Microglian sukupuoleen liittyvien erojen tutkiminen voi olla pelinmuutos tarkkuuslääketieteessä, osa 2

Todisteita sukupuoleen liittyvistä eroista Microgliassa iän myötä

Vaikka on olemassa runsaasti tietoa ikään liittyvistä muutoksista mikroglian aktivaatiossa, fenotyypissä ja toiminnassa sekä niihin liittyvistä tulehdusvälittäjien lisääntymisestä, tähän mennessä on keskitytty vain vähän iän myötä tapahtuvien sukupuoleen liittyvien erojen arvioimiseen.

Tulehdusvälittäjien ja muistin välinen suhde on erittäin kiinnostava, koska näiden kahden välinen yhteys vaikuttaa suoraan aivojen terveyteen ja kognitiiviseen toimintaamme. Tutkimukset osoittavat, että tulehdusvälittäjillä on tärkeä vaikutus muistiin.

Ensimmäinen asia, joka on ymmärrettävä, on, että tulehdusvälittäjät ovat kehomme kemikaaleja. Kun koemme trauman tai infektion, tulehdusvälittäjät vapautuvat ja aiheuttavat tulehduksen. Joskus kehomme kuitenkin uskoo virheellisesti, että niiden solut ovat hyökkäyksen kohteena, mikä aiheuttaa autoimmuunisairauksia, kuten nivelreumaa, tulehduksellista suolistosairautta, multippeliskleroosia ja paljon muuta. Nämä sairaudet voivat aiheuttaa akuutteja tai kroonisia tulehdusreaktioita, jotka johtavat oireisiin, kuten väsymykseen, kipuun ja masennukseen.

Näiden sairauksien on kuitenkin myös havaittu liittyvän läheisesti muistin heikkenemiseen. American Psychological Associationin tutkimuksen mukaan tulehdusvälittäjien tasot korreloivat positiivisesti muistin heikkenemisen kanssa. Muistin menetys tapahtuu nopeammin vanhemmilla aikuisilla, joilla on korkeampi tulehdusvälittäjien taso, ja he ovat yleensä alttiimpia kognitiivisille häiriöille ja Alzheimerin taudille kuin vastaavan ikäiset ikätoverinsa.

Onneksi on olemassa tapoja vähentää tulehdusvasteen riskiä. Painonpudotus, säännöllinen harjoittelu, enemmän hedelmien ja vihannesten syöminen ja tupakoinnin lopettaminen voivat kaikki tuoda helpotusta.

Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että kalaöljy voi ehkäistä ja vähentää tulehdusreaktioita, koska se sisältää runsaasti omega{0}}-rasvahappoja. Näillä rasvahapoilla on myös myönteinen suhde sairauksiin, kuten sydänsairauksiin, diabetekseen ja syöpään.

Yleisesti ottaen, vaikka tulehdusvälittäjillä voi olla haitallisia vaikutuksia muistiin, voimme vähentää tulehdusvasteemme riskiä erilaisilla säätöillä ja muutoksilla. Tulehduksen ehkäisemisen ja lieventämisen tietäminen on avainasemassa paremman terveyden ja kognitiivisten toimintojen edistämisessä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, tulehdusta ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyksiä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermoston rappeutumissairauksien kehittymistä.

Napsauta tietää tapoja parantaa aivojen toimintaa

Iän myötä tapahtuvien mikroglialukumäärien muutosten analyysi ei tuota yksimielisyyttä ehkä aivoaluekohtaisten muutosten todennäköisyyden vuoksi, jopa tiettyjen rakenteiden osa-alueilla.

Esimerkiksi hippokampuksessa ei havaittu ikään liittyvää muutosta (Vanguilder et al., 2011), mutta kun arvioitiin areaCA1, havaittiin ikään liittyvä solujen väheneminen (Hayakawa et al., 2007). Sukupuoli on myös muuttuja, koska mikroglian määrä CA1:ssä ja ikääntyneiden naarashiirten hampaiden määrä oli suurempi kuin nuorilla naarashiirillä ja ikääntyneillä uroshiirillä (Mouton et al., 2002).

