HECT E3 -ubikitiiniligaasien NEDD4-alaperheen roolit neurokehityksessä ja neurodegeneraatiossa, osa 2

HECT-, C2- ja WW-domeenit, jotka sisältävät E3-ubikitiiniproteiiniligaasi 1:n (HECW1) ja 2:n (HECW2), joka tunnetaan myös nimellä NEDD4-, kuten ubikvitiiniproteiiniligaasi 1 (NEDL1) tai 2 (NEDL2), ovat viimeksi löydetyt. NEDD4-alaperheen jäseniä.

Biotekniikan jatkuvan kehityksen myötä ihmiset ovat yhä kiinnostuneempia soluproteiinien ja muistin välisestä suhteesta. Tutkimukset osoittavat, että proteiini on solujen perusbiomolekyyli, jolla on tärkeä rooli ihmiskehon eri kudoksissa ja elimissä, eikä sen vaikutusta muistiin voi sivuuttaa.

Proteiineja on ihmiskehossa eri muodoissa, joista tärkeimmät ovat hermosolujen proteiinit. Neuronaaliset proteiinit ovat luokka proteiineja, joita esiintyy suuria määriä hermosoluissa ja jotka ovat tärkeä osa hermosolujen aktiivisuutta. Tutkimukset osoittavat, että hermosolujen proteiinien ja muistin välillä on vahva yhteys. Hermosolujen proteiinien synteesi ja hajoaminen ovat muistin perusta. Vain silloin, kun proteiinisynteesinopeus solussa on nopeampi kuin hajoamisnopeus tässä prosessissa, voidaan muodostaa ja ylläpitää hyviä muistoja. Siksi hermosolujen proteiinien vakauden ylläpitäminen on ratkaisevan tärkeää ihmisten muistille.

Hermosolujen proteiinien lisäksi muut kehon proteiinit voivat vaikuttaa muistiin. Esimerkiksi ATP-riippuvainen proteiinikinaasi (AMPK) solun energia-aineenvaihduntareitissä on solunsisäisen energia-aineenvaihdunnan avainsäätelijä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että AMPK:n toiminnan edistäminen voi lisätä proteiinisynteesin nopeutta aivokudoksessa, mikä parantaa muistia.

Samaan aikaan joidenkin korkealaatuista proteiinia sisältävien elintarvikkeiden nauttiminen ihmiskehossa voi myös edistää proteiinisynteesiä soluissa ja parantaa siten muistia. Esimerkiksi proteiinipitoinen kala, liha, munat ja muut ruoat voivat tarjota korkealaatuista proteiinia ihmiskeholle.

Yhteenvetona voidaan todeta, että solun proteiinien ja muistin välillä on läheinen yhteys. Hermosolujen proteiinien stabiilisuuden ylläpitäminen ja solujen proteiinisynteesin edistäminen on erittäin tärkeää ihmisen muistin parantamiseksi. Meidän tulee kiinnittää huomiota ruokavalioon, syödä korkealaatuista proteiinia sisältäviä ruokia ja vahvistaa fyysistä harjoittelua solujen aineenvaihdunnan nopeuttamiseksi, mikä auttaa parantamaan muistitasoamme. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa merkittävästi muistia, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, anti-inflammatorisia ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojaamaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimista ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermostoa rappeuttavien sairauksien kehittymistä.

Napsauta Know-painiketta parantaaksesi lyhytaikaista muistia

Näiden kahden proteiinin toiminnalliset tutkimukset ovat vasta alkamassa. NEDL1 on osallisena Wnt-signalointireitissä Dishevelled-1 (Dvl1) [5,52,53]:n ubikvitinoitumisen ja hajoamisen kautta.

Viimeaikaiset havainnot tukevat sitä, että NEDL1 on osallisena myös TGF-signalointireitissä Smad4:n ubikvitinoinnin vuoksi [54]. Nämä kaksi proteiinia, HECW1 ja HECW2, näyttävät häiritsevän erilaisia ​​fysiologisia mekanismeja, kuten enterohermostoa ja munuaisten kehitystä [55,56].

