymorfonukleaarisolujen neutrofiilien ekstrasellulaaristen ansojen vapautumista Fc-reseptorin I. J Immunol kautta. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH, et ai. Neutrofiilit ovat vallitsevia infektoituneita fagosyyttisoluja potilaiden hengitysteissä, joilla on aktiivinen keuhkotuberkuloosi. Rintakehä. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L, et ai. Mycobacterium abscessuksen neutrofiilien tappaminen solunsisäisillä ja ekstrasellulaarisilla mekanismeilla. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ, et ai. Neutrofilia ennustaa itsenäisesti kuoleman tuberkuloosiin. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Suonensisäinen immuniteetti: isäntä-patogeeni kohtaaminen verisuonissa. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neutrofiilien toiminta: mekanismeista sairauteen. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Phagosome maturation: aging gracefully. Biochem J. 2002;366(3):689-704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Neutrofiilien rakeita ja eritysrakkuloita tulehduksessa. Mikrobit tarttuvat. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Neutrofiilin NADPH-oksidaasin rakenteellinen organisaatio: fosforylaatio ja translokaatio esikäsittelyn ja aktivaation aikana. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com