Sukupuoleen liittyviä eroja geeniekspressiossa mikroglioissa on myös tunnistettu. Mangold et ai. (2017) raportoivat, että ikään liittyvät muutokset tapahtuvat aikaisemmin ja ovat syvällisempiä, naarashiiristä valmistettuja inhippokampuksia kuin miehiä.

Transkriptominen analyysi 3, 12 ja 24-kuukauden ikäisten hiirten hippokampuskudoksesta, joka tutkittiin Ingenuity Pathway Analysis (IPA) -menetelmällä, havaitsi huomattavan lisääntyneen säätelyn mikroglia-spesifisissä geeneissä, jotka viittaavat tulehdusprosesseihin, komplementtikaskadin komponentteihin ja mikroglia-aistin kudoksissa vanhoista naarashiiristä (Mangold et ai., 2017; kuva 2A).

24-kuukauden ikäisistä eläimistä eristettyjen mikroglian muutosten analyysi paljasti, että Spp1:n, Gpnmb:n, Lgals3:n, Apoen, Ccl3:n, Clec7a:n ja Ccl4:n ilmentyminen oli merkittävästi korkeampi naaraiden soluissa kuin urosten (Kang et al., 2018) ), geenit, jotka tunnistavat aktivoituneen/primedioidun mikroglian (Holtman et al., 2015).

Sitä vastoin yksisoluinen RNAseq nuoremmissa, 9-kuukauden ikäisissä hiirissä havaitsi joidenkin näiden geenien ja muiden immuunimodulaatioon ja fagosytoosiin osallistuvien geenien (esim. Lpl, Cst7, Spp1, Tyrobp, Cd9 ja Cd63) huomattavan rikastumisen. ) miehillä verrattuna naisiin (Kodama et al., 2020). Naarassoluissa lisääntyi kaksi geeniklusteria; yksi näistä oli rikastettuja inhomeostaattisia geenejä, kuten P2ry12, Tmem119, Hexb ja Sall1, mutta toinen oli rikastettu geeneillä, joiden on raportoitu olevan inmikroglia AD-malleista (Keren-Shaul et al., 2017; SalaFrigerio et al., 2019) ja useista geeneistä. skleroosi (Jordao et al., 2019), ja näihin kuuluivat Apoe, Ms4a7, Klra2, Clec12a ja Mrc1.

Näin ollen kirjallisuudessa on ilmeisiä ristiriitoja ikääntymiseen liittyvien mikroglioiden kuvaamisessa, mutta kuten solujen lukumäärän tapauksessa, on todennäköistä, että sukupuoli ja aivoalue vaikuttavat merkittävästi eroihin, samoin kuin metodologiset tekijät, kuten kudosten valmistelu ja analyysi. Ihmisillä ikääntymiseen on leimaa muutokset geenien ilmentymisprofiileissa, jotka ovat aivojen aluekohtaisia, ja ehkä selkeimmät muutokset on tunnistettu hippokampuksessa ja entorinaalisessa aivokuoressa (Berchtold et al., 2008).

Nämä kirjoittajat raportoivat sukupuoleen liittyvistä eroista geenin ilmentymisessä jäädytetyissä kiinnittämättömissä kudoksissa, jotka on saatu 20–99-vuotiailta henkilöiltä. Miehillä suurimmat muutokset tapahtuivat 6. ja 7. elinvuosikymmenellä, kun taas naisilla merkittävimmät muutokset tapahtuivat 80 vuoden iän jälkeen.

Tulehdukseen ja immuunitoimintaan liittyvät geenit lisääntyivät sekä miesten että naisten kudoksessa, mutta lisääntynyt säätely oli huomattavasti voimakkaampaa naarailla, mikä matki hiirten tulehduksen sukupuolieroja (Mangold et al., 2017) ja aiempi havainto, jonka mukaan ikääntyneiden aivojen lisääntyneet geenit olivat enimmäkseen glialaisia. alkuperä (Erraji-Benchekroun et al., 2005).