Kuten edellä on kuvattu, NEDD4 E3 -ligaasien alaperhettä voidaan säädellä eri tavoin. Nämä entsyymit voivat sitoutua erilaisiin proteiineihin vuorovaikutuksen kautta niiden kolmen domeenin kanssa, mikä johtaa positiiviseen tai negatiiviseen säätelyyn. Esimerkki positiivisesta säätelystä on adaptoriproteiinien, kuten Smads, toiminta, joka helpottaa TGF-beeta-reitin osien sitoutumista kahteen SMURF-proteiiniin, NED-, D4-2-, WWP1- ja ITCH-ligaaseihin. [47,57–61].

NEDD4-perheen proteiinien sisältämä proteiini 1 ja 2 (NDFIP1 ja NDF helpottavat ITCH:n ja NEDD:n4-1 toimintaa [62,63]. WW-linkkeripeptidit, pienet sekvenssit kahden WW-alueen välillä, ovat vuorovaikutuksessa HECT-katalyyttisen domeenin kanssa näissä E3-ligaaseissa, mikä johtaa NEDD4-alaperheen proteiinien itsesäätelyyn Nämä vuorovaikutukset estävät katalyyttisen domeenin aktiivisuutta ja joskus ohjaavat autoubikvitinaatiota [64].

NEDD4-alaperheen jäseniä voidaan myös säädellä translaation jälkeisillä muokkauksilla. Olemme jo maininneet fosforylaation esimerkiksi NEDD4-2:lle. Tutkimuksissa havaittiin myös SMURF2:n SUMOylaatio ja SMURF-ligaasien, I:n, TCH:n, NEDL1:n ja NEDL2:n neddylaatio [65].

4. NEDD4 E3 -ligaasit neurokehityksessä

Monet tutkimukset tukevat sitä, että E3-ubikitiiniligaasit näyttelevät ratkaisevaa roolia keskushermoston kehityksessä kantasolujen ja progenitorien lisääntymisestä hermosolujen erilaistumiseen, kypsymiseen ja toimintaan [2,66].

NEDD4-alaperheen jäsenet näyttävät olevan aktiivisesti mukana näissä keskushermoston kehityksen eri vaiheissa. Keskushermoston kehityksen ensimmäinen vaihe on erilaistumattomien aivosolujen lisääntyminen. Useat solujen signalointireitit ovat vahvasti mukana tässä vaiheessa, kuten luun morfogeneettinen proteiini BMP, TGF- ja Wnt-signalointireitit, joita kaikkia säätelevät osittain HECT E3 SMURF1 ja SMURF2, kuten yllä on kuvattu [48,57,67].

NEDD4-1:n tiedetään edistävän solujen lisääntymistä [68], samoin kuin WWP2:n, jonka hiljentäminen vähentää merkittävästi solujen lisääntymisnopeutta in vitro [69]. NEDD4-1 sitoo kolmannella WW-domeenillaan FGFR1:n ei-kanonisen sekvenssin (ei-PY-motiivi), mikä johtaa sen ubikvitinaatioon [70].

FGF/FGFR1 (fibroblastikasvutekijä/reseptori 1) -signalointireitti koostuu toisesta tärkeästä keskushermoston kehitysreitistä. Se on välttämätön esimerkiksi hippokampuksen kasvulle keskushermostossa, koska se edistää hippokampuksen esi- ja kantasolujen lisääntymistä hiirillä kehityksen aikana [71]. Hermoston kantasolupoolin ylläpito ja itsensä uudistuminen edellyttävät myös Hedgehog-signalointireittiä.

Proteiini Numb kohdistuu Hedgehog-transkriptiotekijään Gli1 ITCH-riippuvaiseen ubikvitinaatioon, joka vaimentaa Hedgehog-signaalia [72]. On mielenkiintoista huomata, että ITCH:n typistyviä mutaatioita on tunnistettu lapsilla, joilla on monisysteemisiä autoimmuunisairauksia, dysmorfisia piirteitä, suhteellista mac-oireyhtymää, mikrokefaliaa ja hermoston kehityksen poikkeavuuksia, mukaan lukien kehitysviiveet ja kognitiiviset häiriöt [73].

Keskushermoston kehityksen toinen vaihe koostuu aivo- ja selkäytimen solujen migraatiosta ja niiden erilaistumisesta tietyntyyppisiksi hermosoluiksi ja gliasoluiksi. WWP1- ja WWP2-poisto johtaa aksonivirheisiin – dendriittipolariteetti pyramidaalisissa neuroneissa ja poikkeava laminaarinen aivokuoren jakautuminen, mikä osoittaa, että nämä NEDD4-kaltaiset E3ligaasit ovat välttämättömiä kehittyvien hermosolujen asianmukaiselle polarisaatiolle [74].