On mielenkiintoista, että vaikka estrogeenireseptorin (ER) ja ER:n mRNA-ilmentyminen ei muuttunut iän myötä uros- ja naarashiirten hippokampuksessa, ER-transkriptionaalinen aktiivisuus estrogeenivasteelementtiä (ERE)-Lucreporter-hiirtä käyttäen osoitti ikääntymiseen liittyviä laskuja useilla aivoalueilla. mukaan lukien hippokampus, jota naarashiirten munasarjojen poisto pahensi (Benedusi et al., 2012).

Tekijät kuvasivat tulehdusmerkkiaineiden ilmentymisen lisääntymistä, joka liittyi näihin muutoksiin, ja ehdottivat syy-yhteyttä ikään liittyvän ER-aktiivisuuden vähenemisen ja hermotulehduksen välillä. Munasarjan poisto lisäsi myös useiden mikrogliaaktivaatiomarkkerien ilmentymistä rotilla (Sarvari et al., 2012), joista osa lisääntyi myös vaihdevuodet ohittaneilla naisilla.

SUKKUPERÄISET EROT JA MIKROGLIA: NEURODEGENERATIIVINEN SAIRAUS

Sukupuolierot Alzheimerin taudissa

Sukupuolierot ovat ominaisuus useissa sairauksissa, mukaan lukien neurologiset sairaudet. AD:n tapauksessa taudin esiintyvyys yli 65-vuotiailla on 2–3 kertaa suurempi naisilla kuin miehillä, ja sukupuoleen liittyviä eroja patologiassa ja käyttäytymisessä on raportoitu.

Esimerkiksi hippokampuksen atrofia on pahempi ja etenee nopeammin naisilla kuin miehillä (Sinforiani et al., 2010; Ardekani et al., 2016), kun taas semanttinen muisti, erityisesti kohteiden nimeäminen, on myös raportoitu vaikuttavan syvällisemmin AD-naispotilailla kuin miehet (Laws et al., 2016). Nämä kirjoittajat raportoivat myös samanlaisesta sukupuoleen liittyvästä erosta neljällä muulla kognitiivisella alueella, ei-semanttisessa muistissa, episodisessa muistissa, verbaalisessa ja visuospatiaalisessa muistissa.

Toisin kuin AD, äskettäinen metaanalyysi paljasti, että miehiin verrattuna ei ollut merkittävää eroa lievän kognitiivisen vajaatoiminnan (MCI) ilmaantuvuudessa tai yleisyydessä (Au et al., 2017), vaikka ei-amnestisen MCI:n esiintyvyys naisilla lisääntyi merkittävästi. tunnistettiin.

Syitä sukupuoleen liittyvään harhaan AD:ssa ei ole vielä tunnistettu, mutta sukupuolikromosomit ovat yksi tekijä, ja on raportoitu, että X-kromosomin menetys naisilla (Yurov et al., 2014) ja Y-kromosomin menetys miehillä (Dumanski et al., 2016) molemmat liittyvät lisääntyneeseen AD-riskiin.

Muita vaikuttavia tekijöitä ovat sukupuolihormonit ja genotyyppi (Guo et al., 2021), eikä ole epäilystäkään siitä, etteikö hormonien vaikutus AD-riskiin olisi merkittävä, kun otetaan huomioon estrogeenien hyvin harjoitellut hermostoa suojaavat vaikutukset ikääntymiseen ja vammoihin, joita on tarkasteltu kattavasti (Zarate et al. , 2017; Kovesdi et ai., 2020);

Geenien yhteydessä tiedetään, että apolipoproteiini E4 -geenin 4 alleeli (APOE 4) lisää AD:n kehittymisen riskiä naisilla enemmän kuin miehillä (Altmannet al., 2014), mutta ACE (Crawford et al., 2000) ) ja BDNF:n (Liet al., 2017) on raportoitu olevan naisspesifisiä AD:n riskigeenejä, kun taas LINC00290:n, MPO:n, NGFR:n, SERPINB1:n, TFAM:n ja ZBTB7C:n variantit lisäävät myös naaraspuolisten sairausriskiä (Gamache et al., 2020; Prokopenko et ai., 2020).

Variantsiini RELN aiheuttaa suurempia riskejä miehillä (Feher et al., 2015), kun taas sukupuolispesifinen epistaasi WWC1:n ja TLN2:n varianttien välillä havaittiin AD-miespotilailla, mikä johti uudenlaisen proteiini-proteiinivuorovaikutuksen tunnistamiseen, joka saattaa heijastaa aktiinifilamenttien epävakautta. (Gusareva et al., 2018).

Sukupuoli x genotyyppi -vuorovaikutusten luettelo kasvaa perhepohjaisista suunnitelmista, jotka yhdistetään koko genomin sekvensointiin, tulee normiksi, ja esiintuleva näyttö korostaa sukupuolispesifisten erojen tutkimisen tärkeyttä taudin syy-yhteydessä, jotta voidaan lopulta tunnistaa sukupuolispesifisiä hoitoja, mutta ehkä myös genotyyppiä. .

Tältä osin on mielenkiintoista, että insuliinin intranasaalinen antaminen MCI- ja AD-potilaille paransi kognitiokykyä, erityisesti APOE-negatiivisilla miehillä, mutta ei vaikuttanut naisiin (Claxtonet al., 2013).

Ikä x sukupuoli x APOE on korostettu tuoreessa tutkimuksessa; ikä vaikutti erityisen silmiinpistävästi Trem2/Tyrobp-geeniverkostoon, mikä vaikutti mikroglian fenotyyppiin/toimintoon, kun taas APOE:llä oli selvästi Serpina3ngeen-ilmentymistä, joka lopulta ohjaa tulehdus- ja komplementaarisia kaskadeja (Zhao et al., 2020).

Vaikka AD:lle tai MCI:lle ei ole tehokasta hoitoa, eläintutkimukset tarjoavat edelleen mahdollisia terapeuttisia keinoja, mukaan lukien insuliini (Mao et al., 2016) ja donepetsiili (Buccafusco et al., 2003). Kuten äskettäin tarkasteltiin (Honarpisheh ja Mccullough, 2019), vaikka se ei ole täysin johdonmukaista, on olemassa todisteita siitä, että naiset AD-potilaat voivat olla herkempiä sekä donepetsiilille että rivastigmiinille kuin miehet ja että memantiinin ja statiinien vasteessa saattaa olla sukupuoleen liittyviä eroja.

Kuten katsauksessa todettiin, on vähän tietoa sukupuoleen liittyvästä analyysistä lääkkeiden tehosta AD:ssa.

Mikroglia ja sukupuolierot Alzheimerin taudissa

Sukupuoleen liittyvät erot erilailla ilmentyneissä geeneissä Microgliassa: todisteita ihmistutkimuksista

Viimeaikaisissa tutkimuksissa on yritetty tunnistaa mikrogliageenin tunnus terveessä ikääntymisessä sekä sairauksissa käyttämällä vakiintunutta mikrogliamarkkeria TMEM119 ja solukartoitustyökalua CellMapper.

Kolmenkymmenen mikroglia-spesifisen geenin, joita ei aiemmin tunnistettu, havaittiin rikastuneen useilla terveen ihmisen aivojen alueilla, mukaan lukien alueet, jotka ovat alttiita AD:lle; näihin kuuluivat TREM2, TLR7, CSF2RAC3 ja C1QB (Bonham et al., 2019). Nämä kirjoittajat päättelivät, että AD-potilaiden ihmiskudoksessa oli havaittavissa huomattavaa mikrogliageenien säätelyhäiriötä, erityisesti temporaalikuoressa, parahippokampaalissa gyrusessa ja alemmassa etukuoressa.