SMURF1, Rho GTPaasin säätely, edistää neuriittien kasvua [75]. Lisäksi sen fosforylaatio treoniini 306:ssa proteiinikinaasi A:n toimesta edistää aksonin muodostumista. Tämän fosforylaation estäminen johtaa muuttuneeseen polarisaatioon aivokuoren hermosoluissa in vivo [76].

NEDD4-1/small GTPase Rap2A-signalointireitti säätelee neuriittien kasvua ja arborisaatio-inneuroneja [77]. NEDD4-2 edistää myös aksonin kasvua [78]. Geneettisiä muunnelmia NEDD:ssä4-2on havaittu potilailla, joilla on periventrikulaarinen nodulaarinen heterotopia, polymikrogyria, makrokefalia, kitalakihalkio ja syndaktylia [79], mikä viittaa NEDD4-2:n rooliin hermosolujen migraatiossa.

HECW2 koostuu toisesta tärkeästä NEDD4 HECT E3 -ligaasista hermoston kehityksessä. Se stabiloi p73:n [80], joka on ratkaiseva tekijä neurogeneesille ja hermoston kehitykselle. Micelacking p73:n ilmentyminen osoittaa vakavia hermoston kehityksen poikkeavuuksia hippokampaldysgeneesin kanssa [81]. Äskettäin HECW2-geenin de novo -mutaatioita on tunnistettu sairaalapotilailla, joilla on hermoston kehityssairauksia, mukaan lukien epilepsia, älyllinen d, tehokkuus ja makrokefalia [82–85].

Keskushermoston kehityksen kolmas vaihe sisältää lukemattomien yhteyksien muodostumisen hermosolujen välille sekä alueiden sisällä että niiden välillä. Fosfataasi- ja tensiinihomologi (PTEN) on tunnettu NEDD4-1 -kohde ubikvitinaatiossa, jota seuraa hajoaminen.

PTEN:n ja NEDD:n4-1 välinen vuorovaikutus näyttää liittyvän synaptisten yhteyksien rakentamiseen. NEDD4-1 ilmentyy Xenopuksen verkkokalvon gangliosoluissa, joissa E3-ligaasin toimintahäiriö johtaa vakavaan terminaalisen haarautuman estoon. Tämän eston uskotaan johtuvan NEDD4-1:n välittämästä PTEN:n heikentymisestä. Todellakin, PTENinin toimintahäiriöisten NEDD4-1-solujen määrän väheneminen pelasti haarautumisvirheet [86].

Mielenkiintoista kyllä, osoitettiin myös, että NEDD{0}} ubiquitinoi AMPA-reseptoreita edistäen niiden endosytoosia [87]. Viimeaikaiset tutkimukset yhdistävät NEDD4-1-geenin polymorfiset hissit skitsofreniaan ja kognitiivisiin toimintahäiriöihin [88]. NEDD4-2 kutsutaan ionikanavien ja kuljettajien E3-ligaasiksi, koska on osoitettu, että se estää Xenopus-oosyyteissä voimakkaasti useiden Nav-kanavien toimintaa.

Kortikaalisissa neuroneissa se säätelee natriumin solunsisäistä pitoisuutta toimimalla jänniteohjatuilla kanavilla. Tämä osoitettiin sikiön aivokuoren hermosoluissa NEDD4-2-puutteellisista hiiristä [89]. Ihmisillä tehty tutkimus ehdotti NEDD4-2-geenin roolia valoherkässä yleistyneessä epilepsiassa, mutta tämä on vielä todistettava [90]. Kaiken kaikkiaan tähän mennessä kolme NEDD4 E3 -ligaasiperheen geeniä (IT, CH, HECW2, jaNEDD4-2) ​​ovat liittyneet syndroomiin hermoston kehityshäiriöihin.

Mielenkiintoista on, että hermoston kehitysominaisuuksien lisäksi makrokefalia näyttää olevan jatkuva kliininen ilmentymä. Huomionarvoista on, että makrokefaliaa on havaittu myös hermoston kehityshäiriöissä, jotka liittyvät muihin E3-ligaasia koodaaviin geeneihin, kuten HUWE1:een [91].