Muutokset olivat syvällisempiä naisilla kuin miehillä joillakin (esim. ajallinen aivokuori ja pikkuaivo), mutta eivät kaikilla (esim. parahippocampal gyrus, inferior frontalgyrus) ja aivoalueilla.

Yksitumaisen RNA-sekvensoinnin avulla eristettiin tuma amyloidipatologiaa omaavien yksilöiden prefrontaalisesta aivokuoresta, luotiin > 80,000 pisarapohjaisia ​​yksitumaisia ​​RNA-sekvenssiprofiileja tunnistetuissa hermosoluissa ja gliassa. Suurin osa differentiaalisesti ilmentyneistä geeneistä (DEG:t) oli säädellyt alaspäin hermosoluissa, kun taas gliassa, mukaan lukien mikrogliat, niitä säädeltiin yleensä ylöspäin; monet olivat spesifisiä AD:lle, eivätkä ne tunnistaneet ikääntyneiden kontrollihenkilöiden näytteistä valmistettuja mikroglioita (Mathys et al., 2019).

Ehkä ennustettavasti AD-näytteissä tunnistettiin tulehduksellisiin prosesseihin ja immuuniaktivaatioon liittyvien geenitranskriptien lisääntymistä, ja se sisälsi geenejä, jotka liittyivät korkeampaan riskiin sairastua AD, mukaan lukien TREM2 ja PICALM.

Muut mikrogliageenit, joita säädeltiin voimakkaammin, olivat päällekkäisiä AD:n hiirimalleissa tunnistettujen geenien kanssa (katso alla), mukaan lukien CD74, APOE, LPL ja komplementti- ja TLR-perheen jäsenet, vaikka lajispesifisiä eroja tunnistettiin.

Nämä kirjoittajat arvioivat sukupuoleen liittyviä eroja, jotka paljastivat, että AD:hen liittyvät solualapopulaatiot rikastuivat naaraiden näytteissä, ja tämä sisälsi yhden mikroglialuokan.

Muissa solutyypeissä havaittiin myös sukupuoleen liittyviä eroja; esimerkiksi merkittävä transkription aktivaatio oligodendrosyyteissä korreloi patologian kanssa miehillä, kun taas naisten patologia liittyi hermosolujen geeniaktiivisuuden vähenemiseen (Mathys et al., 2019).

Sukupuoleen liittyvät erot erilailla ilmentyneissä geeneissä Microgliassa: todisteita eläinmalleja koskevasta tutkimuksesta

Differentiaalisesti ekspressoituneita geenejä on myös tunnistettu AD:n hiirimalleissa, ja käyttämällä yksisoluista RNAseq:tä mikrogliaa, jolla on spesifisiä tautiin liittyviä allekirjoituksia, on tunnistettu 5XFAD-hiiristä. Näille niin sanotuille sairauteen liittyville mikroglioille (DAM) on tyypillistä mikroglian homeostaasiin viittaavien geenien, esimerkiksi Tmem119, P2ry12 ja Cx3cr1, säätelyn heikkeneminen ja AD:n kaltaisten Apoe-, Tyrobp-, Trem2-, riskitekijöiden tunnistamien geenien lisääntyminen. Ctsd ja lpl (Keren-Shaul et al., 2017). Eri-ikäisistä WT- ja AppNL-G-F-hiiristä valmistettujen mikroglioiden analyysi tunnisti soluklusterit, jotka ilmensivät eri geenejä iästä ja genotyypistä riippuen. Keskeinen havainto oli, että aktivoituneen vasteen mikrogliapopulaatio (ARM:t) lisääntyi huomattavasti iäkkäillä AppNL-G-F-hiirillä verrattuna nuoriin hiiriin.