Kuten edellä mainittiin, E3-ligaasit ovat vuorovaikutuksessa PTEN:n ja muiden PI3K-AKT-mTOR-signalointireittiin osallistuvien proteiinien kanssa. Patogeeniset variantit tämän reitin useissa geeneissä johtavat ylikasvusyndroomiin, joihin liittyy hermoston kehityshäiriöitä ja makrokefaliaa [92].

5. NEDD4 E3 -ligaasit neurodegeneraatiossa

Yhä useammat todisteet osoittavat, että defektubikitiini-proteasomeroteasomi pahenee tai edesauttaa hermoston rappeutumista erilaisissa hermoston rappeutumissairauksissa.

HECT E3 -ligaasien (proteiinit, jotka ilmentyvät voimakkaasti hermosoluissa ja osallistuvat hermosolujen rappeutumiseen liittyviin prosesseihin, kuten proteiinien aggregaatioon, oksidatiiviseen, apoptoosiin ja glutamatergisen siirtymisen poikkeavuuksiin) roolien tutkiminen on tullut tärkeäksi. Proteiiniaggregaattien muodostumisen katsotaan olevan suoraan mukana patofysiologiassa monista neurodegeneratiivisista sairauksista.

Tutkijat ovat viitanneet TDP{0}}-proteiinien aggregoitumiseen amyotrofisessa lateraaliskleroosissa (ALS), amyloi-Alzheimerin Alzheimerin taudissa (AD), -synParkinsonin taudissa (PD) tai polyglutamiinilla laajennetussa HuntingtinpHuntingtonin Huntingtonin taudissa (HD) [93–95] , esimerkiksi. NEDD4-1 on osallisena -synukleiinin kohdistamisessa endosomaaliseen osastoon ja -synukleiinin lysosomaaliseen hajoamiseen [96,97].

Sen on myös osoitettu suojaavan -synukleiinin aiheuttamalta toksisuudelta Drosophilassa ja PD:n jyrsijämalleissa. NEDD4-1:n yli-ilmentyminen Drosophilabiran pelastussynukleiinin aiheuttamissa liikuntahäiriöissä [98].

Lisäksi NEDD4-1 on osallisena amyloidipeptidin säätelyssä P-glykoproteiinin ubikvitinaation kautta [99]. ITCH:n rooli on osoitettu myös useissa neurodegeneratiivisissa sairauksissa.

Sitä löytyy ataksiini-3 perinukleaaristen aggregaattien polyglutamiinilla laajennetusta metsästystinasta ja se on vuorovaikutuksessa niiden kanssa. Sen yli-ilmentyminen vähentää väärin laskostuneen proteiinin aggregaatiota soluissa stressiolosuhteissa [100]. ITCH, kuten WWP1, toinen NEDD4 E3, interaSpartinhSpartinn, SPG20-geenin koodaama proteiini, joka on mutatoitunut perinnöllisen dyspastisen paraplegian autosomaalisessa resessiivisessä muodossa [15].

ITCH, WWP1 sekä NEDL1 ubiquitinoivat ja mahdollistavat ErbB4-proteiinin hajoamisen rintasyövän solumallissa [101]. ErbB4-geenin, joka koodaa epidermaalisen kasvutekijäreseptorin jäsentä, mutaatiot häiritsevät neureguliini-ErbB4-reittiä aiheuttaen amyotrofisen lateraaliskleroosin (ALS), hermostoa rappeuttavan sairauden, jolle on tunnusomaista ylempien ja alempien motoristen neuronien häviäminen [102].

ALS:n neurodegeneroivat motorneuronit näyttävät TDP{0}}-positiivisia aggregaatteja, jotka sisältävät HECT E3 SMURF2:n ja osan sen substraateista, Smad2/3:sta [103]. NEDL1 yhdistettiin myös ALS:ään, joka johtui Superoxide Dismutase 1 (SOD1) -geenin vaikutuksesta.

Sitä kuvattiin E3-ubikvitiiniligaasiksi, joka kykenee ubikvitinoimaan ja välittämään mutanwild-tyypin villityypin SOD1-proteiinien proteasomaalista hajoamista [53]. Mielenkiintoista on, että NEDL1:tä koodaavaa ihmisen HECW1-geeniä painaneet hiiret osoittivat motoristen hermosolujen rappeutumista ja lihasatrofiaa, kuten ALS:ssä havaittiin [104].

For more information:1950477648nn@gmail.com