Lisäksi siirtyminen homeostaattisesta allekirjoituksesta ARM:issa tunnistettuun allekirjoitukseen tapahtui nopeammin naaraspuolisilla AppNL-G-F-hiirillä kuin miehillä (Sala Frigerio et al., 2019). Tämä aikaisempi sukupuoleen liittyvä muutos on yhdenmukainen aiempien löydösten kanssa, jotka viittaavat siihen, että mikrogliaaktivaation, amyloidin kertymisen ja käyttäytymismuutosten markkerit esiintyvät naarailla aikaisemmin kuin uroshiirillä (Gallagher et al., 2013).

Hieman samanlainen siirtyminen homeostaattisesta aktivoituun mikrogliaprofiiliin, jota kuvataan mikroglian neurodegeneratiiviseksi fenotyypiksi (Krasemann et al., 2017), on tunnistettu muissa AD:n eläinmalleissa, mukaan lukien APP/PS1-hiiret (Holtmanet al., 2015; Krasemann et al., 2017).

Näiden solujen induktion laukaisi apoptoottisten hermosolujen imeytyminen, mikä johti useiden aktivaatiota osoittavien geenien, mukaan lukien Apoe; tämä noususäätely tukahdutettiin APP-PS1:Trem2−/−hiirissä, mikä korosti TREM2-ApoE-reitin tärkeyttä siirtyessä homeostaasista (Krasemann et al., 2017). Erillisessä tutkimuksessa havaittiin erityisen silmiinpistävä muutos ApoE-ohjatussa verkossa, joka lähentyi CCL3:een ja CCL4:ään iäkkäillä hiirillä, APP/PS1-hiirillä ja AAV-TauP201L-hiirillä, ja transkriptioanalyysi paljasti Cst7:n, Itgaxin, Gpnmb:n, Clec7a:n, Lpl,Lgales3, Lpl,Lgales- ja AAV-TauP201L-hiirissä. , ja Spp1 sekä Ccl3 ja Ccl4 näissä kolmessa kohortissa (Kang et al., 2018).

Vaikka näissä tutkimuksissa ei arvioitu sukupuoleen liittyviä eroja, äskettäin tästä laboratoriosta tehty tutkimus osoitti ARM-/DAM-geenien lisääntyneen ilmentymisen naaraspuolisten APP/PS1-hiirten mikrogliassa verrattuna urospuolisiin APP/PS1-hiiriin (Guillot-Sestier et al., 2021; kuva). 2B). Vaikka TREM2:lla on tärkeä rooli apoeekspression säätelyssä mikrogliassa, sille on osoitettu useita muita rooleja.

Se säätelee glian eloonjäämistä ja kuolemaa, säätelee kemotaksista ja AD-malleissa fagosyyttistä toimintaa ja soluvasteita tulehdusärsykkeille, ja se säätelee myös mikroglian kertymistä plakkien ympärille (Jay et al., 2017). Jälkimmäisen osalta on ehdotettu, että mikrogliaplakkiassosiaatio voi olla suojaava, koska tällaisen esteen muodostaminen voi vähentää A-fibrillien leviämistä plakista ja siten rajoittaa tai estää hermosolujen vaurioita (Zhao et al., 2017).

TREM{0}}riippuvainen vuorovaikutus plakkien ja sukupuoleen vaikuttavien mikrogliaiden välillä, ainakin 5xFAD-hiirillä, joilla on APOE3-knock-in. Näillä hiirillä Iba1-plakin peitto ja plakkien koko vähenivät huomattavasti naarashiirillä, mutta nenäsukupuoleen liittyvää eroa oli APOE4:n knock-in kanssa (Stephen et al., 2019).

Mielenkiintoista on, että TREM2:n ilmentyminen plakkiin liittyvissä mikroglioissa oli noin kolme kertaa suurempi urospuolisilla 5xFAD-hiirillä, joilla oli APOE3-knock-in, verrattuna naaraisiin, ja näillä hiirillä amyloidipatologia väheni. Johdonmukaisesti TREM2koin APP/PS1 -hiiret lisäsivät plakkikuormitusta 6–7- kuukauden ikäisillä naarashiirillä, mutta uroshiirissä ei havaittu muutoksia (Meilandt et al., 2020).

For more information:1950477648n@gmail.com